Тигацил инструкция, аналоги и состав

Показания:	- Ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин за винятком інфекцій діабетичної стопи.- Ускладнені інфекції черевної порожнини.
Форма випуска:	Порошок для розчину для інфузій по 50 мг у флаконах № 10
Производитель, страна:	Пфайзер Ірленд Фармасеутикалс (контроль якості)/Патеон Італія С.п.А. (виробництво продукції in bulk, первинне пакування, коньроль якості)/Ваєт Фармасеутикалс (вторинне пакування та випуск серії)/Ваєт Лєдерлє С.р.Л. (виробництво продукції in bulk, первинне
Действующее вещества:	1 флакон містить 50 мг тайгецикліну
МНН:	Tigecycline - Тайгециклин
Регистрация:	UA/12347/01/01з 26.07.2012 по 26.07.2017. Приказ 124 від 06.03.2015
Код АТХ:	J Противомикробные препараты для системного применения J01 Противомикробные препараты для системного применения J01A Тетрациклины J01AA Тетрациклины J01AA12 Тигециклин

Склад:

діюча речовина: tigecycline;

1 флакон містить 50 мг тайгецикліну;

допоміжні речовини: лактози моногідрат; кислота хлористоводнева розведена; натрію гідроксид.

Лікарська форма.

Порошок для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Тетрацикліни. Код АТС J01A A12.

Клінічні характеристики.

Показання.

• Ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин, за винятком інфекцій діабетичної стопи.
• Ускладнені інфекції черевної порожнини.

Протипоказання.

Гіперчутливість до активної речовини чи до будь-якої з допоміжних речовин препарату, а також до інших препаратів тетрациклінового ряду.

Пацієнти, які мають гіперчутливість до антибіотиків тетрациклінового ряду, можуть мати гіперчутливість до тайгецикліну.

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Початкова рекомендована доза для дорослих становить 100 мг, надалі застосовувати по 50 мг кожні 12 годин впродовж 5-14 днів.

Тривалість лікування повинна залежати від тяжкості захворювання, локалізації інфекції та клінічної відповіді хворого.

Печінкова недостатність

Хворим із легким чи помірним ураженням печінки (ступінь А та B за класифікацією Чайлда-П’ю) корекція дози не потрібна.

Хворим з тяжкою печінковою недостатністю (ступінь С за класифікацією Чайлда-П’ю) дозування препарату Тигацил слід зменшити до 25 мг кожні 12 годин; початкова доза навантаження залишається незмінною – 100 мг. Препарат необхідно застосовувати з обережністю та контролювати відповідь пацієнта на введення.

Ниркова недостатність

Хворим з порушенням функції нирок та пацієнтам, які знаходяться на гемодіалізі, корекція дози не потрібна.

Пацієнти літнього віку

Корекція дози не потрібна.

Діти

Безпечність та ефективність препарату Тигацил у дітей не встановлені (див. «Особливості застосування»). Сучасні наявні дані наведені у розділі «Фармакокінетика», але жодних рекомендацій щодо дозування зробити неможливо.

Спосіб застосування

Тигацил вводять внутрішньовенно протягом 30-60 хв.

Для приготування розчину тайгецикліну (10 мг/мл) до ліофілізованого порошку Тигацил додають 5,3 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій або 5 % розчину декстрози для ін’єкцій, або розчину Рінгера з лактозою. Після додавання розчинника вміст флакона слід обережно перемішати до повного розчинення порошку. 5 мл отриманого розчину негайно ввести у контейнер для інфузії об’ємом 100 мл (наприклад у скляну пляшку).

Для отримання дози 100 мг необхідно розчинити порошок двох флаконів і негайно ввести 10 мл відновленого розчину у контейнер для інфузії об’ємом 100 мл (наприклад у скляну пляшку).

Необхідно враховувати, що флакон містить 6 % надлишку тайгецикліну. Отже, 5 мл приготовленого розчину містить 50 мг активної субстанції. Відновлений розчин повинен мати забарвлення від жовтого до оранжевого; якщо розчин має інше забарвлення, його слід викинути. Перед введенням приготований розчин тайгецикліну, як і всі інші препарати для парентерального застосування, необхідно візуально перевірити на наявність механічних включень та зміну кольору (наприклад на зелений чи чорний).

