Новые возможности лечения сердечной недостаточности (укр)

З огляду на ключове значення ренін-ангіотензинової системи в патогенезі ХСН застосування блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) подібно до інгібіторів АПФ є патогенетично обгрунтованим і перспективним шляхом лікування ХСН у хворих із

З огляду на ключове значення ренін-ангіотензинової системи в патогенезі ХСН застосування блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) подібно до інгібіторів АПФ є патогенетично обгрунтованим і перспективним шляхом лікування ХСН у хворих із систолічною дисфункцією лівого шлуночка. Для препаратів із групи БРА досі не доведено переваг, порівняно з інгібіторами АПФ, щодо впливу на перебіг ХСН та прогноз виживання. Водночас доцільність їх клінічного застосування може визначатися безпекою та кращою переносимістю БРА.

Механізми фармакологічної дії БРА

Принциповий механізм дії БРА полягає в селективній блокаді рецепторів ангіотензину-II першого типу на відміну від інгібіторів АПФ, які блокують каскад ренін-ангіотензинової системи (РАС) на етапі утворення ангіотензину-II. Отже, БРА забезпечують найбільш повну блокаду ефектів ангіотензину-II. Їх застосування не супроводжується «феноменом вислизання», який полягає в активації альтернативних шляхів утворення ангіотензину-II при тривалому лікуванні інгібіторами АПФ. Це дуже важливо, оскільки ангіотензин-II є кінцевим продуктом РАС і відіграє провідну роль у пошкодженні органів при АГ, зокрема розвитку гіпертрофії лівого шлуночка, ремоделювання і фіброзу міокарда, а також пошкодженні нирок (зменшення швидкості клубочкової фільтрації, збіль-шення протеїнурії, розвиток гломерулосклерозу). Останнім часом з’ясували ряд інших несприятливих ефектів ангіотензину-II: посилення агрегації тромбоцитів, продукція супероксидних аніонів, сприяння експресії колагену, росту гладеньких м’язів медії судин, розвиток дисбалансу між вазоконстрикторними і вазодилатуючими факторами ендотелію судин. Ангіотензин-II впливає на активність інших нейрогуморальних систем, зокрема сприяє активації симпато-адреналової системи, вивільненню антидіуретичного гормону, альдостерону, ендотеліну.

Ангіотензин-II — один з найпотужніших чинників прогресування атеросклерозу. Встановлені нещодавно механізми несприятливого впливу ангіотензину-II в патогенезі судинних захворювань — посилення оксидантного стресу, зменшення рівнів оксиду азоту, збільшення вмісту цитокінів, молекул адгезії і факторів росту, медіаторів запального процесу у стінці судин, а відповідно підвищення активності ангіотензину-II у тканинах. Тривале застосування БРА дозволяє зменшити несприятливі тканинні ефекти ангіотензину-II. Водночас при медикаментозній блокаді рецепторів першого типу активується зв’язування ангіотензину-II з рецепторами другого типу, які є медіаторами антипроліферативного ефекту, посилення вазодилатації, а також зменшується реабсорбція натрію нирками (мал.). Блокатори рецепторів ангіотензину-II на відміну від інгібіторів АПФ не мають брадикінінового шляху додаткового сприяння вазодилатації, але позбавлені ряду небажаних ефектів, таких як сухий кашель і ангіоневротичний набряк.

Препарати з групи БРА забезпечують зменшення загального периферичного опору судин, дуже поступове та стійке зниження рівня АТ, що наближує їх до «еталонних» засобів лікування АГ. Найкраще відома органопротекторна дія БРА на серцево-судинну систему та нирки. Її прояви — регрес гіпертрофії серця та судин, сповільнення прогресування атеросклерозу, зменшення тиску у клубочках нирок, корекція функції мезангіальних клітин, запобігання процесам склерозування клубочків.

