Идиопатическая генерализованная эпилепсия: диагностика и лечение

К.Ю. Мухин, д.м.н., профессор, Российский государственный университет, г. Москва

В течение последних десятилетий происходит очень быстрое накопление знаний в области нейронаук, в частности эпилептологии. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования способствуют более глубокому пониманию основных патофизиологических механизмов заболевания и этиологических факторов. Клинический опыт внедрения в практику метода видео-ЭЭГ-мониторинга, развитие нейрорадиологических методов диагностики (КТ, МРТ, ПЭТ), молекулярной генетики и других наук показали, что существует целый ряд особых форм эпилепсии с характерными клиническими проявлениями, течением и прогнозом. Определенный этап в развитии эпилептологии – создание современной классификации эпилепсий, эпилептических синдромов и ассоциированных с приступами заболеваний, принятой Международной лигой по борьбе с эпилепсией в октябре 1989 года в Нью-Дели. Бурное развитие нейрофармакологии, синтез противоэпилептических средств новой генерации, кардинальный пересмотр многих принципов лечения позволили в настоящее время отнести эпилепсию к курабельным заболеваниям. Давно потеряли актуальность такие утверждения, что эпилепсию вылечить невозможно, люминал – препарат первого выбора; устарела и терминология – «эписиндром с полиморфными припадками и слабоумием», «эпиэквиваленты», «повышенная судорожная готовность» и др.
На сегодняшний день диагноз эпилепсии должен быть анатомо-электро-клинический, то есть устанавливаться на основании данных клиники, различных методов ЭЭГ-диагностики и нейровизуализации.
Говоря о ЭЭГ-диагностике, большинство врачей подразумевают рутинное исследование, к основным достоинствам которого относятся его низкая стоимость, большая пропускная способность и простота проведения. Но, к сожалению, оно малоинформативно, поскольку за 15-20 и даже 30 минут далеко не всегда удается обнаружить эпилептиформную активность или какие-либо другие патологические изменения, поэтому в эпилептологии большое значение придается проведению ЭЭГ-мониторинга (исследование более часа), полисомнографической записи и видео-ЭЭГ-мониторингу. Проведение комплексного ЭЭГ-исследования необходимо для оценки биоэлектрической активности мозга, определения характера патологической активности, локализации эпилептогенного очага, электрической характеристики приступов, осуществления контроля эффективности терапии. Методы нейровизуализации позволяют исключить наличие жизнеугрожающих состояний, определить характер структурного дефекта, локализацию очага поражения и, в определенной мере, прогноз заболевания.

Как должен устанавливаться диагноз эпилепсии?
Согласно рекомендациям комиссии ILAE (2001), следует придерживаться пяти следующих пунктов:
• описание пароксизмального события (возможно по данным анамнеза);
• классификация приступов (анамнез, визуальное наблюдение, ЭЭГ);
• диагностика формы эпилепсии (клиника + ЭЭГ + нейровизуализация);
• установление этиологии (МРТ, кариотип);
• диагностика сопутствующих заболеваний и степени инвалидизации.
По этиологии выделяют три формы эпилепсии: идиопатические, симптоматические и предположительно симптоматические (криптогенные).
При идиопатических формах отсутствуют заболевания, которые могут быть причиной эпилепсии, она является самостоятельным заболеванием. В настоящее время установлена генетическая детерминированность идиопатических форм эпилепсии. Часто возникает вопрос о том, насколько велика вероятность наследования ребенком генерализованной идиопатической эпилепсии, если ею страдает один из родителей. На самом деле, вероятность этого невысока, она не превышает 8%.
Под симптоматическими формами подразумевают эпилептические синдромы с известной этиологией и верифицированными морфологическими нарушениями (опухоли, рубцы, глиоз, кисты, дисгенезии и др.).
К криптогенным (скрытым) относят формы, причина которых остается скрытой, неясной. Данные синдромы не удовлетворяют критерии идиопатических форм, но нет доказательств и их симптоматического характера, при визуализации структурные изменения не определяются.
Идиопатические генерализованные эпилепсии (ИГЭ) – наиболее часто встречающаяся группа эпилепсий в детской неврологии. Это своеобразные формы заболевания с генетической предрасположенностью. Генетический дефект многих форм найден: в основе патогенеза развития болезни лежат каналопатии (мембрана нейрона нестабильна и форма проявления будет генерализованной, поскольку страдают все клетки коры головного мозга).
Различают следующие формы ИГЭ:
• доброкачественные судороги новорожденных (семейные и несемейные);
• доброкачественная миоклоническая эпилепсия младенчества;
• детская абсанс эпилепсия;
• юношеская абсанс эпилепсия;
• юношеская миоклоническая эпилепсия;
• эпилепсия с генерализованными судорожными приступами пробуждения;
• первичная фотосенситивная эпилепсия.
ИГЭ включает различные эпилептические синдромы, при которых все приступы генерализованы с самого начала.
При ИГЭ не должны выявляться никакие другие причины возникновения заболевания, кроме генетических факторов, поскольку эта форма, по определению, идиопатическая.

