В США артериальную гипертензию (АГ) имеют более 65 млн взрослых – то есть около трети всего населения страны. АГ является ведущим фактором риска смерти во всем мире и вносит значительный вклад в общую заболеваемость, что связано с негативным воздействием на органы-мишени: головной мозг, сетчатку, сердце, артерии и почки.
Несмотря на высокие показатели заболеваемости и смертности, связанные с АГ, контроль этой патологии далек от оптимального. Большинство больных АГ в дополнение к эффективным нефармакологическим мероприятиям нуждаются в антигипертензивной терапии, часто несколькими препаратами. Как правило, схема лечения включает препараты, подавляющие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). В настоящее время к ингибиторам РААС относят ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА).

Клиницисты рассматривают ингибиторы АПФ и БРА как равноценные по эффективности препараты, хотя не известно, так ли это на самом деле. Например, ингибиторы АПФ не полностью подавляют продукцию ангиотензина II, так как не воздействуют на другие ферменты, катализирующие превращение ангиотензина. Кроме того, лечение ингибиторами АПФ сопровождается хорошо известными побочными эффектами, не характерными для БРА, в том числе кашлем (частота 5-20%) и ангионевротическим отеком (0,1-0,2%). 
Как ингибиторы АПФ, так и БРА проявляют высокую эффективность в снижении артериального давления (АД) у пациентов с АГ. В то же время исследований сравнительной эффективности этих препаратов, а также их преимуществ и недостатков относительно друг друга до настоящего времени проведено не было.
В настоящем масштабном систематическом обзоре собраны данные, позволяющие сравнить отдаленные благоприятные и негативные эффекты ингибиторов АПФ и БРА в лечении взрослых пациентов с АГ. 

Материалы и методы
При составлении обзора на всех этапах следовали разработанному стандартизованному протоколу.

Источники и поиск информации
В базе данных MEDLINE (период с 1966 по август 2007 года) и Кокрановском центральном реестре контролированных исследований (выпуск 2, 2006 г.) искали статьи, опубликованные на английском языке после 1988 г. Кроме того, при составлении обзора использовали отчеты фармацевтических компаний и ссылки на значимые статьи.

Выбор исследований
Настоящий обзор включил сравнительные клинические исследования любого дизайна (в том числе рандомизированные контролированные; нерандомизированные контролированные; когортные; типа «случай-контроль»), которые позволяют провести прямое сравнение ингибиторов АПФ и БРА через 12 нед или более после начала лечения. Участниками исследований были взрослые пациенты (возраст ≥18 лет) с эссенциальной АГ.
Кроме простого сравнения определенного ингибитора АПФ с определенным БРА, включали исследования, сравнивавшие группы препаратов (например, определенный БРА vs. всех ингибиторов ИАПФ; неуказанные БРА vs. неуказанных ингибиторов АПФ), а также исследования, в которых определенный антигипертензивный препарат назначался и с БРА, и с ингибитором АПФ (например, лосартан + гидрохлортиазид vs. эналаприл + гидрохлортиазид).
При составлении обзора не использовали сравнительные исследования, в которых препарат, назначаемый с БРА и ингибитором АПФ, различался (например, ирбесартан + гидрохлортиазид vs. эналаприл + манидипин), и исследования с числом участников меньше 20 в каждой группе терапии.
Результаты лечения оценивали по следующим параметрам: контроль АД, приверженность к лечению, качество жизни, нежелательные побочные эффекты.

Результаты
Всего было обнаружено 1185 ссылок, из них в 69 сообщениях (61 исследование) проводилось прямое сравнение БРА с ингибиторами АПФ. Сорок семь исследований были рандомизированными контролированными, 1 – нерандомизированным контролированным, 9 – ретроспективными когортными, 2 – проспективными когортными, 1 – одномоментным когортным, 1 – типа «случай-контроль». В таблице 1 показано количество исследований, сравнивавших БРА и ингибиторы АПФ.
Наиболее часто назначаемым ингибитором АПФ был эналаприл (24 исследования); среди БРА чаще упоминался лосартан (19 исследований). Большинство исследований были относительно непродолжительными: в 19 исследованиях пациентов наблюдали в течение 12 нед, 21 – в течение 3-6 мес. Как правило, в исследованиях не принимали участие пациенты с вторичной гипертензией, а также больные с недавним острым сосудистым событием (инфаркт миокарда – ИМ, инсульт). Оцениваемые результаты лечения (конечные точки) приведены в таблице 2.