Тигацил можна вводити внутрішньовенно через окрему систему для внутрішньовенних ін’єкцій або через Y-подібний катетер. Якщо одна система використовується для послідовного введення декількох препаратів, то перед та після введення Тигацилу її слід промити 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій або 5 % розчином декстрози для ін’єкцій. При виконанні ін’єкцій через спільну систему необхідно використовувати розчини для інфузій, сумісні як з тайгецикліном, так і з іншими медичними препаратами, які вводять через цю систему.

Вміст одного флакона призначений для одного введення; будь-який невикористаний розчин слід утилізувати. Приготований розчин слід використати негайно.

Сумісні розчини для внутрішньовенного введення: 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій, 5 % розчин декстрози для ін’єкцій, розчин Рінгера з лактозою для ін’єкцій.

При введенні через Y-подібний катетер сумісність розчину Тигацилу, приготовленого із використанням 0,9 % розчину натрію хлориду, підтверджена для таких препаратів або розчинників: амікацин, добутамін, допаміну гідрохлорид, гентаміцин, галоперидол, розчин Рінгера з лактозою, лідокаїну гідрохлорид, метоклопрамід, морфін, норепінефрин, піперацилін/тазобактам (лікарська форма, що містить ЕДТА), калію хлорид, пропофол, ранітидину гідрохлорид, теофілін та тобраміцин.

Побічні реакції.

Загалом, протягом 3 та 4 фази клінічних досліджень препаратом Тигацил було проліковано 2393 пацієнти з ускладненими інфекціями шкіри і м’яких тканин та ускладненими інтраабдомінальними інфекціями.

Протягом клінічних досліджень препарату найчастіше спостерігалися такі оборотні побічні реакції, як нудота (21 %) та блювання (13 %). Зазвичай вони розвивалися на початку лікування (через 1-2 дні) та мали у більшості випадків незначний чи середній ступінь тяжкості.

Побічні реакції, спричинені препаратом Тигацил та виявлені під час клінічних та постмаркетингових досліджень, наведено нижче.

Частоту виникнення побічних реакцій визначали згідно з такою умовною шкалою: дуже часто: ≥ 1/10; часто: ≥ 1/100 та < 1/10; нечасто: ≥ 1/1000 та < 1/100; рідко: ≥ 1/10000 та < 1/1000; дуже рідко: < 1/10000; частота невідома (не можна оцінити на основі наявних даних).

Інфекції та інвазії:

часто: сепсис/септичний шок, абсцеси, інфекції, пневмонія;

З боку системи крові та лімфатичної системи:

часто: подовження активованого часткового тромбопластинового часу, подовження протромбінового часу;

нечасто: тромбоцитопенія, підвищення міжнародного нормалізованого співвідношення (INR).

З боку імунної системи:

частота невідома: анафілактичні чи анафілактоїдні реакції.

Порушення обміну речовин та аліментарні порушення:

часто: гіпопротеїнемія, гіпоглікемія;

З боку нервової системи:

часто: запаморочення.

З боку судинної системи:

часто: флебіти;

нечасто: тромбофлебіти.

З боку травної системи:

дуже часто: нудота, блювання, діарея;

часто: біль у черевній порожнині, диспепсія, анорексія;

нечасто: гострий панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи:

часто: підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АсАТ) та аланінамінотрансферази (АлАТ) в сироватці крові, гіпербілірубінемія;

нечасто: жовтяниця, ушкодження печінки, здебільшого холестатичні;

частота невідома: печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірних тканин:

часто: свербіж, висипання;

частота невідома: тяжкі шкірні реакції, у тому числі синдром Стівенса-Джонсона.

Загальні порушення та реакції у місці введення:

часто: порушення загоєння, реакції у місці ін’єкції, головний біль;

нечасто: запалення, біль, набряк, флебіт у місці ін’єкції.

Лабораторні дослідження:

часто: підвищення рівня амілази в сироватці крові, підвищення рівня азоту сечовини в крові.

Побічні реакції, властиві антибіотикам:

псевдомембранозний коліт від незначного ступеня тяжкості до такого, що становить загрозу для життя; надмірний ріст нечутливих до антибіотика мікроорганізмів, включаючи гриби.

Побічні реакції, властиві антибіотикам тетрациклінового ряду

Антибіотики класу гліцилциклінів структурно подібні до антибіотиків тетрациклінового ряду. Побічні реакції, які виникають при застосуванні антибіотиків тетрациклінового ряду, можуть включати підвищену чутливість до світла, псевдотумор мозку, панкреатит та антианаболічну дію, яка призводить до підвищення рівня азоту сечовини в крові, азотемії, ацидозу та гіперфосфатемії.