Еволюція застосування БРА при серцевій недостатності

Історія застосування препаратів з групи БРА у хворих з ХСН відносно нетривала. Спочатку в кількох нетривалих дослідженнях було доведено здатність БРА поліпшувати показники гемодинаміки та їх кращу переносимість порівняно з інгібіторами АПФ. Зокрема, у дослідженні STRETCH (1999) порівнювали ефективність кандесартану і плацебо в пацієнтів з ХСН. У це дослідження включали пацієнтів з ХСН ІІ або ІІІ функціонального класу за NYHA і фракцією викиду лівого шлуночка в межах 30-45%. Згідно з протоколом, протягом 4-тижневого початкового періоду з прийомом плацебо здійснювалась оптимізація лікування діуретиками, серцевими глікозидами та нітратами тривалої дії. Лікування інгібіторами АПФ пацієнтів, які отримували ці препарати, припинялося за 2 тижні до початкового періоду. Усього 844 пацієнти рандомізували для прийому плацебо або кандесартану в дозі 4, 8 або 16 мг. Первинною кінцевою точкою була оцінка тривалості виконаного фізичного навантаження. Статистично достовірне підвищення толерантності до навантаження спостерігали в групі кандесартану 16 мг порівняно з плацебо. Загалом, ступінь збільшення тривалості навантаження залежав від дози препарату. У пацієнтів, які отримували кандесартан, порівняно з плацебо статистично достовірно покращилися характеристики вираженості задишки та втоми, була тенденція до поліпшення функціонального класу СН. Переносимість терапії кандесартаном була доброю, а кількість небажаних подій — нижчою, порівняно з групою плацебо.

Першим великим порівняльним дослідженням ефективності БРА та інгібіторів АПФ стало дослідження ELITE (1997). У ньому 352 пацієнти з ХСН ІІ-ІV функціональних класів за NYHA і фракцією викиду лівого шлуночка не більше 40% віком понад 65 років рандомізовано отримували лосартан в дозі 50 мг на добу, а 370 — каптоприл у дозі до 150 мг на добу протягом 48 тижнів. Основною метою дослідження було порівняння змін функції нирок при терапії обома препаратами. Відмінностей між клінічними групами не було виявлено: стійка гіперкреатинінемія виникала однаково часто в обох групах — у 10,5% спостережень. Загалом, хворі краще переносили лосартан, і менше пацієнтів передчасно припинили терапію цим препаратом, ніж каптоприлом (12,2% проти 20,8%, р=0,002). Кількість побічних ефектів, пов’язаних з прийомом лосартану, у тому числі кашлю, виявилася меншою (36,6% проти 47,8%, р=0,003). Але несподівано виявили високодостовірне зменшення захворюваності і смертності при застосуванні лосартану порівняно з каптоприлом передусім за рахунок зменшення кількості випадків раптової смерті. Загальна смертність склала відповідно 4,8% і 8,7%, а зменшення ризику — 46% (95% ДІ 5-69%, р=0,035).

З метою уточнення впливу тривалого лікування лосартаном на смерт-ність у хворих з ХСН далі здійснювалося дослідження ELITE-II (2000). У нього включили 3152 пацієнти віком понад 60 років з симптомною ХСН ІІ-ІV функціональних класів за NYHA і систолічною дисфункцією лівого шлуночка. При порівнянні результатів лікування лосартаном у дозі 50 мг на добу і каптоприлом у дозі 150 мг на добу протягом 1,5 року не спостерігали достовірних відмінностей смертності від усіх причин (17,7% проти 15,9%, р=0,16), частоти раптової серцевої смерті або зупинки серця з успішною реанімацією (9,0% проти 6,3%, р=0,08). Водночас перевагами препарату з групи БРА були краща переносимість, рідше виникнення сухого кашлю, прийом один раз на добу. З огляду на отримані дані, у стандартах з лікування ХСН лосартан розглядається як альтернативний засіб лікування тих хворих із систолічною дисфункцією міокарда і ХСН, які не переносять інгібітори АПФ.