Сравнительная эффективность в отношении контроля АД, улучшения прогноза и снижения кардиоваскулярного риска
У пациентов с АГ ингибиторы АПФ и БРА проявляли сравнимый отдаленный эффект на АД. Также не обнаружено достоверного различия во влиянии препаратов этих двух групп на различные факторы кардиоваскулярного риска, в том числе на уровень липидов, развитие сахарного диабета (СД) 2 типа, маркеры углеводного обмена и контроля СД, функцию и массу левого желудочка (ЛЖ) и развитие патологии почек (по данным уровня креатинина, скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и протеинурии).

Контроль артериального давления
Из 50 исследований, в которых оценивали контроль АД, 47 были рандомизированными контролированными.
В 37 исследованиях не установлено значительного различия в достижении контроля АД. Результаты 2 исследований были в пользу ингибиторов АПФ, 8 исследований – в пользу БРА.
В обоих исследованиях, указывающих на преимущество ингибиторов АПФ, сравнивали лосартан 50 мг и эналаприл 20 мг. Напротив, в исследованиях, где различий между этими препаратами найдено не было, сравнивали лосартан 100 мг и эналаприл 10-20 мг.
Исследования, в которых установлено преимущество БРА, каких-либо отличительных особенностей дизайна не имели.
Важно отметить, что в целом для всех исследований модальное различие в снижении систолического и диастолического АД для ингибиторов АПФ и БРА составило 0 мм рт. ст. и, как правило, не превышало 4 мм рт. ст.

Эффективность в качестве монотерапии
Обнаружено 22 исследования, в которых сообщалось об успешной монотерапии. Понятие «успешная» различалось между исследованиями и включало различные целевые уровни систолического и диастолического АД и отсутствие других принимаемых антигипертензивных препаратов на конец исследования. Частота эффективной монотерапии варьировала от 6 до 93% (в среднем 61%). Средняя доля пациентов, достигших целевого АД на монотерапии, составила 55% как для ингибиторов АПФ, так и для БРА.
На рисунке 1 показаны показатели достижения контроля АД на монотерапии ингибиторами АПФ и БРА. Статистически значимого различия между группами препаратов найдено не было (р=0,22).
Так как определение «успешный контроль АД» на монотерапии каким-либо препаратом подразумевает, что пациент продолжает принимать назначенный препарат и не получает других антигипертензивных препаратов, показатель успешной монотерапии отражает как эффективность, так и переносимость лечения и приверженность к нему. Поэтому тенденция в пользу БРА по этому показателю связана, скорее всего, с различиями в переносимости и приверженности к лечению. На наблюдаемое преимущество БРА повлияли в первую очередь ретроспективные когортные исследования, в которых частота прекращения лечения из-за побочных эффектов была выше в группах ингибиторов АПФ, а также рандомизированные контролированные исследования, протокол лечения которых позволял относительно свободно титровать дозы назначенных препаратов и заменять их другими.

Смерть и важные кардиоваскулярные события
Только в 9 исследованиях, описанных в 13 публикациях, сообщалось о том, сколько больных умерли и у скольких развился ИМ или инсульт. В большинстве этих исследований исключали пациентов с клинически значимым кардиоваскулярным заболеванием и другими сопутствующими состояниями. Из 3322 пациентов, получавших ингибитор АПФ или БРА, умерли 16, причем 12 из них принимали участие в одном исследовании (Barnett et al., 2004). Это исследование предоставило наиболее масштабные и наиболее долгосрочные данные относительно кардиоваскулярных событий; в нем оценивали телмисартан (n=120) против эналаприла (n=130) у пациентов с СД 2 типа и ранней нефропатией на протяжении 5 лет терапии. Частота сосудистых событий (инсульт, застойная сердечная недостаточность, нефатальный ИМ, смерть) в этой популяции высокого риска в обеих группах лечения не различалась.

