К вопросу о доказательной медицине и этике в научной дискуссии
Анализ исследования GUIDE

В последние годы широкое развитие получила концепция доказательной медицины. Суть данного принципа можно кратко охарактеризовать как необходимость выбора методов лекарственной терапии заболевания, исходя из результатов крупных многоцентровых

В последние годы широкое развитие получила концепция доказательной медицины. Суть данного принципа можно кратко охарактеризовать как необходимость выбора методов лекарственной терапии заболевания, исходя из результатов крупных многоцентровых исследований, в которых сравниваются эффективность и безопасность изучаемых препаратов. В таких работах весьма желательно проведение двойного слепого исследования, при котором ни пациент, ни врач не знают, какой из изучаемых препаратов назначается больному. Именно в результате таких исследований получены очень важные для клинической медицины сведения и разработаны современные принципы лечения сахарного диабета и профилактики его осложнений, включающие назначение эффективных антигипергликемических, антигипертензивных и гиполипидемических препаратов. Ранее проводимые исследования обычно заключались в сопоставлении эффективности исследуемого препарата и неактивного вещества (плацебо). В последние годы, исходя прежде всего из этических соображений, сравнение с плацебо используется весьма редко, в основном проводятся исследования, в которых сопоставляются между собой препараты соответствующих классов лекарственных средств. Результаты таких исследований представляют особый интерес как для практикующих врачей, так и для научных работников, поскольку позволяют четко сопоставить положительные и отрицательные стороны сравниваемых препаратов, лучше оценить их эффективность и безопасность. При этом двойной слепой дизайн исследования, проведение его во многих центрах различных стран, независимый характер анализа и представления результатов, привлечение к интерпретации данных ученых, не связанных с фирмами-производителями лекарств, включение в исследование достаточно большого количества пациентов позволяют получать достоверные сведения.

Первым и единственным в настоящее время исследованием, в котором проводилось прямое сравнение двух сахароснижающих препаратов — производных сульфонилмочевины второй генерации — явилось исследование GUIDE, результаты которого были представлены в сентябре 2003 года на конгрессе Всемирной федерации сахарного диабета, вызвали большой интерес непосредственно во время работы конгресса и продолжают обсуждаться до настоящего времени. К сожалению, в последнее время в медицинских изданиях и в рассылке врачам-эндокринологам представляется некорректная, тенденциозная, с нашей точки зрения, трактовка результатов этого исследования, искажающая результаты проведенной научной работы.

В исследование GUIDE было включено более 800 пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа, которым назначали глимепирид или гликлазид MR (Диабетон МR). Срок наблюдения составил 6 месяцев. В исследовании участвовали страны Западной и Центральной Европы, где хорошо организована служба оказания медицинской помощи больным сахарным диабетом. Таким образом, можно заключить, что исследование относится к разряду крупных как по количеству включенных больных, так и по срокам наблюдения за ними. Следует подчеркнуть, что в исследованиях подобного рода количество включенных в исследование пациентов не является случайным, а рассчитывается и планируется заранее с помощью специальных статистических программ, исходя из поставленных задач. Перед исследователями стояла цель — оценить эффективность сахароснижающего действия сравниваемых препаратов и переносимость лечения (оценка риска побочных эффектов, прежде всего, гипогликемических состояний). Важно отметить, что количество пациентов, включенных в две сравниваемые группы, то есть получавших гликлазид MR или глимепирид, не должно быть абсолютно одинаковым. Сравниваемые группы должны быть сопоставимыми (не различаться статистически) по возрасту, полу, массе тела пациентов, по исходным показателям гликемии, уровню гликозилированного гемоглобина и другим важным показателям, что и было достигнуто при проведении данного исследования. Естественно, необходимо включить достаточное количество больных с диабетом в обе группы для последующего статистического анализа результатов. Исходя из этого, критические замечания о том, что число лиц, получавших глимепирид и Диабетон MR, несколько различалось, вряд ли заслуживают серьезного рассмотрения.