Генерализованные приступы (согласно комиссии ILAE, 2001):
Тонико-клонические
Клонические (с легкими тоническими или без них)
Типичные и атипичные абсансы
Миоклонические абсансы
Тонические
Эпилептические спазмы
Генерализованный эпилептический миоклонус
Миоклонус век (с абсансами или без них)
Миатонические
Атонические (исключая негативный миоклонус)
Рефлекторные генерализованные

К основным критериям ИГЭ относят:
• дебют в детском и подростковом возрасте;
• нередко семейные случаи эпилепсии у родственников пробанда;
• отсутствие текущего заболевания, выступающего в роли этиологического фактора;
• наличие триады первично-генерализованных приступов (абсансы, генерализованные судорожные, миоклонические пароксизмы);
• отсутствие в неврологическом статусе очаговых симптомов и нормальный интеллект пациентов;
• наличие на ЭЭГ в межприступном периоде генерализованных пик- и полипик-волновой активности (3 Гц и более);
• отсутствие при нейровизуализации морфологических изменений в мозге;
• хороший терапевтический ответ всех видов приступов на препараты вальпроевой кислоты.
Ни один из вышеперечисленных критериев не является абсолютным, при проведении диагностики необходимо учитывать их совокупность.
Говоря об ЭЭГ-критериях ИГЭ, надо отметить, что для этой эпилепсии характерны нормальная основная активность фона, свидетельствующая о сохранности интеллекта, а также наличие на ЭЭГ в межприступном периоде пик- и полипик-волновой активности 3 Гц комплексов в секунду и более. Данная активность, первично-генерализованная и билатерально-синхронная, нарастает во время медленного сна. Эпилептиформная активность блокируется при парентеральном введении бензодиазепинов.

