Ежегодно в США инсульты переносят около 700 тыс. человек, причем у 500 тыс. из них это впервые возникший инсульт, а у 200 тыс. – повторный. Большинство инсультов (88%) являются ишемическими. Частота внутримозговых кровотечений и субарахноидальных кровоизлияний намного ниже – 9 и 3% соответственно. В среднем вследствие ишемического инсульта (ИИ) ежегодно умирает 270 тыс. человек; эта нозология занимает третье место в структуре смертности после заболеваний сердечно-сосудистой системы и онкологической патологии. Инсульт приводит к более длительной утрате трудоспособности, чем любое другое заболевание, и ежегодно обходится США в 57,9 млрд долларов. 
Дифференциальная диагностика ИИ и транзиторной ишемической атаки (ТИА) основана на клинических данных и данных визуализации. ИИ определяется по острому возникновению неврологической симптоматики, которая сохраняется более 24 ч и/или подтверждается результатами визуализирующего исследования. ТИА представляет собой событие, которое длится менее 24 ч и не подтверждается при визуализации. 
Поскольку большинство клинических исследований включают пациентов с ИИ и ТИА, а профилактика повторной ТИА является не менее важной задачей, в статье для обозначения обеих нозологий мы будем использовать термин «ИИ». Кроме этого, данная статья не рассматривает ведение кардиоэмболического инсульта и пациентов с фибрилляцией предсердий.

Перенесшие инсульт пациенты часто обращаются в центры семейной медицины. По данным наблюдений, они посещают эти центры до 10 раз в год. Кроме того, эти пациенты нуждаются в стационарном лечении для лучшей реабилитации и подбора терапии, направленной на снижение риска повторного события.
В настоящей статье рассмотрены современные подходы к вторичной профилактике ишемического инсульта, основанные на рекомендациях Американской ассоциации сердца (American Heart Association), Комитета по инсульту Американской ассоциации инсульта (American Stroke Association Council on Stroke), Американской коллегии торакальных врачей (American College of Chest Physicians).

Факторы риска развития ишемического инсульта
Частота возникновения ИИ зависит от пола и расы с наибольшим показателем среди черных мужчин (табл. 1). Факторами риска развития первого ИИ являются артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет, гиперлипидемия, а также такие особенности образа жизни, как курение, злоупотребление алкоголем, ожирение, низкая физическая активность. Среди факторов, способствующих развитию повторного инсульта, можно выделить сахарный диабет, предыдущие множественные инсульты, потерю трудоспособности после первого инсульта, обширный атеросклероз.