Уровень липидов и контроль гликемии
Уровень липидемии оценивали в 11 рандомизированных контролированных исследованиях и в 1 обсервационном исследовании типа «случай-контроль». Качество большинства из них оценено как удовлетворительное. Сопутствующее использование гиполипидемических препаратов ни в одном исследовании не оценивали.
В 9 исследованиях не было обнаружено значительных меж- и внутригрупповых различий по таким показателям липидного обмена, как общий холестерин, липопротеиды низкой плотности (ЛНПН), липопротеиды высокой плотности и триглицериды. В оставшихся 3 исследованиях были небольшие, но статистически значимые изменения общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов в пределах групп. Выраженность этих изменений была подобной для сравниваемых препаратов, кроме общего холестерина в одном исследовании (в пользу БРА) и ЛПНП в другом (в пользу ингибитора АПФ).
Глюкозу крови или гликозилированный гемоглобин (HbA1c) определяли в 13 исследованиях, из них 11 были рандомизированными контролированными. Использование гипогликемических препаратов ни в одном исследовании не учитывали. Статистически значимых меж- и внутригрупповых изменений HbA1c при лечении ингибиторами АПФ или БРА отмечено не было, причем результаты не зависели от наличия СД у пациентов, принимавших участие в исследованиях.
Масса и функция левого желудочка
Восемь исследований (из них 6 рандомизированных контролированных) предоставили данные о динамике массы миокарда ЛЖ и функции ЛЖ, оцененные по индексу массы ЛЖ и фракции выброса ЛЖ. Несмотря на различия в объеме выборки, дизайне исследования, продолжительности наблюдения, используемых препаратах и выбранных конечных точках, в большинстве исследований показано сравнимое улучшение показателей массы и функции ЛЖ при среднем различии между группами ингибиторов АПФ и БРА в 2% либо отсутствие динамики указанных показателей в обеих группах.

Креатинин сыворотки, СКФ и протеинурия
Показатели функции почек оценивали в 19 исследованиях. Описанные в 15 исследованиях изменения креатина или СКФ не позволяли сравнить влияние на почечную функцию ингибиторов АПФ и БРА.
Из 9 исследований, оценивавших почечную функцию, ни одно не было хорошо спланировано; в большинстве исследований сравнивали лосартан с различными ингибиторами АПФ (преимущественно, с эналаприлом).
Изменения уровня альбумина в моче отмечены в 10 исследованиях (все удовлетворительного качества). Различий в отношении снижения экскреции белка или альбумина с мочой под влиянием ингибиторов АПФ и БРА у пациентов с эссенциальной АГ отмечено не было.

Качество жизни, побочные эффекты, приверженность к лечению
Результаты 4 исследований не выявили различий в показателях общего качества жизни. Ингибиторы АПФ стабильно ассоциировались с большим риском кашля по сравнению с БРА. В рандомизированных контролированных исследованиях различие в частоте кашля в группах ингибиторов АПФ и БРА составило в среднем 6,7%. Частота других побочных эффектов, о которых сообщалось в исследованиях, была подобной.
Ангионевротический отек наблюдался только среди пациентов, получавших ингибиторы АПФ. Но так как это осложнение в большинстве исследований описывалось плохо, точную его частоту в данной популяции рассчитать трудно.
Согласно методу подсчета использованных таблеток приверженность к лечению ингибиторами АПФ и БРА была сопоставимой; тем не менее, это нельзя экстраполировать на реальную клиническую практику. Показатель продолжения следования назначенному лечению был несколько лучше в группе БРА по сравнению с ингибиторами АПФ.

Качество жизни
Показатели качества жизни с помощью различных шкал оценивали в 4 исследованиях (8 публикаций). Различий во влиянии на качество жизни между ингибиторами АПФ и БРА установлено не было.

