Слава Україні!

Перспективы парентерального применения ингибиторов протонной помпы в клинической практике

Перспективы парентерального применения ингибиторов протонной помпы в клинической практике

Кислотозависимые заболевания (КЗЗ), к которым относят пептическую язвенную болезнь, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ) и ее осложнения, а также редкие гиперсекреторные состояния (синдром Золлингера-Эллисона, гиперпаратиреоз и идиопатическая

С. М. Ткач, д. м. н., доцент кафедры факультетской терапии № 1 Национального медицинского университета им. А. А. Богомольца, г. Киев

Кислотозависимые заболевания (КЗЗ), к которым относят пептическую язвенную болезнь, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ) и ее осложнения, а также редкие гиперсекреторные состояния (синдром Золлингера-Эллисона, гиперпаратиреоз и идиопатическая гиперкальциемия, системный мастоцитоз и другие), по-прежнему остаются в центре внимания гастроэнтерологов, эндоскопистов, хирургов и врачей общей практики. В первую очередь это связано с их высокой распространенностью (различные КЗЗ обнаруживаются более чем у 50% взрослого населения развитых стран), резким ростом числа ГЭРБ, пищевода Баррета и аденокарциномы пищевода, явной тенденцией к увеличению пептических язв, не связанных с инфекцией Helicobacter pylori.

«Краеугольный камень» лечения всех КЗЗ — кислотоснижающая терапия современными антисекреторными препаратами. Достаточно долгое время (около 20 лет) золотым стандартом лечения КЗЗ по праву считались Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов, за синтез которых Г. Дэйлу в 1988 году была присуждена Нобелевская премия. В свое время это привело к революционному прорыву в лечении КЗЗ. Однако в настоящее время они ушли на второй план. К основным факторам, ограничивающим клиническое применение Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов в настоящее время, относят недостаточный и непродолжительный антисекреторный эффект, торможение в основном базальной и ночной секреции, резистентность к лечению у 15-20% популяции, быстрое развитие толерантности и утрату антисекреторного эффекта, достаточно высокий уровень побочных эффектов при длительном применении [15,26,36].

В начале 90-х годов прошлого века было установлено, что существует четкая взаимосвязь между определенным уровнем и продолжительностью сохранения интрагастрального рН и заживлением пептических повреждений (эрозий и язв) желудка, двенадцатиперстной кишки и пищевода. Эффективное и быстрое заживление пептических язв желудка и двенадцатиперстной кишки происходит в тех случаях, когда интрагастральный рН > 3,0 сохраняется на протяжении 16-18 часов [26, 36]. Для заживления пептических повреждений при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и рефлюкс-эзофагите уровень интрагастрального рН должен быть еще выше — более 4,0 на протяжении такого же периода времени [26,28]. К сожалению, Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов не полностью удовлетворяли этим условиям, в связи с чем продолжался поиск новых препаратов.

Многочисленные фундаментальные исследования, проведенные в 70-80-х годах прошлого века, показали, что наиболее эффективной мишенью для кислотоснижающих препаратов является Н++-АТФаза (протонная помпа) париетальных клеток, располагающаяся на их апикальной мембране. Поэтому параллельно с внедрением в клиническую практику Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов, шел поиск и совершенствование препаратов, которые бы более эффективно снижали желудочную кислотность, поднимали интрагастральный рН до тех уровней, о которых уже сказано, то есть были бы более эффективны, чем Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов, в достижении клинико-эндоскопической ремиссии.

Такие препараты были впервые синтезированы еще в конце 70-х годов и названы ингибиторами протонной помпы (ИПП). Первыми ИПП стали синтезированные в 1976 и 1979 годах тимопразол и омепразол. Однако прошло почти 10 лет многочисленных контролируемых многоцентровых испытаний, чтобы первый ИПП — омепразол (Лосек), — нашедший широчайшее применение в клинике и вытеснивший Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов, стал золотым стандартом лечения кислотозависимых заболеваний и был официально представлен и рекомендован для широкого применения в 1988 году на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов в Риме.