Припущення про те, що сприятливий вплив БРА може посилюватися при їх поєднанні з інгібіторами АПФ завдяки залученню брадикінінового механізму вазодилатації, стало підставою для пілотного дослідження RESOLVD (1999). У ньому порівнювали ефекти кандесартану (4, 8 або 16 мг на добу), еналаприлу (20 мг) або поєднання цих препаратів (кандесартан 4 мг + еналаприл 20 мг або кандесартан 8 мг + еналаприл 20 мг) у пацієнтів з ХСН. У цьому рандомізованому, подвійному сліпому контрольованому плацебо дослід-женні взяли участь 768 пацієнтів, яких спостерігали протягом 43 тижнів. Критеріями включення були II-IV функціональні класи за NYHA, фракція викиду лівого шлуночка менше 40%, а також дистанція тесту 6-хвилинної ходьби менше 500 метрів. Кінцевими точками були: дистанція 6-хвилинної ходьби, фракція викиду, об’єми лівого шлуночка, рівні нейрогормонів, якість життя і функціональний клас. Достовірних відмінностей між трьома групами щодо змін дистанції 6-хвилинної ходьби, функціонального класу та якості життя не спостерігали. Втім, у пацієнтів, які отримували кандесартан разом з еналаприлом, збільшення кінцево діастолічного та кінцево систолічного об’ємів лівого шлуночка було достовірно меншим, порівняно з групами монотерапії еналаприлом або кандесартаном. У групі комбінованої терапії спостерігали також тенденцію до зростання фракції викиду лівого шлуночка, найбільшою мірою — в групі кандесартан 8 мг + еналаприл 20 мг на добу. Комбінована терапія забезпечила також найбільший ступінь модуляції нейрогормонів, зокрема найбільш виражене зниження концентрації альдостерону через 17 тиж-нів спостереження. Слід зазначити, що через 43 тижні спостереження вміст альдостерону повернувся до вихідного. При комбінованій терапії спостерігали також достовірне та стійке зменшення концентрації мозкового натрійуретичного пептиду. У цьому дослідженні не було достовірних відмінностей клініч-них виходів.

Ідея забезпечення більш повної блокади РАС шляхом поєднання інгі-біторів АПФ і БРА до останнього часу не отримала достатньо переконливих доказів. У дослідженні VAL-HeFT (2001) призначення вальсартану у доповнення до інгібіторів АПФ не вплинуло на загальну смертність, але дозволило достовірно — на 13,3% (р=0,009) — зменшити суму випадків смерті від усіх причин і госпіталізацій унаслідок ХСН. Втім, при обговоренні результатів цього дослідження виявили несприятливу взаємодію препарату з групи БРА з іншими стандартними засобами лікування ХСН — b-блокаторами. З огляду на це, а також істотне збільшення вартості лікування питання про доцільність застосування БРА у лікуванні ХСН, у доповнення до інгібіторів АПФ, залишалося відкритим.

CHARM: кандесартан при серцевій недостатності — оцінка зменшення смертності і захворюваності

На 25-му конгресі Європейського кардіологічного товариства у Відні (30 серпня — 3 вересня 2003 року) були вперше оприлюднені результати досліджень CHARM — найбільшої до цього часу програми досліджень БРА у хворих з ХСН.

Програма досліджень CHARM складалася з 3 окремих досліджень, в яких порівнювали результати застосування кандесартану і плацебо у пацієнтів з симптомною серцевою недостатністю.

1. CHARM-альтернатива: пацієнти з фракцією викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) Ј40%, які не переносили інгібітори AПФ;
2. CHARM-доповнення: пацієнти з ФВЛШ Ј40%, які отримували будь-який інгібітор АПФ за вибором лікаря;
3. CHARM-збережена ФВЛШ: па-цієнти з ФВЛШ >40%, які отримували або не отримували інгібітор АПФ.

Пацієнтів рандомізували подвійним сліпим способом для прийому кандесартану або плацебо. Початкова доза кандесартану становила 4 або 8 мг на день, її збільшували удвічі до максимальної дози 32 мг на день, залежно від переносимості. Пацієнтів спостерігали через 2, 4, 6 тижнів і 6 місяців після рандомізації, а потім — кожні 4 місяці.

