В настоящее время трансплантация является наиболее перспективным направлением в лечении пациентов с тяжелыми заболеваниями внутренних органов, позволяющим увеличить продолжительность жизни, обеспечить их физическую, социальную и психологическую адаптацию. 
На сегодня в мире наиболее часто осуществляется трансплантация почки. Только в 2002 г. в Европе было проведено 11 700 пересадок от трупов, 1500 – от живых доноров. С каждым годом частота проведения подобных операций возрастает во всех странах мира, поскольку выполнение трансплантации почки позволяет существенно повысить выживаемость пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН) как следствия различных заболеваний (хронического гломерулонефрита, пиелонефрита, нефроангиосклероза, диабетической нефропатии и др.). 

Если до внедрения в клиническую практику методов заместительной терапии (диализа и трансплантации) почечная недостаточность приводила к смерти больного в 100% случаев, то на сегодня этот показатель приближается к 30%. Однако даже при проведении успешной пересадки нельзя забывать о возможности отторжения трансплантата в различные сроки после операции. С этой целью все реципиенты почки получают длительную иммуносупрессивную терапию, целью которой является предупреждение отторжения, а при его возникновении – лечение реакций отторжения трансплантата. Именно применение иммуносупрессивных препаратов позволило обеспечить полноценную и активную жизнь пациентов с ХПН. 

Эволюция метода трансплантации почки
Первые опыты по трансплантации почки были проведены в начале ХХ ст. Еще в 1902 г. Уллманн впервые пересадил почки в опытах на собаках, однако длительность функционирования пересаженных почек не превышала нескольких дней в связи с развитием реакций отторжения. В 1903 г. была проведена трансплантация почки от мертвого донора. В 1908 г. Жабулей пересадил почки свиньи и козы в конечности людей, страдавших ХПН, однако они функционировали на протяжении 1 ч. 
В целом неудачные попытки пересадки различных органов привели к тому, что в последующие несколько десятилетий осуществлялись только единичные попытки проведения экспериментальной и клинической трансплантации с минимальным успехом. 
В 1952 г. Ж. Дассе (Франция) открыл антигены гистосовместимости, что позволило объяснить механизмы отторжения трансплантата. В 1953 г. была произведена первая пересадка от живого родственника. В 1954 г. Д. Мюрреем проведена первая успешная пересадка почки от умершего донора, которая функционировала на протяжении нескольких лет. Тогда же была произведена успешная пересадка от однояйцевого близнеца, а в 1959 г. – от разнояйцевого. В Украине первая успешная трансплантация в клинических условиях была осуществлена в 1972 г. В.С. Карпенко. 
Настоящим прорывом в трансплантологии стало внедрение иммуносупрессивной терапии, в частности начало широкого применения азатиоприна в 1962 г., а в дальнейшем стали примененять «тройную терапию» – азатиоприн, циклоспорин А (1972) и преднизолон, что обеспечило высокую выживаемость трансплантата и пациента и позволило широко внедрить трансплантацию как метод выбора в лечении больных с терминальной стадией ХПН. Применение циклоспорина позволило повысить одногодичную выживаемость трансплантата с 60% в 1980 г. до 90% в 2002 г. При этом кратковременный положительный результат достигался у более чем 75% больных. 
В настоящее время не менее года выживают около 90% больных, а в ряде случаев выживаемость достигает 10 лет. При этом жизнеспособность трансплантата зависит от того, у кого была взята почка: если у идентичного по HLA-антигенам родственника, вероятность приживления и функционирования трансплантата составляет 95%; если у живого родственника с полуидентичным (совпадает один гаплотип) набором HLA-антигенов, то вероятность приживления – 80-90%; если же используют трупную почку, эта вероятность снижается до 75-85%. В современном мире осуществляются и повторные пересадки почки, однако эффективность последующей, как правило, ниже, чем предыдущей. 
Применение трансплантации в целом показало ее более высокую эффективность по сравнению с перитонеальным и гемодиализом. Так, исследование CAPD продемонстрировало, что 79% от числа всех реципиентов почки живут практически нормальной жизнью, в отличие от 47% получавших перитонеальный диализ, и 59% – гемодиализ. 
В настоящее время проводимая иммуносупрессивная терапия (ИСТ) должна соответствовать ряду требований. В первую очередь, преимущества успешного приживления трансплантата должны перевешивать риск хронической иммуносупрессивной терапии. ИСТ должна проводиться постоянно, поскольку ее прекращение сопровождается крайне высоким риском необратимого отторжения трансплантата. Применяемые на сегодня схемы ИСТ должны включать не менее 3 препаратов. Следует помнить, что в раннем посттрансплантационном периоде назначают высокие дозы препаратов, которые в дальнейшем, при отсутствии признаков отторжения, постепенно снижают. В идеале иммуносупрессивный препарат должен продлевать жизнь пациента и время функционирования трансплантата, предотвращать случаи отторжения, оказывать прицельное воздействие на звенья иммунной системы реципиента для снижения риска инфекционных осложнений и онкологических заболеваний, иметь предсказуемую фармакокинетику и выявлять минимальную токсичность (Ingle et al., 2005). 
Дальнейшему успеху трансплантации, повышению не только краткосрочной, но и долговременной выживаемости способствовало внедрение в клиническую практику новых иммуносупрессивных препаратов – производных микофеноловой кислоты (МФК), которая впервые была выделена из плесневого гриба Penicillium glaucum в 1889 г. 