После этого наиболее эффективные препараты 80-х годов — Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов — стали постепенно отходить на второй план, поскольку ведущие позиции в лечении пептических язв и других кислотозависимых заболеваний заняли ИПП. Начало и середину 90-х годов можно смело считать эпохой расцвета антисекреторной монотерапии пептических язв, которая стала основной стратегией их лечения. Результаты, полученные при лечении ингибиторами протонной помпы, дали все основания всемирно известному гастроэнтерологу I. Modlin уже в 1995 году заявить о том, что «гистамин — это уже воспоминание о прошлом, а протонная помпа — это понимание настоящего» [26].

Эффективность омепразола и других ИПП была доказана в многочисленных контролируемых мультицентровых исследованиях на десятках и сотнях тысяч больных. Это очень эффективные, хорошо переносимые антисекреторные препараты, блокирующие финальную фазу секреции водородных ионов независимо от вида стимуляции рецепторного аппарата париетальной клетки. Если Н2-блокаторы удерживают рН выше 3 только в течение 8-12 часов, то ИПП — в течение 15-17 часов. Н2-блокаторы эффективно снижают в основном нестимулированную секрецию, а стимулированную тормозят недостаточно эффективно. ИПП эффективно ингибируют и ту и другую. Для заживления большинства дуоденальных язв, как правило, достаточно приема однодневной дозы ИПП на протяжении 2-3 недель [16,36,37].

Омепразол и другие ИПП, синтезированные позднее (ланзопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол, тенатопразол), — производные бензимидазола, имеющие в своей основе единое молекулярное ядро. Химические радикалы — «надстройка ядра» — индивидуализируют такие свойства разных ИПП, как разные места связывания с молекулой Н++-АТФазы, особенности взаимодействия с системой цитохром Р450, различную стабильность в кислой среде, особенности трансформации молекулы в активную форму, рН-селективность [37].

Эталонным и наиболее изученным ИПП является омепразол (Лосек) — первый высокоспецифичный препарат, селективно концентрирующийся и активизирующийся в секреторных канальцах париетальных клеток и блокирующий Н++-АТФазу путем окисления сульфгидрильных групп некоторых аминокислот ее α-субъединицы. Этот эффект приводит к ингибиции как базальной, так и стимулированной секреции, поскольку омепразол воздействует не на рецепторный аппарат париетальной клетки, а на внутриклеточный фермент. Однократная доза омепразола в 20 мг ингибирует желудочную секрецию в течение 24 часов, незначительно уменьшая объем желудочного сока, секрецию пепсина и внутреннего фактора Кастла, существенно не влияя на моторную функцию желудка. По силе кислотоингибирующего эффекта омепразол превосходит Н2-блокатор циметидин в 2-10 раз (в зависимости от пути введения). При пероральном введении он хорошо и быстро абсорбируется, на 95% связывается с белками плазмы и удерживает пик концентрации от 30 минут до 3,5 часа после введения. Омепразол активно метаболизируется в печени (примерно на 77%) с образованием шести метаболитов, которые выводятся с мочой и частично с фекалиями. Действие наступает быстро, эффект зависит от дозы препарата и желудочного рН и увеличивается в течение первых 4 дней лечения, а затем стабилизируется. Через 7 дней приема дневная суточная продукция соляной кислоты снижается более чем на 95%. Секреция кислоты возвращается к норме в течение 3-4 дней после прекращения лечения — времени, необходимого для ресинтеза ингибированного фермента [26,37].

Длительное клиническое изучение эффективности и безопасности применения омепразола с использованием двойного слепого контроля в разных странах было проведено на десятках тысяч больных. Препарат оказался настолько эффективным и популярным, что стал самым продаваемым в мире, объем его продаж достиг 6 млрд. долларов в год.

На протяжении последующих 10 лет последовательно в клиническую практику были внедрены другие ИПП, обладающие улучшенными свойствами и еще большей безопасностью, — ланзопразол (Такеда), пантопразол (Бик Гульден), рабепразол (Янссен-Силаг), эзомепразол (АстраЗенека). Пятнадцатилетний опыт клинического применения ИПП показал, что они являются наиболее эффективными и безопасными средствами для лечения пептических язв, рефлюкс-эзофагитов, синдрома Золлингера-Эллисона и других гиперсекреторных состояний [37].

Важным этапом широкого продвижения ИПП в клиническую практику стало открытие того, что ИПП обладают самостоятельным антихеликобактерным эффектом. Начиная с 1994 года, в клинику стали внедряться схемы антихеликобактерной терапии, основанные на ИПП. В настоящее время ИПП являются обязательным компонентом первой линии антихеликобактерной терапии в большинстве стран мира.

