Современные достижения и проблемы эмпирической терапии инфекции у больных с нейтропенией

В. В. Птушкин, к. м. н., отделение трансплантации костного мозга РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, г. Москва

Миелотоксичность является одним из главных осложнений цитостатической терапии опухолевых заболеваний, приводящих к снижению содержания клеток крови (лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов). Особенно опасно развитие нейтропении, принципиальная роль которой в возникновении тяжелой инфекции выявлена более 30 лет назад [1, 2]. Быстрота прогрессирования инфекции, высокая смертность при отсутствии эффективного лечения и отличия в действенности антибиотиков у больных с нейтропенией позволили выделить пациентов с данным типом инфекционных осложнений в отдельную группу.

Последние 30 лет отмечены значительными успехами в лечении больных с нейтропенической инфекцией. При использовании современных схем антибиотикотерапии смертность от этого опасного осложнения сократилась более чем в 10 раз. В то же время проблемы, связанные с развитием резистентности микроорганизмов, а также с распространением новых возбудителей, более устойчивых к современным противоинфекционным препаратам, остаются.

В 1960–1970 гг. грамотрицательные бактериальные возбудители (кишечная палочка, клебсиелла, синегнойная палочка) превалировали у больных с нейт-ропенией. В 80-е годы на первое место среди возбудителей инфекции у данной группы пациентов выходят грамположительные патогены (стрептококки и стафилококки, среди которых часто встречаются резистентные штаммы). Многие авторы объясняют это использованием внутривенных катетеров, профилактическим применением фторхинолонов и широким назначением противоопухолевых препаратов, вызывающих мукозиты (антрациклины, цитозар). Если в первых контролируемых исследованиях, организованных в начале 70-х годов группой нейтропенической инфекции Европейского общества изучения и лечения рака (EORTC), доля грамотрицательной инфекции при бактериемии с одним возбудителем составляла 70%, то в 90-х годах она уменьшилась до 30% [3]. В то же время доля грамотрицательных возбудителей, особенно синегнойной палочки, остается существенной.

За последние двадцать лет в этиологии инфекционных осложнений у больных с нейтропенией значительно увеличилась роль грибковых патогенов. По данным международного исследования, системная грибковая инфекция имела место у 25% умерших больных, страдавших лейкозами, у 12% — лимфомами, и у 5% — с солидными опухолями [4]. Достаточно часто у больных с нейтропенией возникают герпетические инфекции.

Подходы к лечению инфекции, сопровождающейся нейтропенией, за 30 лет претерпели значительные изменения, обусловленные по возможности ранним использованием в практике эмпирической антимикробной терапии препаратов широкого спектра действия. Лихорадка у пациентов с нейтропенией часто бывает единственным признаком инфекции на ранней стадии и является достаточным основанием для начала системной антибиотикотерапии. В западной литературе для характеристики пациентов с подобными осложнениями широко используется термин «фебрильная нейтропения». Согласно критериям Американского общества инфекционных заболеваний, этим термином обозначают не менее чем 2-кратное повышение температуры тела в сутки более 38°С или однократное повышение температуры более 38,3°С у пациентов с содержанием нейтрофилов менее 1000 в мкл.

Возникновение данного симптомокомплекса служит основанием для проведения диагностических процедур (тщательного осмотра больного, рентгеновского обследования грудной клетки, при показаниях УЗИ брюшной полости, бактериологического исследования крови и всех потенциальных очагов инфекции) и немедленного начала эмпирической антибиотикотерапии. Такая эмпирическая терапия должна быть направлена против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (включая синегнойную палочку), иметь быструю бактерицидную активность и низкую токсичность. При выборе терапии следует также учитывать чувствительность частых госпитальных возбудителей в данном отделении и стоимостную эффективность препаратов.

Комбинированное лечение

Для лечения инфекции у пациентов с нейтропенией часто использовали комбинации антибиотиков, активных против различных грамотрицательных возбудителей и обладающих синергизмом in vitro. Клиническое исследование EORTC нейтропенической инфекции показало статистически значимое преимущество комбинирования β-лактама и аминогликозида при лечении грамотрицательной бактериемии [5]. Аминогликозид наряду с усилением действия β-лактама помогает контролировать инфекцию при резистентности к последнему. Однако использование аминогликозидсодержащих комбинаций увеличивает риск неф-ротоксичности и требует в ряде случаев дополнительной аппаратуры для мониторирования концентрации антибиотика в крови. В то же время клиническое преимущество таких комбинаций показано только при грамотрицательной бактериемии, возникающей чаще у пациентов с длительной гранулоцитопенией. Число таких больных невелико и составляло около 3,5%, по данным трех последних исследований EORTC.