Застосування тайгецикліну в період розвитку зубів може призвести до стійкої зміни забарвлення зубів.

Під час проведення 3 та 4 фази клінічних досліджень із залученням пацієнтів з ускладненими інфекціями шкіри і м’яких тканин та ускладненими інтраабдомінальними інфекціями частіше повідомлялося про виникнення тяжких побічних реакцій (пов’язаних з інфекціями) у пацієнтів, яким застосовували тайгециклін (7,1 %) по відношенню до препарату порівняння (5,3 %). Суттєві відмінності спостерігалися щодо частоти виникнення сепсису/септичного шоку при застосуванні тайгецикліну (2,2 %) та препарату порівняння (1,1 %).

У посттерапевтичний період порушення АсАТ та АлАТ виникали частіше у пацієнтів, яким застосовували Тигацил, порівняно з пацієнтами, яким застосовували компаратор і у яких ці порушення виникали частіше під час терапії.

Під час проведення 3 та 4 фази клінічних досліджень (із залученням пацієнтів з ускладненими інфекціями шкіри і м’яких тканин та ускладненими інтраабдомінальними інфекціями) розвиток летальних випадків спостерігався у 2,4 % (54/2216) пацієнтів, яким застосовували тайгециклін, та у 1,7 % (37/2206) пацієнтів, яким застосовували препарат порівняння.

Діти.

Дані щодо безпеки застосування наявні в обмеженому об’ємі. Дані отримані під час фармакокінетичних досліджень багаторазового застосування препарату. Жодних нових чи непередбачуваних даних з безпеки не було отримано протягом цього дослідження.

Звітування про підозрювані небажані реакції

Звітування про підозрювані небажані реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дозволяє здійснювати безперервне спостереження за співвідношенням між користю і ризиками лікарського засобу. Медичних працівників просять звітувати про будь-які підозрювані небажані реакції.

Передозування.

Специфічної інформації щодо лікування передозування немає. При внутрішньовенному введенні однієї дози тайгецикліну (300 мг) здоровим добровольцям протягом 60 хв. спостерігалося збільшення частоти виникнення нудоти та блювання. Значні кількості тайгецикліну не видаляються за допомогою гемодіалізу.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Немає достатніх даних щодо застосування препарату Тигацил вагітним. Дослідження на тваринах виявили, що введення тайгецикліну під час вагітності може спричинити ушкодження плода. Потенційний ризик для людини невідомий. Як і антибіотики тетрациклінового ряду, тайгециклін може спричиняти стійке ушкодження зубів (зміна забарвлення та дефекти емалі) та затримувати процеси осифікації у плода у другій половині вагітності, а також у дітей до 8 років внаслідок накопичення в зубах (з високим рівнем обміну кальцію) та утворенням хелатних комплексів, які містять кальцій. Тайгециклін не слід застосовувати вагітним, окрім випадків крайньої необхідності, коли користь для матері перевищує ризик для плода/дитини.

Період годування груддю. Невідомо, чи проникає тайгециклін у грудне молоко, але дослідження на тваринах виявили, що він проникає у молоко при лактації. При застосуванні Тигацилу жінкам, які годують груддю, слід проявити обережність та оцінити можливість припинення годування грудним молоком, оскільки не можна виключити ризику токсичного впливу тайгецикліну на дитину.

Діти.

Ефективність та безпека застосування препарату дітям не встановлені. Є дані щодо зміни забарвлення зубів у дітей віком до 8 років. Не рекомендується застосовувати Тигацил дітям (до 18 років).

Особливості застосування.

У рамках клінічних досліджень із залученням пацієнтів з ускладненими інфекціями шкіри та м’яких тканин, ускладненими інтраабдомінальними інфекціями, інфекціями діабетичної стопи, нозокоміальною пневмонією та зі стійкими патогенами чисельно вищий процент летальності спостерігався серед пацієнтів, яким застосовували Тигацил, порівняно з пацієнтами, яким застосовували компаратор. Причини цього залишаються невідомими, але не можна виключити гіршу ефективність і безпечність порівняно з компараторами, які застосовувались у дослідженнях.