Кандесартан — активний метаболіт кандесартану цилексетилу. Це найбільш потужний з існуючих БРА, який характеризується стійким зв’язком і повільною дисоціацією з рецепторами ангіотензину ІІ і антигіпертензивною дією, лінійно залежною від дози. Інша перевага клінічної фармакології кандесартану цилексетилу — високий показник біодоступності, що забезпечує менші коливання ефективності препарату в різних пацієнтів. Співвідношення Т/Р для кандесартану наближається до 100%. Цей препарат характеризується відносно швидким початком дії: приблизно 80% ефекту зниження АТ досягається протягом перших 2 тижнів.

Первинним виходом для кожного компоненту програми була загальна кількість випадків смерті від серцево-судинних причин або госпіталізацій унаслідок ХСН. Первинним виходом для всієї програми (CHARM-Overall) була смертність від усіх причин.

Усього було включено 7601 пацієнт з 26 країн. Задум дослідження полягав в оцінці результатів застосування кандесартану в пацієнтів з ХСН з відносно низьким ризиком, і могли включатись пацієнти віком і18 років з симптомною серцевою недостатністю II-IV функціональних класів за NYHA.

Критерії виключення: креатинін сироватки і265 мкмоль/л, калій і5,5 ммоль/л, двобічний стеноз ниркових артерій, вторинна гіпертензія, жінки дітородного віку, інфаркт міокарда, інсульт, операція на відкритому серці протягом останніх 4 тижнів, застосування антагоністів рецепторів ангіотензину протягом попередніх 2 тижнів.

Важливою особливістю протоколу дослідження було базисне лікування ХСН усіма засобами з доведеною ефективністю, такими як β-блокатори, діуретики, дігоксин, спіронолактон і/або інгібітори АПФ у дозуваннях, наближених до рекомендованих. CHARM-альтернатива

У цій частині дослідження рандомізували 2028 пацієнтів з ФВЛШ Ј40%, які не переносили препаратів з групи інгібіторів АПФ, для прийому кандесартану чи плацебо. Найчастішими причинами непереносимості інгібіторів АПФ були кашель (72%), гіпотензія (13%) і порушення функції нирок (12%).

На фоні застосування кандесартану спостерігали достовірне зменшення ризику смерті внаслідок серцевосудинних причин або госпіталізації внаслідок ХСН на 23% (р=0,0004) (табл. 1). Цей показник подібний до ступеня зменшення ризику в дослід-женні SOLVD та інших дослідженнях ефективності інгібіторів АПФ. Протягом середнього періоду спостереження 33,7 місяця первинна кінцева точка зареєстрована у 33% пацієнтів з групи кандесартану і 40% — з групи плацебо. Абсолютне зменшення ризику становило 7 великих подій на 100 пацієнтів. Отже, для запобігання одному випадку смерті від серцево-судинних причин або декомпенсації кровообігу потрібно лікувати кандесартаном 14 пацієнтів.

Про добру переносимість кандесартану в пацієнтів, які не переносили інгібіторів АПФ, свідчила подібна кількість випадків припинення прийому препарату в групах кандесартану і плацебо (21,5% проти 19,3%, р=0,23). Втім, у групі кандесартану частіше виникали гіпотензія (3,7% проти 0,9%, р<0,0001), гіперкреатинінемія (6,1% проти 2,7%, р<0,0001) і гіперкаліємія (1,9% проти 0,3%, р=0,0005).

CHARM-доповнення

Було рандомізовано 2548 пацієнтів з ХСН і ФВЛШ Ј40%, які приймали інгібітор АПФ принаймні 30 днів до початку дослідження. Більшість пацієнтів приймали еналаприл, лізиноприл, каптоприл або раміприл, переважно — в оптимальних дозуваннях. Крім того, 55% пацієнтів приймали також β-блокатор і 17% — спіронолактон.

Застосування кандесартану асо-ціювалося із зменшенням відносного ризику первинної кінцевої точки на 15% (табл. 2). Протягом середнього періоду спостереження (41 місяць) первинний вихід спостерігали в 42,3% пацієнтів з групи плацебо і 37,9% — кандесартану.