Таким образом, основными показаниями для назначения ИПП являются: любые доброкачественные пептические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, независимо от этиологии, лечение ГЭРБ и пищевода Баррета, инфекции Helicobacter pylori, функциональной диспепсии и редких гиперсекреторных состояний [26,37].

Еще одним важнейшим этапом в эволюции лечения КЗЗ стал синтез парентеральной формы омепразола. За счет широкого внедрения в клиническую практику парентерального Лосека клинические показания для его назначения были существенно расширены. В настоящее время они включают также лечение острых гастродуоденальных кровотечений (ГДК) и предупреждение повторных язвенных ГДК, перфоративные язвы, профилактику стрессовых язв и ГДК у тяжелобольных, применение в качестве компонента предоперационной подготовки и анестезии, лечение синдрома Золлингера-Эллисона, необходимость перевода на парентеральное применение ИПП при лечении ГЭРБ и пептических язв, невозможность перорального приема ИПП [26,37]. Представляем результаты парентерального применения ИПП по вышеуказанным показаниям более подробно.

Основным показанием для парентерального применения ИПП является лечение острых ГДК и профилактика повторных кровотечений в раннем периоде наблюдения. Как известно, ГДК вызывает кислотопептическая аррозия сосудистой стенки в месте изъязвления. Поскольку спонтанная остановка кровотечения происходит далеко не всегда, до тех пор пока образуется стабильный тромб, человек может потерять достаточно большое количество крови. Клинические последствия продолжающегося кровотечения заключаются в угрозе жизни и требуют немедленного проведения интенсивной терапии. Обязательная лечебная программа при остром ГДК традиционно включает: поддержание гемодинамической стабильности путем восполнения ОЦК, проведение гемостатической терапии, непосредственное воздействие на источник кровотечения во время эндоскопии (диатермокоагуляция, лазер, обкалывание адреналином и другие) [38].

Длительное время предполагалось, что подавление кислотной продукции может оказывать положительное влияние на течение ГДК. В исследованиях in vitro было показано, что воздействие соляной кислоты ухудшает формирование тромбов. Она ингибирует агрегацию тромбоцитов и вызывает их дезагрегацию, а также ускоряет лизис тромба путем преимущественно кислотостимулированного пепсинового механизма [13]. Таким образом, кислотность — это фактор, препятствующий тромбообразованию либо путем непосредственного взаимодействия кислоты с коагуляционным каскадом, либо дестабилизируя образующийся тромб путем активации пепсиногена. Подавление кислотообразования может улучшать антифибринолиз [11,13]. Поэтому в последние годы в качестве обязательного компонента лечения острых ГДК рассматривается также быстрое и мощное угнетение выработки кислоты и пепсина, а конкретно — повышение интрагастрального рН до уровня 6,0. С этой целью уже достаточно продолжительное время применяются блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидин, фамотидин) в парентеральной форме. К сожалению, они не оправдали полностью тех ожиданий, которые на них возлагали. Проведенный метаанализ применения Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов продемонстрировал их недостаточную эффективность при острых ГДК. Большое проспективное Британское исследование более чем на 1000 пациентах с использованием внутривенного фамотидина (болюсно и в виде инфузий) не показало достоверных различий по сравнению с плацебо в отношении возникновения повторных ГДК, необходимости срочной операции и уровня смертности [35]. Еще один недавно проведенный метаанализ подтвердил частичный эффект Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов только при кровоточащей язве желудка [20]. Объяснить явно недостаточный клинический эффект Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов при ГДК можно тем, что продукция кислоты в результате их применения подавляется в недостаточной степени, а также быстро развивается толерантность к ним, что наблюдается в ранние сроки терапии. Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов даже при парентеральном применении не в состоянии повысить внутрижелудочный рН до необходимого уровня (6,0), имеют короткий период полужизни и поэтому их эффект не продолжается более 3-4 часов. Тем не менее, они широко используются при целом ряде острых показаний и входят в протоколы курации больных с ГДК [2,6,35,38].