Иммуносупрессивная терапия препаратами МФК
Применение препаратов МФК способствует сильному, селективному, обратимому и неконкурентному ингибированию инозинмонофосфатдегидрогеназы – фермента, необходимого для синтеза гуанозина, а также предотвращению его инкорпорации в ДНК. Таким образом, прием МФК подавляет рост и деление лимфоцитов, что приводит к подавлению продукции цитокинов и ограничивает усиление иммунного ответа. Этот эффект сопровождается снижением экспрессии определенных рецепторов на поверхности Т-лимфоцитов, которые отвечают как за активацию цитокинов, так и за прямое распознавание клеток. В итоге МФК индуцирует апоптоз лимфоцитов, в очень низких концентрациях также подавляет in vitro пролиферацию стимулированных митогенами В- и Т-лимфоцитов периферической крови человека. Помимо этого, МФК ингибирует смешанную культуру лимфоцитов, но не оказывает влияния на другие клетки организма. 
Применение микофеноловой кислоты позволило добиться значительных результатов в снижении уровня острых отторжений у реципиентов почки и в увеличении долгосрочной выживаемости трансплантата. 
Первым препаратом МФК, который успешно применяется в клинической практике, является мофетила микофенолат (ММФ), который был внедрен в 90-х гг. ХХ ст. 
Эффективность и безопасность применения ММФ в комбинации с малыми дозами циклоспорина и кортикостероидов были показаны в Европейском клиническом исследовании по применению ММФ для профилактики острого отторжения. При этом была получена тенденция к повышению выживаемости больных, получавших ММФ в дозе 2 и 3 г в сутки (81,2 и 84,% соответственно), через 3 года после трансплантации против 78% в группе плацебо. Показатели гибели трансплантата также были ниже в группе ММФ (13,2 против 22%). 
В крупных рандомизированных плацебо контролируемых исследованиях было показано, что применение ММФ в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами превосходит по эффективности азатиоприн. (Ingle et al., 2005). В комбинации с циклоспорином А и кортикостероидами ММФ почти на 50% снижает частоту подтвержденного биопсией острого отторжения трансплантата по сравнению с азатиоприном (H. Sollinger, 1995, TMMRT Study Group, 1996). Кроме того, применение ММФ при трансплантации почки приводит к достоверному значительному снижению частоты потери трансплатанта в поздние сроки по сравнению с азатиоприном (выживаемость трансплантата превышает 85% через 4 года после трансплантации) (A. Ojo, Meier-Kriscbe et al., 2000). 
Ретроспективное исследование с участием 66 774 больных по изучению влияния приема препаратов МФК на длительность выживания трансплантата продемонстрировало, что 4-летняя выживаемость была выше в группе ММФ (91,4%) по сравнению с плацебо (89,8%). 
Результаты других исследований свидетельствуют о том, что применение препаратов МФК позволяет снизить дозы циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию почки. Это позволяет использовать схему преднизолон + ММФ как альтернативу режиму циклоспорин А + преднизолон, если циклоспорин оказывает нефротоксическое действие. 

Таким образом, ММФ является важным звеном супрессивной терапии, поскольку способствует снижению уровня острого отторжения и увеличению выживаемости трансплантата по сравнению с азатиоприном. 