Застосування кандесартану в доповнення до інгібіторів АПФ і β-блокаторів характеризувалося відносно незначною кількістю побічних ефектів. Втім, дещо більшою була частота відміни препарату внаслідок гіперкреатинінемії (7,8% проти 4,1%, р=0,0001) і гіперкаліємії (3,4% проти 0,7%, р<0,0001), що вказує на необхідність контролю функції нирок і рівня калію в крові.

CHARM-збережена ФВЛШ

Усього були рандомізовані 3023 пацієнти з ХСН і ФВЛШ>40%. Хоча в реальному житті на цих пацієнтів припадає приблизно половина всіх випадків ХСН, раніше лише в поодиноких дослідженнях оцінювали лікування цієї категорії пацієнтів.

Застосування кандесартану в середньому протягом 36,6 місяця асоціювалося з тенденцією до зменшення імовірності смерті від серцево-судинних причин або декомпенсації кровообігу (табл. 3).

Хоча не спостерігали відмінностей щодо частоти смерті від серцево-судинних причин, у групі кандесартану менше пацієнтів було госпіталізовано внаслідок ХСН, порівняно з плацебо (402 проти 566, р=0,014). На думку керівника цього відгалуження дослідження CHARM, професора Cаліма Юсуфа (добре відомого як фундатора сучасної доказової медицини) для повноцінного розкриття ефектів кандесартану в цій популяції пацієнтів потрібне триваліше спостереження. Дуже важливо, що в групі кандесартану ймовірність виникнення нового цукрового діабету зменшилася на 40%, порівняно з плацебо (4% проти 7%, р=0,005).

CHARM-результати

За даними сукупного аналізу трьох компонентів програми досліджень CHARM, застосування кандесартану в середньому протягом 37,7 місяця дозволило зменшити ймовірність смерті від усіх причин на 9% на межі статистичної достовірності (23% проти 25%; співвідношення ризику 0,91 [95% ДІ 0,83-1,00], р=0,055).

Спостерігали достовірне зменшення імовірності смерті від серцево-судинних причин (на 12%), госпіталізацій внаслідок ХСН (на 21%), смерті від серцево-судинних причин або госпіта-лізацій внаслідок ХСН (на 16%) (табл. 4).

Ці результати були подібними в чоловіків і жінок, у пацієнтів різного віку. Сприятливі ефекти кандесартану наростали з часом і доповнювали ефект інших визнаних терапевтичних засобів — β-блокаторів та інгібіторів АПФ.

З огляду на результати досліджень CHARM, доцільність застосування кандесартану можна розглядати в усіх пацієнтів з ХСН незалежно від ФВЛШ, віку і статі.

Література

1. Brenner BM, Cooper ME, De Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861-869.
2. Cohn JN, Tognami G, Glazen R, et al., for the Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 345: 1667-1675.
3. Grander CB, McMurray JJV, Yusuf S, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet (Published online September 1, 2003).
4. McKeivie RS, Yusuf S, Pericak D, et al. Comparison of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure: the RESOLD Pilot Study Investigators. Circulation. 1999;100:1056-1064.
5. McMurray JJV, Ostergren J, Swedberg K, et al. Effect of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left ventricular systolic function taking angiotensin-converting enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet (Published online September 1, 2003).
6. Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet (Published online September 1, 2003).
7. Pitt B, Segal R, Martinez FA, et al., on behalf of the ELITE study investigators. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). Lancet. 1997; 349: 747-752.
8. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial — the Losartan Heart Failure Survival Study (ELITE II). Lancet. 2000; 355: 1582-1587.
9. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet (Published online September 1, 2003).

Читайте также

Сердечная недостаточность: как улучшить качество лечения? Сердечная недостаточность у детей Концепция спиральной структуры сердца: новый этап в лечении сердечной недостаточности Тиатриазолин в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности, обусловленной артериальной гипертензией (укр)