У рамках клінічних досліджень у пацієнтів з ускладненими інтраабдомінальними інфекціями погіршене загоєння хірургічної рани було пов’язане з суперінфекцією. За пацієнтами, у яких спостерігається погіршене загоєння, слід спостерігати з метою виявлення суперінфекції.

Пацієнти, у яких розвиваються суперінфекції, зокрема нозокоміальна пневмонія, ймовірно мають гірші результати лікування. За пацієнтами слід ретельно спостерігати щодо розвитку суперінфекції. Якщо після початку лікування препаратом Тигацил визначається інше вогнище інфекції, окрім ускладнених інфекцій шкіри і м’яких тканин або ускладнених інтраабдомінальних інфекцій, слід розглянути можливість застосування альтернативної антибактеріальної терапії, для якої було продемонстровано ефективність щодо лікування специфічного типу інфекції(-ій), наявної(-их) у пацієнта.

Тигацил не схвалено для застосування за іншими клінічними показаннями, окрім ускладнених інфекцій шкіри та м’яких тканин та ускладнених інтраабдомінальних інфекцій. Тигацил не рекомендується застосовувати за незатвердженими показаннями.

При застосуванні тайгецикліну повідомлялося про розвиток анафілактичних/ анафілактоїдних реакцій, які є потенційно небезпечними для життя.

Повідомлялося про випадки ушкодження печінки, переважно холестатичного типу, включаючи випадки печінкової недостатності з летальними наслідками, у пацієнтів, які отримували лікування тайгецикліном. Хоча розвиток печінкової недостатності може бути зумовлений основними захворюваннями або супутньо застосовуваними препаратами, необхідно враховувати можливий вплив тайгецикліну на розвиток цього стану.

Антибіотики класу гліцилциклінів структурно подібні до антибіотиків тетрациклінового ряду. При застосуванні тайгецикліну можуть спостерігатися небажані реакції, подібні до тих, що спостерігаються при застосуванні антибіотиків тетрациклінового ряду. Такі реакції можуть включати підвищену чутливість до світла, псевдотумор мозку, панкреатит та антианаболічну дію, яка призводить до підвищення рівня азоту сечовини в крові, азотемії, ацидозу та гіперфосфатемії (див. розділ «Побічні реакції»).

При лікуванні тайгецикліном може розвинутись гострий панкреатит, у т.ч. тяжкий (частота: нечасто). Необхідно розглянути можливість встановлення діагнозу гострий панкреатит пацієнтам, яким застосовують тайгециклін, якщо у них спостерігають розвиток клінічних симптомів, ознак чи відхилень у лабораторних аналізах, характерних для гострого панкреатиту. Більшість відомих випадків панкреатиту розвивались щонайменше через 1 тиждень лікування тайгецикліном. В усіх випадках панкреатит розвивався у хворих, які не мали відомих факторів ризику розвитку панкреатиту. Зазвичай, після припинення лікування тайгецикліном стан хворих покращується. Слід взяти до уваги, що у випадках підозри на розвиток панкреатиту необхідно припинити лікування тайгецикліном.

Досвід лікування тайгецикліном інфекцій у пацієнтів з тяжкими основними захворюваннями обмежений.

Клінічні дослідження застосування тайгецикліну для лікування ускладнених інфекцій шкіри та м’яких тканин найчастіше проводили за участю пацієнтів із запаленням підшкірної клітковини (58,6 %) та подальшими тяжкими абсцесами (24,9 %). Пацієнти із тяжкими основними захворюваннями – порушенням імунітету, інфікованими пролежнями, які потребували лікування, тривалішого за 14 днів (наприклад з некротизаційним фасцитом), – не брали участі у дослідженнях. Також було залучено обмежену кількість пацієнтів з супутніми захворюваннями, такими як цукровий діабет (25,8 %), захворювання периферичних кровоносних судин (10,4 %), ВІЛ-інфекція (1,2 %), та таких, які застосовують наркотичні препарати внутрішньовенно (4 %). Наявний лише обмежений досвід лікування хворих із супутньою бактеріємією (3,4 %). Отже, при лікуванні таких пацієнтів необхідно проявляти обережність. Результати масштабних досліджень із залученням пацієнтів з інфікованою діабетичною стопою показали меншу ефективність тайгецикліну порівняно з референтним препаратом, тому його не рекомендується застосовувати пацієнтам цієї групи.