Однако эффективность терапии может снижаться в связи с развитием побочных реакций, таких как гематологические, лимфопролиферативные заболевания, повышенный риск оппортунистических инфекций (цитомегаловирусной, герпесвирусной), желудочно-кишечных расстройств (тошноты, рвоты, диареи, гастрита и др.). Развитие побочных реакций зачастую приводит к снижению дозы препарата, временному прекращению приема или полной отмене терапии. 
Анализ базы данных пациентов, перенесших трансплантацию почки в США (OPTN, USRDS) в период 1995-2001 гг., которые получали ММФ и имели осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (3675 больных), показал, что снижение дозы ММФ или его отмена, связанная с осложнениями со стороны ЖКТ, ассоциируется с более высоким риском развития недостаточности трансплантата. В этом анализе было констатировано, что у 69% пациентов после трансплантации почки на фоне иммуносупрессивной терапии с применением ММФ (в суточной дозе 2 г) отмечаются нежелательные явления со стороны ЖКТ и у более 50% таких больных необходимо снижать дозу ММФ или полностью отменять препарат. 
В исследовании Bunnapradist (2006) было показано, что риск ежегодной потери трансплантата, обусловленный изменениями дозы иммуносупрессивного препарата, достигает 11%.
В ретроспективном исследовании на группе реципиентов почки, получавших ММФ, было показано, что у 70,3% пациентов в течение года после трансплантации возникла необходимость как минимум в однократном изменении дозы ММФ (214 пациентов – без изменения дозы, 507 – доза была изменена). Из них 74,6% больным проводилось снижение начальной дозы, а 20,1% препарат отменялся. Причинами изменения дозы явились нарушения системы крови (37%), сопутствующие инфекции (29%), побочные эффекты со стороны ЖКТ (21%) и другие. Частота острого отторжения у пациентов, нуждающихся в снижении начальной дозы в течение первого года после трансплантации, оказалась почти в шесть раз выше, чем у исследуемых, которым не потребовалось снижения дозы ММФ (23,3 против 3,7%). При этом снижение дозы в первые 30 дней после трансплантации приводит к значительному увеличению частоты острых отторжений (34,4%). Через 3 года после трансплантации частота отторжений была в 2 раза выше, чем у пациентов без снижения дозы (23,3 по сравнению с 11,7%).
Эти данные подтверждены результатами другого ретроспективного исследования, в котором у 59% пациентов возникла необходимость, по меньшей мере, в однократном снижении начальной дозы ММФ вследствие развития различных побочных эффектов: лейкопении (55,1%), желудочно-кишечных расстройств (22,2%), инфекций (7,4%), злокачественных новообразований (1,1%) и неизвестных причин (14,2%). Большинство эпизодов снижения дозы ММФ (58%) и острого отторжения (77,4%) были зафиксированы в первые 3 мес после пересадки. В результате исследования было показано, что снижение дозы ММФ приводило к повышению риска отторжения трансплантата на 4% за каждую неделю применения ММФ в сниженных дозах (менее 2000 мг/сут). Таким образом, применение ММФ в дозе ниже терапевтической является важным прогностическим фактором острого отторжения почечного трансплантата (G. Knoll, I. MacDonald, 2003). 
Побочные эффекты оказывают влияние на срок жизни трансплантата. В ретроспективном анализе, проведенном на группе реципиентов трупной почки, получавших после пересадки ММФ и имевших функционирующий трансплантат в течение 1 года после трансплантации, было показано, что желудочно-кишечные нарушения отмечались почти у 1/3 пациентов в течение 1 года после трансплантации. При развитии побочных реакций со стороны ЖКТ риск отмены ММФ достигал 21,3 против 16% в группе больных без побочных реакций. Появление побочных эффектов со стороны ЖКТ приводило к достоверному снижению уровня 4-летней выживаемости трансплантата, особенно при отмене ММФ (70,2%). Даже в случае продолжения лечения ММФ наличие побочных реакций со стороны ЖКТ приводило к снижению уровня выживаемости трансплантата до 83%. (K. Hardinger, D. Brennan, 2004).
При 4-летнем анализе 6400 реципиентов К. Hardinger и соавт. обратили внимание на снижение выживаемости почечного трансплантата в случаях прерывания приема ММФ по сравнению с показателями в группе пациентов, не имеющих гастроинтестинальных расстройств и продолжавших прием препарата (70 против 87%). Даже в случаях продолжения терапии ММФ в полной дозе у лиц с желудочно-кишечными побочными эффектами (ЖКПЭ) риск потери трансплантата значимо возрастает по сравнению с пациентами без осложнений, достигая к 4 годам 17 против 12,9% (K. Hardinger et al., 2004).