Применение комбинаций, включающих два β-лактама (например, пиперациллин и моксолактам), также высокоэффективный метод лечения фебрильной нейтропении, он обладает меньшей нефротоксичностью в сравнении с комбинациями аминогликозида и β-лактама. В то же время стоимость подобного лечения выше, чаще отмечаются нарушения свертывания крови за счет снижения синтеза белков протромбинового комплекса.

Монотерапия

Появление в клинической практике активных антибиотиков с широким спектром действия, таких как цефтазидим, МАКСИПИМ, имипенем, меропенем, пиперациллин/тазобактам, открыло новые возможности терапии. Использование одного антибиотика у больных с нейтропенической инфекцией снижает токсичность и уменьшает затраты на лечение. Первое сравнительное клиническое исследование с применением цефтазидима показало, что он не менее эффективен, чем комбинация карбенициллина, цефалотина и гентамицина [6].

Аналогичные данные были получены при сравнении эффективности монотерапии меропенемом с комбинацией цефтазидима и амикацина у больных с нейтропенической инфекцией [8].

Несколько контролируемых исследований проведено с цефалоспоринами IV генерации (в частности с МАКСИПИМом). Эффективность МАКСИПИМа оказалась больше, чем у комбинаций цефтазидима с амикацином, пиперациллина с гентамицином или даже имипенема в монотерапии [9]. В другом исследовании применение монотерапии пиперациллином/тазобактамом было не менее эффективным, чем комбинированная терапия цефтазидимом и амикацином [10].

Сравнимая действенность монотерапии и комбинации антибиотиков при лечении фебрильной нейтропении может объясняться повышением этиологической значимости грамположительной флоры, составлявшей в последние годы основную долю всех выделенных патогенов. В основном — это стафилококки. Стафилококковые инфекции отличаются менее тяжелым и опасным для жизни течением. В отличие от них, инфекция, вызываемая стрептококками, может протекать молниеносно и приводить к смерти при отсутствии эффективного лечения. В стационарах с высоким риском стрептококковой инфекции целесообразно назначение препаратов, наиболее активных в отношении этого возбудителя. В контролируемом сравнительном исследовании комбинация МАКСИПИМа с амикацином оказалась более эффективной при лечении стрептококковой инфекции, чем комбинация цефтазидима с амикацином [11].

Многие из анализируемых в исследованиях эпизодов фебрильной нейтропении возникали у пациентов с солидными опухолями, получающих менее агрессивную цитостатическую терапию, чем больные гемобластозами. У значительной их части не удается выявить микробиологические или клинические признаки инфекции (за исключением лихорадки в период нейтропении), и эмпирическая антибиотикотерапия в данном случае, как правило, высокоэффективна. Нет сомнений, что у этих пациентов монотерапия антибиотиком широкого спектра действия (МАКСИПИМом, цефтазидимом, имипенемом или меропенемом) на первом этапе вполне адекватна, и ее модифицирование необходимо лишь при получении клинических или микробиологических данных.

Подобная схема не всегда применима к подгруппе пациентов с глубокой длительной нейтропенией. У некоторых пациентов монотерапия может быть эффективна, однако, ввиду высокой опасности инфекции, обусловленной грамотрицательными бактериями, комбинированную терапию целесообразно назначить уже на первом этапе лечения.

Выбор препаратов первого ряда

Несмотря на то, что сходные положительные результаты при использовании в первой линии терапии фебрильной нейтропении продемонстрировали, как минимум, 5 препаратов (цефтазидим, МАКСИПИМ, пиперациллин/тазобактам, имипенем и меропенем), существуют некоторые различия в их действенности. Эти различия могут определять выбор антибиотика в конкретной ситуации в зависимости от предположительной длительности нейтропении, состояния пациента и спектра чувствительности флоры, превалирующей в данном случае.

Цефтазидим исторически был одним из первых β-лактамов широкого спектра действия, эффективность которого в монотерапии при лечении фебрильной нейтропении оказалась эквивалентной эффективности комбинации антибиотиков. В то же время его активность в отношении грамположительных возбудителей, составляющих в настоящее время до 70% возбудителей инфекции при нейтропении, является самой низкой из препаратов первой линии. При исследовании чувствительности возбудителей госпитальной инфекции, проводимом в нескольких центрах России, отмечена недостаточная активность цефтазидима против грамположительных микробов, особенно стафилококков.