Клінічні дослідження застосування тайгецикліну для лікування ускладнених інтраабдомінальних інфекцій найчастіше проводили з участю пацієнтів з ускладненим апендицитом (50,3 %), ускладненим холециститом (9,6 %), перфорацією кишечнику (9,6 %), інтраабдомінальним абсцесом (8,7 %), перфорацією виразки шлунка або дванадцятипалої кишки, перфорованих менш, ніж 24 години тому (8,3 %), перитонітом (6,2 %) і ускладненим дивертикулітом (6%). У 77,8 % цих пацієнтів був перитоніт, який виявлявся при хірургічній операції. У дослідження було залучено обмежену кількість хворих з тяжкими основними захворюваннями – порушенням імунітету, тяжкістю клінічного стану за шкалою АРАСНЕ ІІ > 15 (3,34 %), хірургічно виявленими множинними інтраабдомінальними абсцесами (11,4 %). Також наявний лише обмежений досвід щодо лікування хворих із супутньою бактеріємією (5,6 %). Отже, при лікуванні таких пацієнтів необхідно проявляти обережність.

У випадку застосування тайгецикліну тяжкохворим з ускладненими інтраабдомінальними інфекціями, що виникли внаслідок перфорації кишечнику, початкової стадії сепсису чи септичного шоку, необхідно зважити можливість застосування комбінованого антибактеріального лікування.

Вплив холестазу на фармакокінетику тайгецикліну точно не встановлений. Виділення тайгецикліну з жовчю становить приблизно 50 % від загальної кількості, що виділяється з організму. Отже, необхідно ретельно наглядати за хворими з холестазом.

Для контролю за станом пацієнтів, яким застосовують тайгециклін разом з антикоагулянтами, слід використовувати тест для визначення протромбінового часу або інший подібний тест для визначення коагуляції.

При застосуванні майже всіх антибактеріальних препаратів повідомлялося про розвиток псевдомембранозного коліту, що за ступенем тяжкості може бути від легкого до небезпечного для життя. Отже, важливо пам’ятати про можливість встановлення такого діагнозу пацієнтам з діареєю протягом або після застосування будь-якого антибактеріального препарату.

Застосування тайгецикліну може призвести до посиленого росту нечутливих організмів, включаючи гриби. Під час лікування слід ретельно наглядати за хворими. У випадку розвитку суперінфекції необхідно вжити відповідних заходів.

Результати вивчення тайгецикліну на щурах показали зміну забарвлення кісток. Застосування тайгецикліну під час розвитку зубів може призвести до стійкої зміни забарвлення зубів у людей.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Вплив препарату на здатність керувати автомобілем і працювати з технікою не досліджували. При керуванні автомобілем та роботі з технікою необхідно врахувати можливість виникнення запаморочення при застосуванні тайгецикліну.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодій проводили лише із залученням дорослих пацієнтів.

Одночасне застосування тайгецикліну та однієї дози варфарину (25 мг) здоровим добровольцям призвело до зниження кліренсу R-варфарину та S-варфарину на 40 % та 23 % відповідно та підвищення AUC на 68 % та 29 % відповідно. Механізм цієї взаємодії досі не з’ясований. Наявні дані не дають змоги висловити припущення, що ця взаємодія може призвести до істотних змін міжнародного нормалізованого співвідношення (INR). Однак, оскільки тайгециклін може подовжувати як протромбіновий час, так і активований частковий тромбопластиновий час, то при одночасному застосуванні тайгецикліну з антикоагулянтами слід ретельно контролювати стан пацієнтів, використовуючи відповідні тести для визначення коагуляції. Варфарин не впливає на фармакокінетичний профіль тайгецикліну.

Тайгецикліну не притаманний екстенсивний метаболізм. Отже, очікується, що на його кліренс не впливатимуть інгібітори чи індуктори ізоформ CYP450. In vitro тайгециклін не проявляє властивостей конкурентного інгібітору або інгібітору необоротної дії щодо ензимів CYP450.

Тайгециклін у рекомендованих дозах не впливає на швидкість чи ступінь абсорбції або кліренс дигоксину (0,5 мг, а потім по 0,25 мг щоденно) при застосуванні здоровим добровольцям. Дигоксин не впливає на фармакокінетичний профіль тайгецикліну. Отже, при одночасному застосуванні тайгецикліну з дигоксином немає потреби в коригуванні дози.

При дослідженнях in vitro не було виявлено антагонізму між тайгецикліном та антибіотиками інших класів, які часто застосовують у терапії.