Одним из успешным способов снижения частоты развития побочных эффектов со стороны ЖКТ и защиты действующего вещества от инактивации желудочным соком является применение кишечно-растворимой оболочки, что было показано на примере создания инкапсулированных форм нестероидных противовоспалительных препаратов, поскольку такая оболочка препятствует высвобождению действующего вещества в желудке (B. Haeberlin, C. Mak, 1999).
В 2002 г. в Швейцарии был зарегистрирован инкапсулированный препарат микофеноловой кислоты Мифортик компании «Новартис». 
27 февраля 2004 г. Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами (FDA) одобрило к применению Мифортик в комбинации с циклоспорином А и кортикостероидами для профилактики отторжения трансплантата после пересадки почки. 

Мифортик представляет новые возможности для пациентов, у которых развиваются побочные реакции при приеме ММФ, что доказано в ряде крупных исследований. 

Сравнительная эффективность ММФ и МН
В исследовании по сравнению ММФ и МН у пациентов, находящихся в стабильном состоянии после пересадки почки, кишечнорастворимое покрытие МН обеспечило увеличение времени достижения максимальной концентрации с 0,9 до 2,3 ч и более высокую минимальную концентрацию (3,65 против 1,57 нг/мл). Максимальная концентрация в плазме (С_max) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) для ММФ и МН были подобными (Ingle et al., 2005). Экспериментально установлено, что 720 мг (2 раза в день) кишечнорастворимого МН эквивалентны 1000 (2 раза в сутки) ММФ (ERLW 152, 2004; M. Salvadori et al., 2004). 
В исследовании III фазы ERL B301 было показано, что через 6 мес после операции частота острого отторжения составила 20,7% для МН и 22,4% для ММФ. Смертность и частота утраты трансплантата не различались между группами. Частота побочных эффектов также была подобна, однако в группе ММФ значительно чаще регистрировалась пневмония тяжелой степени (4,3 против 0,5%; M. Salvadori et al., 2004). 
В исследовании, проведенном в 10 центрах США более чем у 700 больных с трансплантатом почки, было выявлено, что 49,7% пациентов испытывают нежелательные явления на фоне лечения ММФ, а у 39% из них требуется снижение дозы или отмена препарата. Частота острого отторжения в этом исследовании составила 19,4% у пациентов без нежелательных явлений со стороны ЖКТ и 30,2% – в случае наличия побочных симптомов.
В исследовании ERL B 302 по изучению безопасности и переносимости препаратов микофеноловой кислоты, а также возможности перевода пациентов, получавших ММФ, на прием Мифортика было показано, что частота и тяжесть побочных эффектов со стороны ЖКТ и нейтропении существенно не отличались в обеих группах. При этом частота острого отторжения, утраты трансплантата, смерти и выхода из исследования была несколько выше в группе исследуемых, получавших ММФ (3,7 против 3,1%). Таким образом, была доказана возможность безопасного перевода пациентов с терапии ММФ на прием МН. 
Результаты международного многоцентрового проспективного исследования myPROMS с участием 1800 реципиентов почки (большинство страдают сахарным диабетом), в котором оценивали эффективность и безопасность перевода на МН пациентов, одновременно получавших циклоспорин А и/или кортикостероиды, показали возможность эффективного и безопасного применения схем иммуносупрессивной терапии с включением Мифортика для профилактики отторжения трансплантата. В эквимолярных дозах Мифортик оказался столь же эффективен, как и ММФ (F. Fletrucka, et al., 2007). 
Проведенные крупные многоцентровые рандомизированные исследования продемонстрировали терапевтическую эквивалентность обоих препаратов МФК как у пациентов de novo, так и у получающих поддерживающую иммуносупрессивную терапию. При этом частота побочных эффектов, в том числе и со стороны ЖКТ, также оказалась сопоставимой. Однако потребность в снижении дозы, перерывах или отмене препарата из-за ЖКПЭ оказалась на 4,5% ниже в группе Мифортика (15 по сравнению с 19,5%), а также была отмечена меньшая их выраженность, что может свидетельствовать о лучшей гастроинтестинальной переносимости Мифортика (M. Salvadori et al., 2003).
Для более детальной оценки выраженности ЖКПЭ было предложено использовать специально разработанные опросники, позволяющие оценить как непосредственно тяжесть, так и влияние этих эффектов на качество жизни пациентов после трансплатации почки.
С этой целью было проведено многоцентровое проспективное исследование PROGIS, в ходе которого 177 пациентов после трансплатации почки, имевших жалобы со стороны ЖКТ, были переведены на терапию Мифортиком в эквимолярной дозе (L. Chan et al., 2006). У исследуемых значительно уменьшалась выраженность побочных эффектов в отношении всех наиболее часто встречающихся желудочно-кишечных симптомов, включая рефлюкс, диарею, боль в животе и диспепсию. В целом у 66,1% больных отметили значительное уменьшение выраженности диспепсии и у 51,4% – улучшение качества жизни. 
В исследовании Е.С. Столяревич и соавт., проведенном с целью оценки тяжести ЖКПЭ и связанного с ними качества жизни у 30 реципиентов трупной почки после перевода их с поддерживающей терапии ММФ (более 6 мес после трансплантации почки) на Мифортик в эквимолярной дозе, были показаны преимущества МН. 
До перевода на Мифортик у 93% исследуемых отмечались побочные реакции со стороны ЖКТ. Во всех случаях отмена препарата произошла вследствие выраженной диареи, частота которой снизилась до 37,5%. Частота абдоминальной боли снизилась с 83 до 38%, изжога – с 75 до 43%. При этом чем тяжелее были побочные реакции со стороны ЖКТ в начале исследования, тем более выраженной была позитивная динамика. В целом 63% пациентов отмечали существенную позитивную динамику желудочно-кишечных симптомов. Купирование симптомов приводило к значительному улучшению качества жизни исследуемых. 
После перевода на терапию Мифортиком не было зафиксировано ни одного случая потери трансплантата, не отмечалось возникновения либо прогрессирования его дисфункции. 
В крупном мультицентровом проспективном исследовании оценки влияния препаратов МФК на качество жизни больных (по оценке и врачей, и самих пациентов) было установлено существенное улучшение самочувствия тех пациентов, которым ММФ при нарушении со стороны ЖКТ был заменен на препарат, покрытый кишечнорастворимой оболочкой. После перевода пациентов на Мифортик об улучшении качества жизни, зависимого от степени выраженности симптомов со стороны ЖКТ, сообщили более 60% больных. Врачи положительно оценили перевод пациентов на новый препарат в 78% случаев. Такая возможность уменьшения роли нежелательных явлений со стороны ЖКТ в ходе комплексной иммуносупрессивной терапии, одним из эффективных компонентов которой являются препараты МФК, имеет принципиальное значение.