Тяжелые побочные эффекты. 
Общая частота побочных эффектов
О частоте тяжелых побочных эффектов сообщалось в 7 исследованиях. При оценке этих исследований заслуживает внимания низкая частота тяжелых побочных эффектов (от 0 до 6%). Наиболее значимый и тяжелый побочный эффект – ангионевротический отек – отмечен только в 3 из 61 исследования; все случаи произошли на фоне лечения ингибитором АПФ.
Общую частоту побочных эффектов можно оценить по результатам 29 исследований. В зависимости от использованных определений частота побочных эффектов варьировала от 0 до 100% для ингибиторов АПФ (в среднем 32%) и от 0 до 96% для БРА (в среднем 28%).
Отдельные побочные эффекты
В 33 исследованиях указана частота отдельных побочных эффектов (одного или более), в том числе таких, как кашель (29 исследований); головная боль (21 исследование); головокружение (18 исследований); быстрая утомляемость (10 исследований); инфекция верхних дыхательных путей (6 исследований); тошнота (6 исследований); вирусная инфекция, отек лодыжки, боль в спине (по 3 исследования); сердцебиение, миалгия, диарея, общее недомогание, гипотензия (по 2 исследования). О других побочных эффектах сообщалось только в одном из исследований; это были, в частности, фарингит, ринит, одышка, боль в животе, инфекция мочевыводящих путей, запор, сухость во рту, изжога, бессонница, боль в мышцах и костях, метеоризм, дискомфорт в эпигастральной области, повышенная потливость и эритематозная сыпь.
Ниже рассмотрены три побочных эффекта, абсолютные различия для которых при лечении ингибиторами АПФ и БРА были наиболее выраженными. 
Головная боль. Частоту головной боли у пациентов, получавших ингибиторы АПФ или БРА, сравнивали в 21 исследовании. Показатель варьировал от 1 до 22% в группах БРА (в среднем 6,3%) и от 0 до 34% в группах ингибиторов АПФ (в среднем 7,9%). Метаанализ не выявил достоверного различия во влиянии ингибиторов АПФ и БРА на головную боль.
Головокружение. Этот побочный эффект сравнивался в 8 исследованиях. Частота сонливости варьировала от 1 до 20% в группах БРА (в среднем 4,3%) и от 0 до 18% в группах ингибиторов АПФ (в среднем 5,4%). Метаанализ не выявил достоверного различия во влиянии ингибиторов АПФ и БРА на головокружение.
Кашель. Сравнительную частоту кашля при лечении ингибиторами АПФ и БРА определяли в 29 исследованиях; из них 4 были хорошего качества и 20 удовлетворительного. Частота кашля варьировала от 0 до 13% в группах БРА (в среднем 3%, медиана 1%) и от 0 до 23% в группах ингибиторов АПФ (в среднем 10%, медиана 9%). Во всех 20 исследованиях установлена более высокая частота кашля у пациентов, получавших ингибиторы АПФ.
Метаанализ исследований, сообщавших о кашле как о побочном эффекте, включили все 29 исследований (рис. 2). Наблюдаемая частота кашля была значительно выше в рандомизированных контролированных исследованиях, где пациентов систематически опрашивали на предмет возможных симптомов по сравнению с когортными исследованиями. Частота кашля в рандомизированных контролированных исследованиях составила 9,9% для ингибиторов АПФ и 3,2% для БРА (абсолютное различие риска 6,7%), в когортных исследованиях – 1,7 и 0,6% соответственно (абсолютное различие риска 1,1%).

Прекращение лечения из-за побочных эффектов
Частоту прекращения лечения из-за побочных эффектов определяли в 24 исследованиях. Их них 2 были хорошего качества, 18 – удовлетворительного. Частота прекращения лечения из-за побочных эффектов варьировала от 1 до 41% (в среднем 10%, медиана 3%) среди пациентов, получавших БРА, и от 1 до 41% (в среднем 19%, медиана 8%) у больных, которым был назначен ингибитор АПФ. Шестнадцать исследований показали большую частоту прекращения лечения у больных, получавших ингибитор АПФ, 3 исследования – у пациентов, которые принимали БРА; 5 исследований различий не выявили (рис. 3). Причина такой неоднородности, наиболее вероятно, состоит в различиях в частоте кашля и длительности исследований.