Парентеральные ИПП не только намного эффективнее в плане угнетения кислотности, блокируя и стимулированную, и базальную секрецию, но и оказывают гораздо более продолжительный эффект [10,12]. При парентеральном применении ИПП не развивается толерантность [2,14]. Однократная инъекция 80 мг омепразола или пантопразола почти полностью устраняет кислотную секрецию за 30 минут, а эффект продолжается в среднем 16 часов [10,12,14,27]. Для того чтобы поддерживать ахлоргидрию, что обязательно для профилактики повторного ГДК после его первичной остановки, требуются повторные инъекции. В качестве альтернативного метода для поддержания ахлоргидрии можно использовать постоянное внутривенное введение ИПП в дозе 8 мг/ч [10,12].

Хорошо известно, что хотя около 70-80% ГДК останавливаются спонтанно, ранние рецидивы отмечаются у 20-30% больных [23]. Ведущим фактором риска, который не только препятствует спонтанной остановке ГДК, но и способствует раннему его рецидиву, наряду с такими известными критериями, как эндоскопические признаки кровотечения, наличие видимого сосуда в дне язвы, артериальное кровотечение, свежий тромб, сочетание рвоты и мелены, пожилой возраст и кардиореспираторная патология, является и высокий уровень кислотности [7,8]. Уровень рН 4,0, которого можно достичь при парентеральном применении Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов, явно недостаточен для предупреждения повторных кровотечений после первичной остановки ГДК [4,5]. Для того чтобы под воздействием кислоты и пепсина не произошло растворения тромба, рН в желудке также должен быть выше 6,0. Быстрое достижение и сохранение уровня внутрижелудочного рН 6,0 следует рассматривать как абсолютно необходимое условие как для остановки язвенного кровотечения, так и для профилактики его раннего рецидива [5]. Такой уровень и продолжительность рН можно обеспечить, только применяя ИПП в парентеральной форме [18].

Таким образом, применение современных ИПП парентерально предполагает достижение более значительного и длительного подавления кислотной продукции при полном отсутствии развития толерантности. Уже первые клинические исследования способов интермиттирующего внутривенного болюсного введения омепразола продемонстрировали значительно лучшие клинические результаты у различных категорий пациентов с ГДК. Хорошо спланированные контролируемые клинические испытания показали высокую клиническую эффективность омепразола (Лосека). Установлено, что оптимальной дозой является 80 мг омепразола болюсно, в последующем — 8 мг/ч на протяжении первых трех дней лечения. В 4 рандомизированных контролируемых плацебо исследованиях на 927 пациентах с острыми ГДК был получен достоверный статистический и клинический эффект применения ИПП в отношении возникновения повторных ГДК, а также уменьшения количества пациентов, нуждающихся в срочной операции [16,19,20,23,29,34].

Метаанализ 11 рандомизированных контролируемых исследований показал, что эффективность ИПП в лечении язвенных ГДК достоверно превышает таковую у Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов. Так, персистенция или повторное кровотечение наблюдались в 7% и 13% случаев соответственно. Разница в эффективности была еще более существенной у больных с высоким риском кровотечения (Форрест I и IIа): 13% и 35%; а также у больных, которым не проводилась эндоскопическая терапия: 4% и 12% соответственно [30,32]. В 2000–2002 годах проведено расширенное Канадское исследование по лечению острых ГДК, включающее 1869 больных. Около 1300 из них получали внутривенно ИПП (83+70 мг в день), остальные — Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов (52+98 мг в день). У 56% больных ГДК прекратилось спонтанно, у остальных — в 89% случаев — потребовало эндоскопического лечения, в 5,3% — операции. Применение ИПП внутривенно эффективно у больных со стигматами и низкого, и высокого риска ГДК. Их эффективность в отношении возникновения повторных ГДК сопоставима с эффективностью эндоскопического гемостаза. Неблагоприятные независимые предиктораты смертности при ГДК: возникновение кровотечений вне больницы, группы высокого риска, включающие пожилой возраст, тяжелые сопутствующие заболевания, гемодинамическая нестабильность. И эндоскопическая терапия, и применение ИПП оказывали протективный эффект [3]. По данным V. K. Sharma et al. [30,31], применение высоких доз ИПП внутривенно дает дополнительные преимущества пациентам, подвергающимся эндоскопическому гемостазу, снижает риск возникновения повторных кровотечений в среднем на 18% по сравнению со стандартной терапией и является экономически выгодным. Исследования, проведенные в Гонконге на 232 больных с ГДК, получавшими омепразол (80 мг в/в болюсно с последующей инфузией по 8 мг/час на протяжении 72 часов) или плацебо, показали, что для предупреждения эпизода повторного кровотечения после первичного эндоскопического гемостаза требовалось 3688 долларов в группе омепразола и 4743 долларов в группе плацебо [31].