Доброкачественная миоклоническая эпилепсия младенчества
Наиболее ранняя форма ИГЭ – доброкачественная миоклоническая эпилепсия младенчества (ДМЭМ). Ее дебют отмечается в возрасте от 4 месяцев до 3 лет (в среднем – 1-1,5 года). Для данной формы характерны короткие генерализованные миоклонические припадки без выключения сознания, преимущественно в мышцах шеи и плечевого пояса, которые проявляются миоклоническими «кивками» с легкой пропульсией туловища, с приподниманием плеч и разведением локтей в стороны (из рук могут падать предметы); реже – миоклонические припадки в ногах с легким приседанием или падением. Депривация сна и внезапное насильственное пробуждение могут приводить к нарастанию частоты приступов. Очаговые неврологические симптомы отсутствуют, возможна диффузная мышечная гипотония. Психическое развитие ребенка при ДМЭМ не страдает, однако у единичных больных, особенно при поздно начатом лечении, возможно возникновение легкой задержки психического развития. На ЭКГ отмечаются короткие единичные разряды генерализованной пик- или полипик-волновой активности с частотой 3 Гц.
Препаратами выбора при ДМЭМ выступают производные вальпроевой кислоты (депакин) в дозировке
25-50 мг/кг/сут. При отсутствии эффекта назначают депакин в комбинации с ламотриджином (1-5 мг/кг/сут) или клоназепамом по 0,5-3 мг/сут. Монотерапия бензодиазепинами (клоназепам, нитразепам) высокоэффективна, но не может быть рекомендована ввиду выраженного негативного влияния на когнитивные и моторные функции детского организма. Прогноз ДМЭМ при адекватном лечении благоприятный.
Представляя клиническую картину идиопатической эпилепсии, более подробно следует остановиться на ее абсансных формах. Они подразделяются на типичные (пик-волновая активность 3 Гц и более) и атипичные (2,5 Гц и менее); простые (без моторного компонента) и сложные. Различают следующие виды сложных абсансов: с миоклоническим, тоническим, атоническим, вегетативным компонентом, а также с автоматизмами и фокальными феноменами. Наиболее часто констатируют абсансы с миоклоническим и тоническим компонентами.
Очень важно установить нозологическую специфику абсанса, то есть форму эпилепсии. Различают детскую и юношескую абсанс эпилепсию, миоклонию век с абсансами, эпилепсию с миоклоническими абсансами, юношескую миоклоническую, так называемый поздний статус абсансов.

Детская абсанс эпилепсия
Дебют при детской абсанс эпилепсии (ДАЭ) наблюдается в возрасте от 3 до 9 (в среднем – 5,3) лет (табл. 1). Наиболее характерны (у 50% больных) типичные абсансы с тоническим компонентом, которые проявляются отклонением головы или туловища назад, тоническим отведением глазных яблок вверх или в сторону, тоническим асимметричным напряжением мышц верхних конечностей.
У одного больного могут наблюдаться различные виды абсансов – как простые, так и сложные. Продолжительность приступов иногда составляет 20-30 секунд, а их частота может достигать десятки и сотни в сутки. Есть очень важный момент, на который следует обращать внимание при постановке диагноза: гипервентиляция провоцирует приступы практически у 100% нелеченных больных. У 30% больных через 1-3 года с момента дебюта абсансов при неадекватном лечении или при его отсутствии присоединяются редкие генерализованные судорожные припадки (ГСП).
ЭЭГ-паттерн: генерализованная пик-волновая активность 3 Гц (варьирует от 2,5 до 4-5 в секунду), несколько выше в начале разряда и слегка замедляется к его окончанию. Частота выявляемости эпиактивности в межприступном периоде при ДАЭ – 75-85%. Замедление основной активности фоновой записи первой степени наблюдается у 10% больных и коррелирует с наличием интеллектуально-мнестических нарушений (рис. 1, 2, 3).
Препаратами выбора являются вальпроаты (депакин – 30-40 мг/кг/сут) и суксилеп (15-20 мг/кг/сут), но надо учитывать, что последний не предохраняет от возникновения генерализованных судорожных приступов, поэтому в качестве стартовой терапии рекомендуется применять депакин. При неэффективности монотерапии назначают комбинацию депакина с суксилепом или в качестве резерва к основному препарату добавляют ламотриджин, возможно сочетание депакина с бензодиазепином, но оно нежелательно в детском возрасте.

Вальпроаты в лечении абсансных форм эпилепсии
Стартовая доза: 10-15 мг/кг/сут в 2 приема
Наращивание дозы: по 150 мг/сут каждые 3-7 дней
Суточная доза: 20-100 мг/кг (600-3000 мг и более)
При ИГЭ: 20-40 мг/кг/сут
При синдроме СЛГ: 40-100 мг/кг/сут
Уровень в плазме: 50-120 мкг/мл (оптимально – 100 мкг/мл)
Дозирование: 3 раза в сутки во время или после еды
Комбинации: депакин + суксилеп (абсансные формы), депакин + топамакс (СЛГ)