Супутнє застосування антибіотиків з оральними протизаплідними засобами може знизити ефективність протизаплідних засобів.

Згідно з результатами invitro дослідження, тайгециклін є субстратом Р-gp. Комбіноване застосування з інгібіторами Р-gp (наприклад кетоконазолом або циклоспорином) або індукторами Р-gp (наприклад рифампіцином) може вплинути на фармакокінетику тайгецикліну.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Тайгециклін – антибіотик гліцилциклінового ряду, який інгібує трансляцію білка у бактеріях шляхом приєднання до рибосомної субодиниці 30S та блокування входу молекул аміно-ацил-тРНК в сайт А рибосоми, що перешкоджає включенню амінокислотних залишків у нарощувані пептидні ланцюги.

Загалом вважають, що тайгецикліну притаманна бактеріостатична дія. При дослідженні впливу тайгецикліну на Enterococcus spp., Staphylococcus aureusтаEscherichia coli в концентрації, яка в 4 рази вища за мінімальну пригнічуючу концентрацію (МПК), було виявлено зниження кількості бактеріальних колоній на 2 log.

Механізм резистентності

Тайгециклін здатний переборювати два основні механізми резистентності бактерій до тетрацикліну: рибосомальний захист та активне виведення. Для збудників родини Enterobacteriaceaeіснує перехресна резистентність між тайгецикліном та міноциклінрезистентними ізолятами, обумовлена ефлюксним механізмом резистентності до багатьох препаратів. Між тайгецикліном та більшістю класів антибіотиків немає перехресної резистентності, в основі якої лежить модифікація мішені дії. Тайгециклін чутливий до хромосомнокодованих ефлюксних механізмів резистентності представників родини Proteeaе та Pseudomonas aeruginosa. Збудники родини Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. та Morganella spp.) загалом менш чутливі до тайгецикліну, ніж інші представники Enterobacteriaceae. Знижену чутливість в обох групах пов’язують з суперекспресією неспецифічного ефлюксного насоса AcrAB. Знижена чутливість Acinetobacter baumanii пов’язана з суперекспресією ефлюксного насоса AdeABC.

Граничні точки

Європейським комітетом перевірки антимікробної чутливості (EUCAST) встановлені такі межі МПК:

для Staphylococcus spp. – S ≤ 0,5 мг/л та R > 0,5 мг/л;

для видів Streptococcus spp., окрім S. pneumoniae, – S ≤ 0,25 мг/л, R > 0,5 мг/л;

для Enterobacterspp. – S ≤ 0,25 мг/л, R > 0,5 мг/л;

для представників Enterobacteriaceae– S ≤ 1^{(^)} мг/л, R > 2 мг/л.

^{(^)} - Активність тайгецикліну in vitro знижена щодо Proteus, Providencia та Morganella spp.

Встановлена клінічна ефективність застосування препарату проти анаеробних бактерій при полімікробних інтраабдомінальних інфекціях, але кореляції між значеннями MIC, даними щодо фармакокінетики/фармакодинаміки та клінічними результатами немає. Отже, відомості про межі чутливості не надаються. Слід відмітити широкий діапазон MIC для організмів родів Bacteroides та Clostridium, який може включати значення, що перевищують 2 мг/л.

Існує обмежена кількість даних щодо клінічної ефективності тайгецикліну проти ентерококів. Однак клінічні дослідження показали, що полімікробні інтраабдомінальні інфекції піддаються лікуванню тайгецикліном.

Чутливість

Частота набутої резистентності може змінюватись залежно від місця та періоду відбору досліджуваних мікроорганізмів; також бажано мати локальні відомості щодо резистентності, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. За необхідності, коли місцева набута резистентність досягла такого рівня, що користь застосування препарату принаймні при деяких типах інфекцій стає сумнівною, слід звернутися за допомогою до експерта.

Патогенні мікроорганізми

Переважно чутливі види

Грампозитивні аероби

Enterococcus spp. † Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae* Група Streptococcus anginosus* (включає S.anginosus, S.intermedius, S.constellatus) Streptococcus pyogenes* Стрептококи групи Viridans

Грамнегативні аероби

Citrobacter freundii* Citrobacter koseri Escherichia coli* Klebsiella oxytoca*

Анаероби

Clostridium perfringens† Peptospreptococcus spp.† Prevotella spp.