Парентеральное применение ИПП целесообразно также и при перфоративных язвах, которые в большинстве случаев требуют хирургического вмешательства. В редких случаях, например при высоком операционном риске вследствие сопутствующих заболеваний, может быть рекомендована консервативная терапия. Однако во всех случаях желательна полная ингибиция желудочной секреции, которую можно достичь, только применяя ИПП. Поскольку при перфорации пероральный прием лекарств противопоказан, успешных результатов лечения можно добиться, применяя ИПП внутривенно [11,15].

Еще одна категория больных, которым показано парентеральное применение ИПП — это находящиеся на интенсивной терапии. Больные, которым проводится интенсивная терапия, очень часто не в состоянии принимать лекарства перорально, кроме того, им следует избегать аспирации желудочного содержимого, что может приводить к аспирационной пневмонии и легочным осложнениям. Кроме того, у них нередко существенно замедлена желудочная эвакуация, а у некоторых пациентов (5-10%) в условиях глубокой ишемии слизистой оболочки желудка создаются условия для ГДК. У таких больных контроль за продукцией кислоты можно осуществлять, только применяя ИПП в/в [1,7-9,17,33].

ИПП широко применяются в качестве компонента предоперационной подготовки. Хорошо известно, что аспирация кислого желудочного содержимого — потенциальное осложнение наркоза. Это частая проблема в экстренных ситуациях, а также у женщин, которым требуется кесарево сечение. Многие хирурги и анестезиологи с этой целью рутинно используют Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов. Однако они могут обеспечить неполный и короткий контроль желудочной кислотности только на протяжении 2-4 часов. Этот эффект не распространяется на послеоперационный период или при длительной операции. Только ИПП обеспечивают глубокую и длительную ингибицию после одной инъекции во время хирургического вмешательства, которая распространяется и на послеоперационный период [27,36,37].

Парентеральное применение ИПП может потребоваться при тяжелых пептических язвах и рефлюкс-эзофагитах, когда пероральные препараты оказывают недостаточный эффект [24,28]. Еще одно редкое показание для внутривенного применения ИПП — контроль чрезмерной гиперсекреции при гиперсекреторных состояниях, например при синдроме Золлингера-Эллисона, который характеризуется высоким уровнем гастрина и кислотной продукции при гастрин-продуцирующей опухоли двенадцатиперстной кишки или поджелудочной железы. У этих пациентов быстро развиваются агрессивные язвы с высоким уровнем осложнений, обычно при отсутствии НР-инфекции. Обычно у таких больных очень трудно установить контроль гиперсекреции, даже если используются ИПП. В таких случаях целесообразно начинать с внутривенного введения ИПП, для того чтобы снизить выработку кислоты до неповреждающего уровня, а потом переходить на пероральный прием [22,25]. В тех случаях, когда таким больным показана операция, большой проблемой могут стать интра- и постоперационное подавления гиперсекреции. Лучше всего она контролируется при внутривенном применении ИПП [25,37].

Многочисленные исследования и накопленный клинический опыт уже давно подтвердили тот факт, что ИПП являются одними из наиболее безопасных препаратов. В литературе были единичные сообщения о том, что у некоторых больных при критических состояниях внутривенное применение омепразола ассоциировалось с побочными эффектами со стороны органов зрения. Однако более детальный анализ этих случаев показал, что наблюдавшаяся ишемическая нейропатия зрительных нервов была связана с первичной патологией, такой как тяжелые кровотечения и массивная потеря жидкости на фоне обширных ожогов. В последствии были проведены специальные исследования на кроликах: при внутривенном введении высоких доз омепразола никаких изменений компьютерной электроретинографии выявлено не было [26]. Анализ побочных эффектов внутривенного применения ИПП, базирующийся на их применении примерно у 1500 больных, показал, что профиль их безопасности был высоким [37].