Юношеская абсанс эпилепсия
Юношеская абсанс эпилепсия (ЮАЭ) – разновидность идиопатической генерализованной эпилепсии, которая характеризуется основным видом приступов – абсансами (простые абсансы встречаются в 60% случаев), дебютирующими в пубертатном периоде (от 9 до 21 года, в среднем – 12,5 лет) с высокой вероятностью присоединения генерализованных судорожных приступов (в 75% случаев), которые часто провоцируются депривацией сна (табл. 1). Наличие очаговых неврологических симптомов и снижение интеллекта для пациентов с ЮАЭ нехарактерно.
Основной ЭЭГ-паттерн – симметричная, билатерально-синхронная пик-волновая активность с частотой 3 Гц и более; часто отмечаются полипик-волны, разряды короткие, менее 1 секунды. Следует обратить внимание на то, что чем короче разряд генерализации и выше частота пик-волновой активности, тем больше вероятность присоединения ГСП.
Препаратом выбора при юношеской эпилепсии выступает депакин (30-40 мг/кг/сут), в связи с крайне высокой вероятностью присоединения ГСП, начинать лечение с сукцинимидов, а также применять их в виде монотерапии категорически противопоказано. При неэффективности лечения назначают комбинированную терапию депакина с этосуксимидом или с топираматом (3-7 мг/кг/сут), который особенно эффективен при некупирующихся ГСП.

Эпилепсия с изолированными ГСП
Эпилепсия с изолированными ГСП дебютирует обычно в возрасте от 10 до 18 лет, чаще у мальчиков, эта форма проявляется единственным видом приступов – первично-генерализованными тонико-клоническими судорожными пароксизмами при отсутствии ауры. Чрезвычайно характерна приуроченность большинства приступов к периоду пробуждения и реже – засыпания. Наиболее значимые провоцирующие факторы – депривация сна и внезапное насильственное пробуждение.
На ЭЭГ отмечается генерализованная эпиактивность в виде пик-волновых комплексов с частотой 3-4 Гц, замедление основной записи нехарактерно, возможны региональные изменения ЭЭГ в виде амплитудной асимметрии эпикомплексов, региональной пик-волновой активности (рис. 4, 5). ЭЭГ-исследование в межприступном периоде у половины больных может быть в пределах нормы. Следует проводить дифференциальную диагностику ИГСП с вторично-генерализованной эпилепсией (табл. 2).
Препараты выбора – топирамат (5-8 мг/кг/сут) и депакин (30-40 мг/кг/сут), возможно назначение в монотерапии карбамазепина (20 мг/кг/сут), но только при отсутствии других видов приступов и генерализованной активности на ЭЭГ. В качестве резерва могут быть использованы барбитураты (фенобарбитал). При недостаточной эффективности монотерапии возможны следующие комбинации: депакин + топирамат или карбамазепин в качестве второго препарата. Больным следует избегать недосыпания и насильственного раннего пробуждения. Отмена АЭП допускается через 3-4 года после последнего припадка. В целом прогноз при этой форме эпилепсии благоприятный, ремиссии удается достичь в 93% случаев.