Види, яким може бути притаманна набута стійкість

Грамнегативні аероби

Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii Proteus spp. Providencia spp. Serratia marcescens Stenotrophonas maltophilia

Анаероби

група Bacteroides fragilis†

Природно стійкі види

Грамнегативні аероби

Pseudomonas aeruginosa

* - відмічено види, щодо яких була показана задовільна активність під час клінічних досліджень;

† - див. інформацію щодо межі чутливості.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Біодоступність тайгецикліну становить 100 %, оскільки його застосовують внутрішньовенно.

Розподіл

Зв’язування тайгецикліну з білками плазми in vitro становить приблизно 71-89 % при концентраціях, яких дотримувались в ході клінічних досліджень (від 0,1 до 1,0 мкг/мл). Фармакокінетичні дослідження на тваринах та з участю людей показали, що тайгециклін швидко розподіляється в тканинах.

При застосуванні однієї чи декількох доз ¹⁴С-тайгецикліну щурам, мічені атоми добре розподілялися в більшості тканин, а найбільша кількість була виявлена у кістковому мозку, слинних залозах, щитовидній залозі, селезінці та нирках. У людей об’єм розподілу в рівноважному стані в середньому становить від 500 до 700 л (7-9 л/кг), що вказує на активний розподіл тайгецикліну поза плазмою та накопичення його в тканинах.

Немає даних щодо здатності тайгецикліну проникати через гематоенцефалічний бар’єр у людей.

У клініко-фармакологічних дослідженнях із застосуванням терапевтичної дози (початкова доза становила 100 мг, надалі – по 50 мг кожні 12 годин) було встановлено, що C_max тайгецикліну в сироватці в рівноважному стані становить 866±233 нг/мл при інфузії препарату протягом 30 хв та 634±97 нг/мл при інфузії протягом 60 хв. Значення AUC_0-12h у рівноважному стані становить 2349±850 нг·год/мл.

Метаболізм

Розраховано, що в середньому перед виведенням з організму метаболізується менше 20 % тайгецикліну. Після введення ¹⁴С-тайгецикліну здоровим добровольцям чоловічої статі у сечі та фекаліях був виявлений незмінений тайгециклін у вигляді введеного міченого матеріалу, але також були виявлені глюкуронід, N-ацетиловий метаболіт та епімер тайгецикліну.

Дослідження на мікросомах печінки людини in vitro показують, що тайгециклін не інгібує метаболізм, опосередкований будь-якою з шести ізоформ цитохрому Р450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2С19, 2D6 та 3A4 – шляхом конкурентної інгібіції. Крім того, тайгециклін не виявляє залежності від НАДФ при пригніченні CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP3A, що дає змогу припустити відсутність обґрунтованого механізму пригнічення CYP ензимів.

Елімінація

Визначення загальної кількості мічених атомів у фекаліях та сечі після застосування ¹⁴С-тайгецикліну показує, що 59 % введеної дози виводиться з фекаліями та жовчю, а 33 % – з сечею. Загалом основний шлях виведення тайгецикліну – це екскреція незміненої сполуки з жовчю. Допоміжні шляхи – утворення глюкуроніду та виведення у незміненому вигляді нирками. Загальний кліренс тайгецикліну при внутрішньовенному застосуванні становить 24 л/годину, а нирковий кліренс – приблизно 13 % від загального. Тайгецикліну властива поліекспоненціальна елімінація з сироватки; при застосуванні декількох доз, середній кінцевий T_1/2 становить42 години, хоча існує значна індивідуальна варіабельність.

Результати invitro досліджень з використанням клітин Caco-2 демонструють, що тайгециклін не інгібує потік дигоксину, що свідчить про те, що тайгециклін не є інгібітором Р-глікопротеїну (Р-gp). Результати, отримані invitro, узгоджуються з інформацією щодо відсутності впливу тайгецикліну на кліренс дигоксину, отриманою у рамках вищеописаного дослідження взаємодії лікарських засобів invivo.

На підставі результатів invitro дослідження з використанням клітинної лінії, яка характеризується надмірною експресією Р-gp, тайгециклін є субстратом Р-gp. Потенційна доля переносу, зумовленого Р-gp, у розподіленні тайгецикліну invivo невідома. Супутнє застосування з інгібіторами Р-gp (наприклад кетоконазолом або циклоспорином) або індукторами Р-gp (наприклад рифампіцином) може вплинути на фармакокінетику тайгецикліну.