Приверженность к лечению. Последовательность в лечении
Количественную информацию относительно приверженности к лечению предоставили результаты 17 исследований (19 публикаций).
Под приверженностью к лечению понимали следование предписанному режиму лечения (приему назначенного препарата), оцененное с помощью достоверного метода – подсчета оставшихся таблеток. Как правило, применение данного метода осуществимо только в условиях эксперимента; это ограничивает экстраполяцию полученных результатов на реальную клиническую практику, так как пациенты, участвующие в исследованиях, знают о том, что за ними ведется наблюдение, и могут показывать лучшую приверженность к лечению. В целом приверженность к лечению как ингибиторами АПФ, так и БРА была высокой (>90%).
Под последовательностью в лечении понимали процент пациентов, продолжавших принимать определенный препарат по прошествии определенного периода времени (например, пациентов, продолжавших принимать БРА через 12 мес после изначального назначения), оцененный по заполненным рецептам. Этот метод можно использовать в условиях реальной клинической практики.
Исследования, в которых изучали последовательность в лечении, включали 2 рандомизированных контролированных и 9 проспективных когортных исследований. Результаты всех исследований согласовались в том, что последовательность в лечении БРА была лучше по сравнению с ингибиторами АПФ (табл. 3). Например, средняя абсолютная разница в показателях последовательности в проспективных когортных исследованиях составила 6-7%.

Обсуждение
За исключением частоты кашля, имеющиеся сегодня данные не позволяют говорить о том, что ингибиторы АПФ и БРА обладают клинически значимыми различиями в положительных и отрицательных эффектах при лечении пациентов с эссенциальной АГ. В частности, оба класса препаратов обеспечивают сравнимый контроль АД и одинаково влияют на смертность, кардиоваскулярные события, качество жизни и факторы риска (липидемия, СД, масса и функция ЛЖ). Пациенты, которым изначально был назначен БРА, чаще следуют этому лечению.
Настоящий обзор позволил выделить ряд моментов, которые необходимо учитывать при проведении дальнейших исследований.
В дополнение к изучению долгосрочных эффектов терапии (на протяжении лет) исследования должны быть спланированы таким образом, чтобы максимально соответствовать реальной клинической практике. Оценку результатов антигипертензивной терапии следует проводить с учетом отдельных важных подгрупп пациентов, в том числе больных с АГ и сопутствующими СД, застойной сердечной недостаточностью, хронической болезнью почек, дислипидемией. Принимая во внимание более высокую частоту кашля на фоне лечения ингибиторами АПФ, большую ценность будет представлять информация о том, насколько этот побочный эффект ухудшает качество жизни и создает необходимость в дополнительном лечении (например, назначении противокашлевых препаратов), особенно среди больных, длительно получающих ингибиторы АПФ.
Хотя на выбор определенного лечения для достижения оптимального контроля АД оказывают значительное влияние устоявшиеся предубеждения и стремления приспособить терапию к конкретному пациенту, данный обзор показал, что в популяции пациентов с АГ с относительно низким кардиоваскулярным риском какие-либо различия между ингибиторами АПФ и БРА по влиянию на важные события и факторы риска очень малы. Обнаружение этих различий представляет сложную задачу и требует проведения масштабных, длительных исследований на широкой популяции и с учетом всевозможных сопутствующих факторов. Тем не менее, учитывая значительное влияние пограничных различий на эффективность лечения такого чрезвычайно распространенного состояния, как артериальная гипертензия, проведение таких исследований в высокой степени оправдано.

Список литературы находится в редакции.

Annals of Internal Medicine, 2008. Vol. 48, №1. P. 16-29

Перевел с англ. Алексей Гладкий

Комментарии к статье