Юношеская миоклоническая эпилепсия
При юношеской миоклонической эпилепсии (ЮМЭ) встречается вся триада приступов ИГЭ: миоклонус, абсансы и ГСП. Это одна из первых форм эпилепсии с известным генетическим дефектом. Предполагается двулокусная модель наследования (доминантно-рецессивная), причем доминантный ген локализован на коротком плече хромосомы 6.
Дебют юношеской миоклонической эпилепсии варьирует от 7 лет до 21 года с максимумом в возрасте 11-15 лет. Характеризуется возникновением массивных билатеральных миоклонических приступов, преимущественно в руках, в период после пробуждения пациентов, которые провоцируются недосыпанием, ритмической фотостимуляцией. В 90% случаев миоклонические приступы сочетаются с ГСП пробуждения, в 40% – с абсансами. При подозрении на миоклонус пациента необходимо обследовать только в вертикальном положении и с вытянутыми руками. Во время приступов больные роняют предметы из рук или отбрасывают их далеко в сторону. Часто миоклонические приступы захватывают мышцы ног, при этом больной ощущает как бы внезапный удар под колени и слегка приседает или падает (миоклонически-астатические приступы), но тут же встает. Сознание во время приступов обычно сохранено. Эпилептическая активность на ЭЭГ выявляется у 85% больных в межприступном периоде. Наиболее типична генерализованная быстрая (от 4 Гц и выше) полипик-волновая активность в виде коротких вспышек. Возможно также появление пик-волновой активности с частотой 3 Гц (рис. 6, 7).
Стартовая терапия осуществляется исключительно депакином в суточной дозе 40-60 мг/кг массы тела больного. Возможны комбинации депакина и топирамата – при недостаточной эффективности купирования ГСП; депакина с этосуксимидом – при резистентных абсансах; депакин с бензодиазепинами используют при фотосенситивных формах.
Сложность лечения этого вида эпилепсии заключается в высокой частоте рецидивов, даже при длительной медикаментозной ремиссии снижение дозы препарата может приводить к возобновлению приступов, поэтому обязательным требованием для уменьшения дозы антиконвульсанта является проведение видео-ЭЭГ-мониторинга. И лишь при условии, что в течение 24 часов не выявлено ни одного разряда эпилептиформной активности при наличии провоцирующих факторов, принимается решение о постепенном снижении дозы препаратов, как правило, через 4 года ремиссии.

Фотосенситивная эпилепсия
Фотосенситивная эпилепсия (ФСЭ) – наиболее частая разновидность рефлекторной эпилепсии, при которой припадки провоцируются зрительной стимуляцией в повседневной жизни или в лабораторных условиях.
Различают следующие формы ФСЭ:
• «чистую»;
• в сочетании со спонтанными припадками;
• самоиндуцированную;
• паттерн-сенситивную;
• форму ФСЭ, при которой припадки возникают исключительно в лабораторных условиях.
Соотношение женщин и мужчин среди больных ФСЭ составляет 2 : 1. Для «чистой», или первичной ФСЭ характерны приступы (ГСП, миоклонические, редко – абсансы), возникающие в повседневной жизни при воздействии рефлекторной фотостимуляции (РФС): при просмотре телепередач, во время компьютерных игр, при взгляде на солнце через листву деревьев, на поверхность воды в солнечный день, при цветомузыке, мелькании телеграфных столбов, внезапном переходе из затемненного помещения на солнце.
При самоиндуцированной ФСЭ припадки носят характер абсансов или генерализованных миоклонических, редко – ГСП. С целью провокации припадков больные пользуются различными манипуляциями, например, движениями рукой с расставленными перед глазами пальцами перед источником света, форсированным морганием и т. д. Припадки самоиндукции учащаются в период эмоционального напряжения и тревоги. После припадка больные испытывают ощущение релаксации, снятия напряжения, успокоения.
Неврологический статус пациентов с ФСЭ без очаговых проявлений, снижение интеллекта нехарактерно. У половины больных, особенно в пубертатном периоде, отмечается выраженная клиническая фотосенситивность: светобоязнь, слезотечение, резь в глазах ретроорбитально, частое моргание, головная боль при взгляде на источник яркого света, при переходе из темного помещения в светлое.
При проведении ЭЭГ-исследования применение стандартной РФС с частотой 16 Гц (при необходимости – от 1 до 50 Гц) обязательно. Основная активность фоновой записи сохранена при РФС – короткие вспышки генерализованной полипик-волновой активности с частотой 3-4 Гц, возможно амплитудное преобладание паттернов в одной из гемисфер.
Базовым препаратом является вальпроат (депакин) в монотерапии (20-30-60 мг/кг/сут). При недостаточной эффективности показаны следующие комбинации: при резистентных абсансах – депакин + этосуксимид или депакин + бензодиазепины (клоназепам); при резистентных ГСП используют сочетание депакина с барбитуратами. К превентивным мерам относят: использование солнцезащитных очков голубого цвета, прикрывание одного глаза рукой в момент интенсивной светостимуляции, избежание бытовых факторов РФС.