Несмотря на доступность высокоэффективной вакцины, более 350 млн людей во всем мире страдают хроническим вирусным гепатитом В. Вирусный гепатит В – одна из основных причин развития хронических воспалительных заболеваний печени, печеночной недостаточности, цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и смерти около 1 млн человек в год. Вот почему эффективная антивирусная терапия сможет повысить качество жизни и уберечь от смерти огромное количество пациентов с данным заболеванием.

В лечении хронического вирусного гепатита B различают две основные группы препаратов – интерфероны, классифицируемые как иммуномодуляторы, и нуклеозидные/нуклеотидные аналоги. Первым препаратом, одобренным FDA (1992), стала рекомбинантная форма интерферона-α2b (Intron A, Shering-Plough). Этот препарат назначается сроком от 4 до 6 мес и характеризуется высокой чувствительностью к нему, однако сопровождается развитием побочных эффектов и требует частого введения. В 2005 году в США и Европе была одобрена длительно действующая форма интерферона – PЕG-интерферон-α2a (Pegasys, Roche). 
Первым нуклеозидным аналогом для лечения ХГБ стал препарат ламивудин (Epivir-HBV, GSK, 1998). Со временем был разработан другой нуклеозидный аналог – адефовир дипивоксил (Hepsea, Gilеаd), а также энтекавир (Baraclude, Bristol-Myers Squibb) и телбивудин (Tyzeka^®, Idenix/Novartis).
Нуклеотидные/нуклеозидные аналоги ингибируют ДНК-полимеразу HBV, что приводит к супрессии вирусной репликации. Широко известный препарат ламивудин при длительном применении сопровождается высоким риском вирусной резистентности. Резистентность к нему является следствием мутации фермента полимеразы. Доказано, что наиболее часто данные мутации происходят в YMDD регионе ДНК-полимеразы [3, 4, 5]. С увеличением длительности терапии ламивудином возрастает и риск развития резистентности к нему – с 15-25% пациентов после года лечения до 70% после четырех лет терапии. Эта причина, а также цель достичь более выраженной супрессии вирусной репликации послужили основанием в разработке новых, более эффективных препаратов, которые проявляли бы свою активность против ламивудинрезистентных штаммов HBV. Исследования адефовира и энтекавира показали их более высокую активность к ламивудинрезистентным штаммам HBV, особенно при применении энтекавира.
Исследования аналогов нуклеозидов, отличных по стереохимической конфигурации, показали, что β-L-энантиомер природного нуклеозида тимидина, известного как телбивудин (Tyzeka^®, Sebivo^®), проявляет высокую специфичность к HBV. Телбивудин – ингибитор ДНК-полимеразы вируса гепатита В – при фосфорилировании клеточными киназами переходит в активную форму – телбивудин 5’-трифосфат, которая ингибирует вирусную репликацию. Важно отметить, что телбивудин 5’-трифосфат не ингибирует ДНК-полимеразу α, β, или γ, что ассоциируется с митохондриальной токсичностью, свойственной другим аналогам нуклеозидов.
Рекомендуемая доза телбивудина составляет 600 мг один раз в день. Пиковая концентрация препарата (C_max 3,2 мкг/мл) наблюдается в среднем через 3 ч после приема. Стабильная концентрация в плазме достигается при 5-7-дневном его приеме. Выводится телбивудин преимущественно почками. Период полувыведения (Т_1/2) около 40 ч. Нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику препарата. Доза телбивудина должна быть уменьшена у пациентов со сниженным клиренсом креатинина (<50 мл/мин). Препарат применяется вне зависимости от приема пищи. Нет данных о генотоксичности in vitro и in vivo, а также не доказана его терато- и эмбриотоксичность. Препарат не рекомендуется для использования детям до 16 лет из-за недостаточного опыта его применения у таких пациентов. Оптимальная длительность лечения пока не установлена.