Контроль факторов риска
Для профилактики повторного ИИ большое значение имеет постоянная терапия артериальной гипертензии. В обзоре семи исследований, охвативших более 15 тыс. пациентов с ИИ в анамнезе, лечение антигипертензивными препаратами уменьшало риск развития нефатального инсульта, инфаркта миокарда и общего числа сосудистых событий, не влияя при этом на показатели сосудистой и общей смертности. Антигипертензивная терапия, включающая монотерапию диуретиками или диуретиками в комплексе с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), должна быть назначена сразу после острейшего периода ИИ. Однако не совсем ясно, какими сроками определяется острейший период и как лечить пациентов во время него. Вместе с тем некоторые авторы рекомендуют выжидать в течение 24-48 ч с момента начала события и проводить коррекцию артериального давления (АД) лишь в случае его превышения 220/120 мм рт. ст.
Руководством JNC-7 рекомендуется поддерживать АД для пациентов с цереброваскулярными заболеваниями в пределах 140/90 мм рт. ст. АHA/ASA рекомендуют назначать антигипертензивное лечение как пациентам с АГ, так и без АГ и снижать АД в среднем на 10/5 мм рт. ст.
В исследовании PROGRESS с участием 6105 пациентов после инсульта с или без АГ определяли безопасность и эффективность снижения АД. Особое внимание уделялось определению эффективности монотерапии ИАПФ периндоприлом по сравнению с комбинацией периндоприла и диуретика индапамида. В течение четырех лет комбинированная терапия снизила риск развития инсульта как в группе пациентов с АГ, так и без нее: показатель NNT (number needed to treat – число пациентов, которым необходимо назначить лечение, чтобы предотвратить 1 нежелательное событие) составил 25. Монотерапия периндоприлом не уменьшала риска развития инсульта по причине меньшего снижения АД по сравнению с комбинированной терапией. 
У больных сахарным диабетом большинство данных о профилактике инсульта свидетельствует о преимуществе первичной профилактики перед вторичной. Поскольку у этой группы пациентов наиболее значимым фактором риска является АГ, особое внимание следует уделять контролю уровня АД. Тщательный контроль АД с помощью β-блокаторов и ИАПФ способствовал снижению риска развития инсульта (NNT=26 за 8 лет). Контроль уровня гликемии способствовал снижению риска развития микрососудистых осложнений, но не влиял на частоту инсультов.
Для пациентов, страдающих сахарным диабетом, JNC-7 рекомендует уровень АД не более 130/80 мм рт. ст. Лечение этих категорий больных должно включать применение ИАПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина ІІ, так как эти препараты замедляют прогрессирование почечной патологии. Больным диабетом и АГ JNC-7 рекомендует также тиазидные диуретики, β-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов. 
Гиперхолестеринемию у пациентов с инсультом в анамнезе следует контролировать согласно рекомендациям NCEP (National Cholesterol Education Panel). Пациенты должны быть проинструктированы по поводу изменения образа жизни и особенностей диеты. Кроме того, в лечении пациентов с гиперхолестеринемией должны использоваться статины, при этом уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) не должен превышать 2,6 ммоль/л, а у пациентов с множественными факторами риска – 1,8 ммоль/л. 
В исследовании HPS (Heart Protection Study) более чем 20 тыс. пациентов с сахарным диабетом и цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе в течение пяти лет проводили терапию симвастатином. При этом наблюдалось снижение риска развития повторного инсульта (NNT=71) и уровня ЛПНП с 3,4 до 2,4 ммоль/л.
В недавнем плацебо контролируемом исследовании с участием 4731 пациента с инсультом в анамнезе, которые получали 80 мг аторвастатина в течение более пяти лет, получены данные о снижении риска фатального и нефатального инсультов (NNT=52) и основных кардиоваскулярных событий (NNT=29) и отсутствии влияния на общую смертность. В группе аторвастатина средний уровень ЛПНП снизился с 3,45 до 1,9 ммоль/л. 
Наиболее важным для пациентов, перенесших инсульт, является отказ от курения и злоупотребления алкоголем. Рекомендуемый индекс массы тела составляет ≤25 кг/м², а окружность талии – <90 см для женщин и <101 см для мужчин. Кроме того, пациенты должны увеличить физическую активность как минимум до 30 мин ежедневно.

Ключевые практические рекомендации

Антитромботическая терапия
Кроме воздействия на факторы риска, для вторичной профилактики ИИ рекомендована антитромботическая терапия (табл. 2). К антитромботическим препаратам относятся антитромбоцитарные средства (аспирин, тиклопидин, клопидогрель, дипиридамол) и антикоагулянт варфарин. В масштабном метаанализе применения антитромбоцитарных средств для профилактики повторных инсультов показатель NNT составил 28 за 2,5 года профилактического лечения инсультов.