Таким образом, подводя итог вышеизложенному, следует еще раз подчеркнуть, что ИПП являются наиболее эффективными на сегодняшний день кислотоснижающими препаратами, которые по всем параметрам превосходят Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов. ИПП — золотой стандарт лечения всех КЗЗ, обязательный компонент антихеликобактерной терапии. Новые перспективы для более широкого применения ИПП открылись после появления их парентеральных форм, первой из которых стала парентеральная форма омепразола (Лосек), которая уже зарегистрирована в Украине. Основными доказанными показаниями для парентерального применения ИПП следует считать острые ГДК и профилактику повторных кровотечений после спонтанной их остановки или эндоскопического гемостаза, перфоративные язвы, эрозивно-язвенные повреждения слизистой гастродуоденальной зоны и возможных кровотечений у больных с критическими состояниями, предупреждение аспирационных осложнений во время наркоза, тяжелые формы язвенной болезни и рефлюкс-эзофагита и невозможность перорального приема ИПП, необходимость быстрого и продолжительного контроля чрезмерной гиперсекреции при патологических гиперсекреторных состояниях.

Литература

  1. Ahmed T: Update on treatment of stress-related bleeding in critically ill patients. Resident Reporter 2000; 5: 71-75.
  2. Arts R, Karlstadt R, Paoletti V, et al: Intermittent intravenous pantoprazole achieves a similar onset time to pH 4.0 in ICU patients as continuous infusion H2-receptor antagonist, without tolerance. Abstr. Am J Gastroenterol 2001; 96: S48.
  3. Barkun AN, Aockeram A, Fedorak R. A critical review of acid supresson in non-variceal acute upper gastrointestinal bleeding. Aliment.Pharmacol.Ther. 1999;12:1565-1584.
  4. Brunner G, Luna P, Thiesemann С: Drugs for pH control in upper gastrointestinal bleeding. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9 (Suppi I): 47-50.
  5. Brunner G, Luna P, Hartmann M, et al: Optimizing the intragastric pH as a supportive therapy in upper GI bleeding. Yale J Biol Med 1996; 69: 225-231.
  6. Collins R, Langman M: Treatment with histamine H2 antagonists in acute upper gastrointestinal hemorrhage: Implications of randomized trials. N Engi J Med 1985; 313: 660-666.
  7. Cook DJ, Fuller HD, Guyatt GH, et al: Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients. N Engi J Med 1994; 330: 377-381.
  8. Cook DJ, Witt LG, Cook RJ, et al: Stress ulcer prophylaxis in the critically ill: A meta-analysis. Am J Med 1991; 91: 519-527.
  9. Cook DJ, Reeve BK, Guyatt GH, et al: Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: Resolving discordant meta-analyses. JAMA 1996; 275: 308-314.
  10. Daneshmend TK, Hawkey CJ, Langman MJS, et al: Omeprazole versus placebo for acute upper gastrointestinal bleeding: Randomized double-blind controlled trials. BMJ 1992; 304: 143-147.
  11. Fennerty MB: Pathophysiology of the upper gastrointestinal tract in the critically ill patient: Rationale for therapeutic benefits of acid suppression. Crit Care Med 2002; 30: S351-S355.
  12. Gisbert JP, Gonzalez L, Calvet X et al. Proton pump inhibitors versus Y2-antagonists: A meta-analysis of its efficasy on bleeding peptic ulcer [abstract]. Gastroenterology2001; 120:A247.
  13. Green FW, Kaplan MM, Curtis LE, et al: Effect of acid and pepsin on blood coagulation and platelet aggregation: A possible contributor to prolonged gastroduodenal mucosal hemorrhage. Gastroenterology 1978; 74: 38-43.
  14. Hasselgren G, Lind T, Lundell L, et al: Continuous intravenous infusion of omeprazole in elderly patients with peptic ulcer bleeding: Results of a placebo-controlled multicenter study. Scand J Gastroenterol 1997; 32: 328-333.
  15. Khan К: Pharmacologic treatment ofhypersecretory disorders. Resident Reporter 2000; 5: 23-28.
  16. Khuroo MS, Yatto GN, Javid G, et al: A comparison of omeprazole and placebo for bleeding peptic ulcer. N Engi J Med 1997; 336: 1054-1058.