В исследовании GUIDE было показано, что сахароснижающая эффективность Диабетона МR и глимепирида статистически не различалась. Хотелось бы еще раз отметить, что о наличии каких-либо изменений можно говорить только при выявлении статистически достоверных различий. Так, несмотря на то, что уровень гликозилированного гемоглобина снижался в несколько большей степени при назначении гликлазида MR, чем при приеме глимепирида, различия в изменениях гликозилированного гемоглобина не носили статистически достоверного характера, то есть эффективность препаратов не различалась.

Вместе с тем, выявлено достоверное увеличение случаев гипогликемических реакций при приеме глимепирида по сравнению с частотой гипогликемий при назначении Диабетона МR, то есть он оказался более безопасным препаратом в плане риска гипогликемий у больных сахарным диабетом 2 типа. Именно эти результаты являются, пожалуй, наиболее важными в исследовании GUIDE и подвергаются критическому, не всегда корректному анализу.

Прежде всего, следует сказать, что оценка частоты гипогликемий явилась так называемой вторичной точкой (анализ которой изначально планируется при проведении исследования), а не второстепенной, как указывается в ряде публикаций, что естественно искажает важность полученных данных. Оценка частоты развития гипогликемий проводилась путем определения уровня глюкозы в крови три раза в день, один раз в неделю или в случае возникновения симптомов гипогликемий и подтвержденных определением содержания глюкозы в крови. В критических комментариях указывается, что такой контроль гликемии является недостаточным и в основном фиксировались бессимптомные гипогликемии. Действительно, врачу-эндокринологу всегда хочется иметь в своем распоряжении как можно больше показателей гликемии. Однако важным представляется то обстоятельство, что методика контроля гликемии и, соответственно, ее выявление были абсолютно одинаковыми в обеих группах. Конечно, можно предполагать, что при увеличении числа анализов возрастает количество регистрируемых гипогликемических эпизодов, но у нас нет оснований предполагать, что число гипогликемий при этом может измениться в противоположную сторону. Ведь выявленное количество эпизодов гипогликемии достаточно для проведения статистически достоверного анализа. Факт выявления бессимптомных гипогликемий ни в коей мере не говорит о том, что эти гипогликемии безопасны для пациента или клинически незначимы. Любое снижение уровня глюкозы в крови представляет выраженную стрессорную реакцию и может способствовать развитию тяжелых, иногда опасных для жизни сердечно-сосудистых катастроф. Скрытое протекание таких гипогликемий, напротив, не позволяет пациенту и врачу вовремя принять необходимые меры для их коррекции. Корректность проведенного исследования подчеркивается тем, что авторы не ограничивались регистрацией только симптомов гипогликемий, а настаивали на получении подтверждения низкого уровня гликемии. В исследовании не отмечено четкой зависимости между дозой исследуемых препаратов и риском гипогликемий. По-видимому, у пациентов, которым назначали большие дозы препаратов, были исходно более высокие показатели гликемии, либо у таких больных исследуемые препараты не приводили к выраженному снижению гликемии. Этот факт, а также то, что у большинства больных гипогликемии возникали при минимальной дозе препаратов, ни в коей мере, по нашему мнению, не указывает на погрешности в подборе пациентов, а лишь еще раз подчеркивает зависимость между исходным уровнем гликемии и риском гипогликемии. Вероятно, пациентам с исходно более низкими уровнями глюкозы в крови необходимо назначать меньшие дозы сахароснижающих препаратов и именно у таких больных больший риск гипогликемий. Однако это не объясняет выявленную более высокую частоту гипогликемий при назначении глимепирида.

Конечно, необходимы дальнейшие исследования, направленные на выяснение причин полученных различий в безопасности глимепирида и Диабетона MR при сопоставимой сахароснижающей эффективности. Однако данные исследования GUIDE требуют внимательного отношения и учета в клинической практике лечения больных, страдающих сахарным диабетом 2 типа. Полученные в исследовании GUIDE фактические данные не должны подвергаться тенденциозному искажению. Как говорил великий ученый нобелевский лауреат Иван Петрович Павлов: «Перед фактом я снимаю шляпу».

Читайте также

Сахарный диабет в Австралии Диабетическая стопа: время действовать! Международный симпозиум, 1-2 июня, г. Москва Современные принципы лечения сахарного диабета и его осложнений Осложнения сахарного диабета. Воздействуем на механизм