Аспирин
Для предупреждения ИИ изучался широкий диапазон дозировок аспирина (от 30 до 1300 мг/сут). При применении аспирина у пациентов с ИИ в анамнезе риск развития повторного инсульта и смерти был значительно ниже по сравнению с группой плацебо (NNT=22 за 3 года). Высокая (350 мг) и низкая (50-166 мг) дозировки аспирина имели одинаковую эффективность в предупреждении сосудистых событий, однако высокие дозы чаще вызывали побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и кровотечения. У пациентов, получавших более 200 мг аспирина в сутки в течение месяца, наблюдались желудочно-кишечные кровотечения (показатель NNH – number needed to harm – число пациентов, которых необходимо пролечить, чтобы произошло 1 нежелательное событие, – составил 58), фатальные и опасные для жизни кровотечения (NNH=76) и увеличение риска любых кровотечений (NNH=16). Однако риск кровотечения при приеме аспирина в дозировках 75-500 мг при сравнении с плацебо был низким. 
Аспирин не рекомендуется для пациентов с неконтролируемой АГ. По заключению USPSTF (U.S. Preventive Services Task Force) неконтролируемая АГ уменьшала эффективность аспирина, при этом увеличивался риск развития кровотечений в группе, где проводилась первичная профилактика. Данной организацией специальных рекомендаций по применению аспирина в группе вторичной профилактики инсульта не разрабатывалось. 

Клопидогрель
Клопидогрель одобрен FDA США для вторичной профилактики сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт, сосудистая смерть). В рандомизированном контролируемом исследовании пациенты с недавними ИИ, инфарктом миокарда или симптомными заболеваниями периферических артерий получали клопидогрель в дозе 75 мг или аспирин 325 мг/сут ежедневно на протяжении двух лет. В результате было выявлена статистически достоверная разница в эффективности клопидогреля по сравнению с аспирином (риск ишемических событий 5,32% против 5,83%; NNT=196 за 2 года). В подгруппе пациентов с впервые возникшим инсультом клопидогрель не продемонстрировал преимущества перед аспирином в профилактике повторного сосудистого события. Кроме того, применение клопидогреля вызывало сыпь (NNH=71) и диарею (NNH=91). У пациентов, принимавших аспирин, отмечалось большее количество диспептических явлений (NNH=39) и кровотечений (NNH=149).

Клопидогрель и аспирин
Для вторичной профилактики инсульта также изучалась эффективность комбинации клопидогреля с аспирином. Хотя краткосрочная (6-9 мес) комбинированная терапия показала эффективность у пациентов с коронарными стентами и острым коронарным синдромом, она не рекомендована пациентам с инсультом в анамнезе. В данном исследовании более 7 тыс. пациентов с инсультом в анамнезе принимали клопидогрель 75 мг и аспирин 325 мг или клопидогрель в качестве монотерапии в течение 18 мес. Комбинированная терапия не превосходила монотерапию клопидогрелем в профилактике ИИ, инфаркта миокарда, сосудистой смерти и повторной госпитализации по поводу ишемических событий. При этом комбинированный режим увеличивал риск развития опасных для жизни кровотечений (NNH=50) и тяжелых кровотечений (NNH=100). У пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями в анамнезе и многочисленными факторами риска комбинированная терапия также увеличивала риск тяжелых кровотечений (NNH=250 за два года), не снижая при этом риск развития ИИ. 

Дипиридамол и аспирин
Дипиридамол и аспирин доступны в качестве комбинированного препарата (Агренокс^®), одобренного для вторичной профилактики инсультов. Два исследования продемонстрировали преимущества комбинированной терапии по сравнению с монотерапией аспирином. В первом исследовании с участием 6602 пациентов одной из групп была назначена терапия дипиридамолом пролонгированного действия 200 мг и аспирином 25 мг (Агренокс^®) 2 раза в сутки. При этом риск развития ИИ и ТИА был ниже на фоне приема комбинации по сравнению с монотерапией аспирином.
Во втором исследовании 2739 пациентов рандомизировали для получения аспирина (30-325 мг/сут, средняя доза – 75 мг) либо комбинации аспирина в тех же дозировках с дипиридамолом 200 мг 2 раза в сутки (83% пациентов получали дипиридамол модифицированного высвобождения) на протяжении 3,5 года. Комбинация аспирина и дипиридамола значительно эффективнее уменьшала риск смерти от любых сосудистых причин, а также риск нефатальных инсультов, инфаркта миокарда и тяжелых геморрагических осложнений (NNT=33). Эти данные были подтверждены при анализе результатов обоих исследований. В то же время комбинированная терапия не увеличивала риск тяжелых или незначительных кровотечений. Четверть всех пациентов, прекративших терапию дипиридамолом, отмечали головную боль. Только 13% пациентов прекратили терапию аспирином по медицинским причинам.
Высказывались опасения относительно использования дипиридамола у больных стабильной стенокардией, поскольку его вазодилатирующий эффект потенцировал появление загрудинной боли. Однако при оценке этого побочного действия препарата не было обнаружено повышения уровня кардиальных событий у пациентов, получавших дипиридамол, по сравнению с аспирином.