Особливі групи хворих

Печінкова недостатність

Фармакокінетика тайгецикліну (при застосуванні однієї дози) у пацієнтів з незначними порушеннями функції печінки не змінюється. Однак, у пацієнтів з помірними та значними порушеннями функції печінки (B та С згідно з класифікацією Child Pugh) системний кліренс тайгецикліну зменшується на 25 % та 55 % відповідно, а період напіввиведення тайгецикліну подовжується на 23 % та 43 % відповідно.

Ниркова недостатність

Фармакокінетика тайгецикліну (при застосуванні однієї дози) у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв, n=6) не змінюється. При тяжких порушеннях функції нирок значення AUC було на 30 % вище, ніж у осіб з нормальною функцією нирок.

Пацієнти літнього віку

Загалом не виявлено різниці між фармакокінетичними показниками здорових осіб літнього віку та осіб більш молодого віку.

Діти

Безпечність та ефективність препарату Тигацил у дітей віком від 8 до 18 років не встановлені.

Фармакокінетику тайгецикліну вивчали у рамках двох досліджень. Перше дослідження включало дітей віком 8-16 років (n=24), які отримували одноразові дози тайгецикліну (0,5, 1 або 2 мг/кг, без обмеження дози), що вводили внутрішньовенно впродовж 30 хвилин. Друге дослідження було проведено у дітей віком 8-11 років (n=42), які отримували багаторазові дози тайгецикліну (0,75, 1 або 1,25 мг/кг, до максимальної дози у 50 мг) кожні 12 годин, що вводили внутрішньовенно впродовж 30 хв. У рамках цих досліджень навантажувальні дози не використовували. Фармакокінетичні параметри наведені у таблиці нижче.

Доза, нормалізована на 1 мг/кг, середнє значення ± СВ для Cmaxі AUC тайгецикліну у дітей
Вік (років)	N	Cmax (нг/мл)	AUC (нг•год/мл)*
Одноразова доза
8-11	8	3881 ± 6637	4034 ± 2874
12-16	16	8508 ± 11433	7026 ± 4088
Багаторазова доза
8-11	42	1911 ± 3032	2404 ± 1000
* AUC0-∞ одноразової дози, AUC0-12h багаторазової дози

Цільова AUC_0-12h у дорослих після застосування рекомендованої навантажувальної дози 100 мг і потім у дозі 50 мг кожні 12 годин становила приблизно 2500 нг•год/мл.

Стать

Не виявлено клінічно значущих відмінностей між кліренсом тайгецикліну у чоловіків та жінок. Визначена величина AUC у жінок на 20 % вища, ніж у чоловіків.

Раса

Кліренс тайгецикліну не залежить від раси.

Маса тіла

Кліренс, кліренс з уточненням залежно від маси тіла та AUC істотно не відрізнялися у пацієнтів з різною масою тіла, включаючи осіб з масою ≥ 125 кг. У пацієнтів з масою ≥ 125 кг значення AUC нижче на 24 %. Даних для пацієнтів з масою тіла 140 кг та більше немає.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

ліофілізат у вигляді злиплої маси або порошку оранжевого кольору.

Несумісність.

Нижчезазначені речовини не можна вводити одночасно з Тигацилом через один і той самий Y-подібний катетер: амфотерицин В, ліпідний комплекс амфотерицину В, діазепам, езомепразол, омепразол та розчини для внутрішньовенного введення, які можуть призвести до збільшення значення рН понад 7.

Тигацил не слід змішувати з іншими лікарськими засобами для яких не була доведена сумісність з тайгецикліном.

Термін придатності.

24 місяці.

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С .

Приготовлений розчин потрібно використати негайно.

Упаковка.

Препарат поміщають у скляний флакон, закритий пробкою. По 10 флаконів у пачці з картону.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробники.

1. Ваєт Фармасеутикалс.

Wyeth Pharmaceuticals.

2. Ваєт Ледерлє С.р.л.

Wyeth Lederle S.r.l.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

1. Нью Лейн Хавант, Гемпшир PO9 2NG, Велика Британія.

New Lane Havant, Hampshire PО9 2NG, United Kingdom.

2. Віа Франко Горгоне Зет. Ай. - 95100 Катаніа (СіТі), Італія

Via Franco Gorgone Z.I. - 95100 Catania (CT), Italy.