Мифортик представляет собой новую улучшенную лекарственную форму микофеноловой кислоты в виде микофенолата натрия (МН), покрытую кишечнорастворимой оболочкой с целью защиты верхних отделов ЖКТ от токсического воздействия МФК, обеспечения доставки активного вещества непосредственно в тонкий кишечник. В отличие от ММФ Мифортик не имеет 2-морфолиноэтиловой эфирной группы, обладающей значительным молекулярным весом 720 мг Мифортика содержит такое же количество МФК, как 1000 мг ММФ (K. Budde, P. Glander et al., 2004). Биодоступность МФК при пероральном приеме новой лекарственной формы превышает 71%, что сопоставимо с 80% при приеме ММФ при сохранении идентичной концентрации МФК и метаболитов.

Проспективное исследование А.В. Шаршаткина, Я.Г. Мойсюк и соавт. (ФГУ НИИ трансплантологии и искусственных органов Росмедтехнологий) показало безопасность применения Мифортика у 20 de novo реципиентов почечного трансплантата в возрасте от 16 до 56 лет на протяжении 12 нед. В ходе исследования не отмечалось нежелательных явлений со стороны ЖКТ, требующих снижения дозы или полной отмены препарата. Переносимость Мифортика у 18 из 20 пациентов (90%) была оценена врачом как хорошая, у 2 (10%) – как удовлетворительная, и ни у одного исследуемого не было отмечено низкой эффективности. В целом при проведении исследования препарат продемонстрировал хорошую переносимость.
Во время испытания не было отмечено случаев отторжения трансплантата, а также зафиксировано удовлетворительное его функционирование. 
В ходе исследований было установлено, что, несмотря на эффективность препарата у ряда пациентов, возникает необходимость снижения дозы или отмены ММФ вследствие развития побочных реакций со стороны ЖКТ. В данной ситуации перевод на МН является способом сохранения эффективности терапии со снижением частоты развития побочных реакций. Таким образом, кишечнорастворимую форму МФК можно рассматривать как альтернативу ММФ у пациентов с тяжелыми побочными реакциями со стороны ЖКТ. (A. Boswell et al., 2006). 

В заключение следует отметить, что Мифортик является препаратом, сохраняющим высокую терапевтическую эффективность и безопасность как в ближайшем, так и в отдаленном периоде после трансплантации почки. В целом благодаря высокой эффективности, низкой частоте развития побочных реакций Мифортик позволяет существенно повысить выживаемость и качество жизни пациентов после трансплантации почки, а также является препаратом выбора у пациентов с побочными реакциями на прием других иммуносупрессивных препаратов. 

Подготовила Наталия Овсиенко

Комментарии к статье