  17. Lacroix J, Infante-Revard С, Jenicek M, et al: Prophylaxis of upper gastrointestinal bleeding in intensive care units: A meta-analysis. Crit Care Med 1989; 17:862-869.
  18. Lanas A, Artal A, Bias JM, et al: Effect ofparenteral omeprazole and ranitidine on gastric pH and the outcome of bleeding peptic ulcer. J Clin Gastroenterol 1995; 21: 103-106.
  19. Lau JYW, Sung JJY, Lee KKC, et al: Effect of intravenous omeprazole on recurrent bleeding after endoscopic treatment of bleeding peptic ulcers. N Engi J Med 2000; 343: 310-316.
  20. Levine J. et al. Meta-analysis: the efficasy ofintravenouse H2-receptor antagonists in bleeding peptic ulcer. Alim. Pharmacol. Ther. 2002,16: 137-42.
  21. Levy MJ, Seelig CB, Robinson NJ, et al: Comparison of omeprazole and ranitidine for stress ulcer prophylaxis. Dig Dis Sci 1997; 42: 1255-1259.
  22. Lew EA, Pisegna JR, Starr JA, et al: Intravenous pantoprazole rapidly controls gastric acid hypersecretion in patients with Zollinger-Ellison syndrome. Gastroenterology 2000; 118: 696-704.
  23. Lin HJ, Lo WC, Lee FY, et al: A prospective randomized comparative trial showing that omeprazole prevents rebleeding in patients with bleeding peptic ulcer after successful endoscopic therapy. Arch Intern Med 1998; 158: 54-58.
  24. Metz DC, Pratha V, Martin P, et al: Oral and intravenous dosage forms of pantoprazole are equivalent in their ability to suppress gastric acid secretion in patients with gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2000; 95: 626-633.
  25. Metz DC, Forsmark CE, Lew EA, et al: Replacement of oral proton pump inhibitors with intravenous pantoprazole effectively maintains control of gastric acid hypersecretion in patients with Zollinger-Ellison syndrome (ZES). Am J Gastroenterol 2001; 96: 3274-3280.
  26. Modlin IM, Sachs G: Acid Related Disease: Biology and Treatment: Section 2. The Regulation of Gastric Acid Secretion. Konstanz, Germany, Schnetztor Verlag, 1998.
  27. Netzer P, Gaia С, Sandoz M, et al: Effect of repeated injection and continuous infusion of omeprazole and ranitidine on intragastric pH over 72 hours. Am J Gastroenterol 1999; 94: 351-357.
  28. Robertson D, Alders M, Shepherd H, et al: Patterns of acid reflux in complicated esophagitis. Gut 1987; 28: 1484-1488.
  29. Schaffalitzky de Muckadell OB, Havelund T, Harling H, et al: Effect of omeprazole on the outcome of endoscopically treated bleeding ulcers: Randomized double-blind placebo-controlled multicentre study. Scand J Gastroenterol 1997; 32: 320-327.
  30. Sharma VK, Leontiadis GI, Howden CW. Intravenous proton pump inhibitors for peptic ulcer hemorrhage: meta-analysis of randomised controlled trials allowing endoscopic treatment. Gastroenterology 2001; 120: A248.
  31. Sharma VK, Howden CW. High dose IV PPI is less costly than standard medical management fir preventing acute recurrence of peptic ulcer hemorrhage after endoscopic therapy — a cost-minimization analysis. Gastroenterology 2001; 120:A251.
  32. Selby NM, Kubba AK, Hawkey CJ. Acid supression in peptic ulcer hemorrhage: a «meta-analysis». Aliment.Pgarmacol.Ther. 2000; 14: 111 9-26.
  33. ТгуЬа М: Prophylaxis of stress ulcer bleeding: A meta-analysis. J Clin Gastroenterol 1991; 13 (Suppi 2): S44-S55.
  34. Villanueva С, Balanzo J, Torras X, et al: Omeprazole versus ranitidine as adjunct therapy to endoscopic injection in actively bleeding ulcers: A prospective and randomized study. Endoscopy 1995; 27: 308-312.
  35. Walt RP, Cottrell J, Mann SG, et al: Continuous intravenous famotidine for hemorrhage from peptic ulcer. Lancet 1992; 340: 1058-1062.
  36. Wolfe MM, Sachs G: Acid suppression: Optimizing therapy for gastroduodenal healing, gastroesophageal reflux disease, and stress-related erosive syndrome. Gastroenterology 2000; 118: S9-S31.
  37. York MR: Proton pump inhibitors: An overview. Resident Reporter 1999; 4:15-20.
  38. Younes Z: Medical therapies for bleeding peptic ulcer. Resident Reporter 1999:4: 52-56.