При выборе схемы лечения нейтропенической инфекции необходимо учитывать также тот факт, что чувствительность грамположительных возбудителей, вызывающих инфекцию у больных с нейтропенией, снижалась в течение последних 20 лет. В материалах контролируемых исследований нейтропенической инфекции EORTC показано прогрессивное снижение частоты успеха комбинаций некоторых β-лактамов и аминогликозидов при лечении инфекции, вызываемой этими возбудителями.

Монотерапия цефтазидимом в ряде исследований сопровождалась высокой частотой грамположительной суперинфекции в сравнении с другими антибиотиками [13]. Таким образом, при высоком риске грамположительной инфекции (мукозиты, катетерная инфекция) в качестве препарата первой линии можно отдать предпочтение МАКСИПИМу, пиперациллин/тазобактаму или карбапенемам. В случае высокой частоты метициллинрезистентных штаммов стафилококка единственным эффективным препаратом может быть гликопептид.

При широком использовании цефтазидима существует риск селекции некоторых штаммов Enterobacter spp., постоянно продуцирующих большое количество хромосомальных β-лактамаз класса С, способных разрушать большинство β-лактамных антибиотиков (включая цефалоспорины III генерации и ингибиторы β-лактамаз). В некоторых отделениях рост числа гиперпродуцирующих β-лактамазы штаммов Enterobacter spp., принимает характер эпидемического [14], и важно знать, что в этом случае только цефалоспорины IV поколения (в частности, МАКСИПИМ) и карбапенемы сохраняют высокую активность.

В последнее время в качестве проблемного мик-роорганизма часто рассматриваются штаммы Klebsiella spp., продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра, способные успешно разрушать все пенициллины, цефалоспорины и монобактамы (например, азтреонам). Существуют трудности в диагностике резистентных штаммов данного возбудителя, которые часто неправильно рассматриваются как чувствительные к цефалоспоринам III поколения. В большинстве случаев резистентные штаммы Klebsiella spp. сохраняют чувствительность к карбапенемам, цефалоспоринам IV поколения (к МАКСИПИМу, в частности) [15].

Модифицирование первоначальной схемы терапии

Даже при использовании самых эффективных режимов комбинированной терапии или монотерапии от 30 до 70% пациентов не отвечают на первоначальную схему антибактериального лечения [20]. Чаще всего неэффективность терапии первой линии обусловлена присутствием метициллинрезистентных штаммов стафилококков, обладающих высокой устойчивостью к большинству β-лактамов и аминогликозидов. В связи с увеличением роли грамположительных возбудителей, в том числе резистентных к препаратам первой линии, в последние годы значительно чаще применяют гликопептиды — ванкомицин и тейкопланин. Эти антибиотики обладают высокой активностью в отношении полирезистентной грамположительной флоры и добавляются к препаратам первой линии при сохранении признаков инфекции. Обычно их не включают в начальную терапию по двум причинам: во-первых, контролируемое исследование EORTC показало, что отсрочка назначения ванкомицина до оценки эффективности первой схемы терапии не ухудшает общих результатов лечения, но снижает потребность в его назначении в 2 раза [20], а, во-вторых, гликопептиды обладают нефротоксичностью и увеличивают риск грибковой суперинфекции. Важным соображением, склоняющим к более экономному применению гликопептидов, является возможность развития резистентности. За последние 10 лет отмечено значительное увеличение минимальной подавляющей концентрации (МПК) ванкомицина для многих представителей грамположительных микроорганизмов, выделенных у больных с фебрильной нейтропенией. Если в начале 80-х годов МПК ванкомицина для подавляющего большинства этих микробов, включая энтерококки, была менее 1 мкг/мл, то в 90-х она увеличилась в 4-8 раз. Также возросла и минимальная бактерицидная концентрация (МБК).

В некоторых центрах, широко применяющих гликопептидные антибиотики, появление ванкомицинрезистентных энтерококков создает серьезную проблему селекции крайне опасного возбудителя. Все эти соображения позволяют в большинстве случаев отложить начало применения гликопептидов до получения результатов посевов или выявления неэффективности первой схемы. Однако в стационарах при преобладании метициллинрезистентных стафилококков, а также при клинических предпосылках для грамположительной инфекции (инфицирование катетера или наружных кожных покровов) и тяжелом состоянии больного гликопептиды могут применяться в комбинации в качестве первой линии терапии.

Статья дана в сокращенном виде. Список литературы находится в редакции.