Результаты клинических исследований
Безопасность и эффективность телбивудина изучали в контролированном двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании GLOBE, которое включало 1367 пациентов в возрасте 16 лет и старше. Все пациенты имели подтвержденный хронический ВГВ: наличие HBsAg в сыворотке крови, положительную реакцию на HBeAg. В случае отсутствия HBeAg в сыворотке о наличии вируса гепатита В свидетельствовало присутствие HBV ДНК при проведении ПЦР. Уровень АЛТ был повышен в 1,3 и больше раз, хроническое воспаление печени было подтверждено биопсией. В исследовании проводилось сравнение эффективности и безопасности телбивудина 600 мг per os 1 раз в день и ламивудина 100 мг per os 1 раз в день на протяжении 104 нед. Первичный анализ результатов проводился на 52-й неделе исследования. Первичной конечной точкой являлось достижение снижения HBV ДНК в 5 log₁₀ копий/мл в сочетании с исчезновением HBeAg в сыворотке крови и нормализацией уровня АЛТ. Вторичные конечные точки включали гистологический ответ и другие параметры антивирусной эффективности. 
В ходе исследования было показано, что 75% HBeAg-положительных пациентов, принимавших телбивудин, и 67% – ламивудин, достигли терапевтического ответа (р<0,01). Кроме того, телбивудин показал лучшие результаты по достижению гистологического ответа и вторичных конечных точек, включая снижение уровня HBV ДНК на 6,5 log₁₀ копий/мл в группе телбивудина по сравнению с 5,5 log₁₀ (р<0,01) в группе ламивудина. Через 104 нед телбивудин подтвердил свою более высокую эффективность по сравнению с ламивудином: 64% пациентов в группе телбивудина и 48% в группе ламивудина достигли терапевтического ответа (р<0,001).
Среди HBeAg– пациентов на 52-й нед терапевтический ответ был у 75% в группе телбивудина и 77% – в группе ламивудина, однако среднее уменьшение сывороточной HBV ДНК составляло 5,2 log₁₀ против 4,4 log₁₀ копий/мл соответственно (р<0,01). Также в группе телбивудина была показана менее выраженная резистентность вируса к препарату. После 104 нед лечения 78% пациентов в группе телбивудина и 66% в группе ламивудина (р=0,007) достигли терапевтического эффекта (рис. 1).
Сравнение эффективности и безопасности телбивудина и ламивудина проводилось также в исследовании Сhineese. В исследование было включено 332 пациента, из них 290 – HBeAg+ (87%). Данное исследование проводилось на протяжении 104 нед. На 52-й неделе исследования была доказана более высокая эффективность телбивудина в снижении HBV ДНК. На 104-й неделе исследования в группе телбивудина показано более выраженное снижение сывороточной HBV ДНК и нормализация уровня АЛТ (р<0,005). В группе HBeAg+ пациентов сероконверсия произошла у 29% пациентов в группе телбивудина и 20% – в группе ламивудина.
В двух перекрестных исследованиях сравнивалась эффективность телбивудина и двух антивирусных препаратов – адефовира и ламивудина. В ходе исследований показано, что снижение сывороточной HBV ДНК на 24-й неделе исследования было более выражено в группе телбивудина, чем в группе адефовира (6,3 против 4,97 log₁₀ копий/мл). Остаточная вирусная нагрузка на 52-й неделе у пациентов, получавших или перешедших в группу лечения телбивудином, на 24-й неделе была ниже, чем у пациентов, принимавших адефовир на протяжении всего периода лечения (рис. 2). 
В годичном перекрестном исследовании пациенты, находившиеся на терапии ламивудином на протяжении 7 мес, впоследствии были рандомизированы в две группы – группу лечения телбивудином и группу продолжавших принимать ламивудин. Результаты показали, что у пациентов из группы телбивудина снижение сывороточной HBV ДНК было более выражено (1,9 против 0,9 log₁₀ копий/мл, р=0,002).
Во всех исследованиях телбивудин хорошо переносился. Частота побочных эффектов при приеме телбивудина, которые преимущественно относились к группе умеренных и минимальных, не превышала таковую при приеме других антивирусных препаратов. Наиболее частыми побочными эффектами были головокружение, головная боль, тошнота, общая слабость и повышение уровня креатинкиназы (рис. 3). Так же, как и для других нуклеозидных аналогов, были зарегистрированы случаи миопатии, которые не коррелировали с уровнем повышения креатинкиназы. Данное побочное явление требует дальнейшего изучения.
В настоящее время продолжаются исследования эффективности и безопасности телбивудина, которые смогут окончательно ответить на все интересующие нас вопросы и доказать либо опровергнуть преимущество данного препарата перед другими антивирусными средствами, а также предоставят оптимальную схему лечения хронического вирусного гепатита В.

Список литературы находится в редакции.

Подготовила Ольга Татаренко

Комментарии к статье