Варфарин
Варфарин обычно рекомендуется для профилактики повторных инсультов у пациентов с мерцательной аритмией; в профилактике некардиальных эмболических ИИ он имеет меньшее значение. В сравнительном исследовании 2206 пациентов с ИИ в анамнезе не было обнаружено различий в эффективности между варфарином и аспирином (325 мг) в профилактике повторных ИИ и смерти на протяжении двух лет. Однако у пациентов, получавших варфарин, риск развития незначительных кровотечений был существенно выше (NNH=13). У 569 пациентов с ИИ, вызванным стенозом интракраниальных артерий, варфарин в большей степени увеличивал риск кровотечения (NNH=20 на протяжении двух лет) и общую смертность (NNH=19) по сравнению с аспирином (1300 мг/сут). Таким образом, варфарин не показал преимущества для профилактики повторных ИИ перед классом антитромбоцитарных препаратов.

Выбор антитромботической терапии
Выбор антитромботической терапии для профилактики повторного ИИ должен основываться на безопасности, эффективности и стоимости каждого препарата. Благодаря минимальной стоимости аспирин в дозах от 50 до 325 мг/сут является хорошим выбором. Тем не менее, учитывая значительно большую эффективность комбинации аспирина с дипиридомолом (Агренокс^®), ее следует рекомендовать большинству пациентов. Для больных с непереносимостью аспирина или аллергией на него, с желудочно-кишечными кровотечениями, а также для тех, кто испытывает головные боли на фоне приема дипиридамола, адекватной альтернативой является применение клопидогреля. Комбинация клопидогреля и аспирина должна использоваться у пациентов с недавним острым коронарным синдромом или после коронарного шунтирования. Данный режим может увеличивать риск кровотечений у пациентов с ИИ. Варфарин является резервным препаратом для пациентов с непереносимостью антитромбоцитарных средств. 

Хирургическое лечение пациентов с атеросклерозом
Для лечения пациентов с ИИ и рентгенологически подтвержденным атеросклерозом сонных артерий существует три типа хирургических вмешательств: каротидная эндартерэктомия, экстра-/ интракраниальное шунтирование, каротидная баллонная ангиопластика со стентированием. Каротидная эндартерэктомия является наиболее изученным хирургическим вмешательством, однако эта операция требует тщательного отбора пациентов, поскольку эффективна лишь для определенной категории пациентов.
Недавнее исследование показало, что больные после каротидной баллонной ангиопластики со стентированием имеют более высокий уровень смертности и повторного инсульта по сравнению с пациентами после каротидной эндартерэктомии, поэтому ангиопластика может применяться только у пациентов с тяжелым стенозом (>75%), имеющих в анамнезе травмы или хирургические вмешательства на шее, что делает сонную артерию труднодоступной для эндартерэктомии, или с повторным стенозом после каротидной эндартерэктомии. Баллонная ангиопластика со стентированием должна проводиться только в специализированных хирургических центрах. Экстра-/интракраниальное шунтирование обычно не рекомендуется.

Am Fam Phys. 2007; 76 (3): 382-388

Список литературы находится в редакции.

Статья напечатана в сокращении.

Перевел с англ. Дмитрий Демьяненко

Комментарии к статье