Слава Україні!

Инфекции и аллергия: размышления на свободную тему

Инфекции и аллергия: размышления на свободную тему

Инфекции и аллергия – часто переплетающиеся и потенцирующие друг друга патологические процессы. Ведь нередко маршрут бронхиальной астмы следующий: грипп, бронхит, пневмония, обструктивный синдром, приступы астматического удушья.

Ю.М. Мостовой, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней Винницкого национального медицинского университета им. Н.И. Пирогова

Инфекции и аллергия...
Древние и вечно современные понятия, отражающие эволюцию знаний, демонстрирующие противостояние или гармонию, возникающие в организме человека.
Сначала была инфекция...
Холера! Оспа! Туберкулез!..

Потом – иммунный ответ организма на воздействие бактерий и вирусов.
Благодаря этому человечество пришло к победе над эпидемическими инфекциями!
Инфекция и иммунитет – вечные соперники в борьбе за здоровье, а зачастую –
и за человеческую жизнь.

А из-за чего возникает смерть при синдроме Лайелла, классическом аллергическом заболевании? Из-за грубых иммунных сдвигов? Конечно, да! Но не в меньшей степени – из-за вторичного инфицирования.

Инфекции и аллергия. Кто из них «ведущий», а кто «ведомый» при ревматизме, гриппе, язвенном колите? Инфекция настолько мощна, что подавляет иммунный барьер? Или иммунный барьер такой слабый, что пропускает любую инфекцию?
Кто ответит? Кто бы ни ответил, все будут правы. Утешит ли мать, потерявшую ребенка вследствие, казалось бы, банальной пневмонии, то, что кто-то когда-то стал Нобелевским лауреатом за разработку пенициллина, спасшего миллионы жизней? Микротрагедия и макроуспех...

Скажете – философия?
Отвечу – да!
А без нее никуда, как в медицине без инфекции и аллергии.
Что стоит между двумя феноменами, шествующими то ли в связке, то ли друг за другом, учтиво меняясь местами? Между ними – мы. Врачи разных специальностей, ученые различных направлений.

Это мы назначаем лекарства, устраняя инфекцию, думая о дозе и кратности приема, дабы, убивая бактерию или вирус, не повредить хрупкую паутинку иммунной защиты, которая при оптимальной дозе на нашей стороне, а при неверной – уже на стороне болезни.

Так и балансируем между инфекцией и аллергией. Между аллергией и инфекцией. Между победами и неудачами, за которыми триумф или совсем наоборот.
Снова скажете – философия! Отвечу – да! А без нее никуда, как в медицине
без инфекции и аллергии.

Аугментин: хроника становления и признания

Клинико-исторический экскурс

Часть первая
Истоки
1928 г.
А. Флеминг сообщает об активности природного антибиотика, названного «пенициллин». Это открытие положило начало принципиально новому подходу в борьбе с бактериальными инфекциями.
1928-1935 гг. Из-за отсутствия средств
А. Флеминг не может разрабатывать методы выделения и очистки препарата, не может изучать спектр его антибактериальных эффектов. Интерес к пенициллину угас.
1937-1939 гг. Английские ученые Г. Флори и Э. Чейн возобновляют исследования по пенициллину. Предлагают новый способ его очистки. Устанавливают, что подкожное введение препарата мышам со стафилококковой инфекцией, которая обычно приводит к летальному исходу, обеспечило их выздоровление. Это стало началом новой волны исследований пенициллина и разработки препарата, который мог бы использоваться в клинической практике.
1940-1946 гг. В период второй мировой войны правительство США, Великобритании, СССР финансируют исследования по разработке пенициллина, что явно ускорило совершенствование молекулы и способствовало массовому его использованию для лечения раненых.
Пенициллин – единственный в то время антибиотик, который применяли при инфекционных заболеваниях. Хотя разрабатывались другие антибактериальные препараты – стрептомицин, эритромицин.
В это время, по сути, на пике эффективности пенициллина, обнаружены штаммы S. aureus, резистентные к препарату. Микроорганизмы вырабатывали фермент β-лактамазу, разрушающий пенициллин. Возникла острейшая необходимость в разработке пенициллина, устойчивого к β-лактамазе.
1955 г. Э. Чейн и его сотрудники в лаборатории компании «Бичем Ресерч Лабораторис» выделили из молекулы пенициллина β-лактамное ядро, не обладающее антибактериальной активностью, но имеющее участок, к которому можно было присоединить боковую цепь, модифицируя молекулу пенициллина и тем самым влияя на его активность.
Ядро было названо 6-аминопенициллиновой кислотой (6-АПК). Из Streptomyces lavendulae были выделены ферменты, способные деацетилировать, отделять 6-АПК. Началась разработка новых пенициллинов. Препараты, синтезированные путем деацетилирования пенициллина и присоединения боковых цепей, назвали полусинтетическими пенициллинами.
1959 г. Создан фенетициллин – первый продукт, синтезированный с использованием 6-АПК.
1960 г. Создан метициллин – первый антибиотик, устойчивый к β-лактамазам S. aureus.
1961 г. Создан ампициллин – препарат, который имеет значительно более широкий спектр действия, покрывающий грамотрицательные патогены: H. influenzae, E. coli, Salmonella и Shigella spp. Перечисленные свойства сделали ампициллин одним из наиболее широко используемых полусинтетических препаратов.
1967 г. Создан карбенициллин. Первый пенициллин широкого спектра действия с клинически значимой активностью против Pseudomonas aeruginosa.
1971 г. Создан тикарциллин – препарат, превышающий карбенициллин по силе воздействия на Pseudomonas aeruginosa.
1972 г. Пик создания различных полусинтетических пенициллинов.
При изменении боковой цепи ампициллина получен пенициллин, который имел аналогичный ампициллину спектр активности, но лучше всасывался, создавая в крови концентрации, в 2 раза превышающие таковые своего предшественника. Этот препарат оказывал более быструю бактерицидную активность против некоторых патогенов. Его назвали АМОКСИЦИЛЛИН.

Часть вторая
Бактерии против антибиотиков
1940 г. Э. Чейн установил, что определенные штаммы Esherichia coli вырабатывают ферменты, разрушающие пенициллин.
1944 г. Свойство разрушать пенициллин обнаружено у S. aureus.
1948 г. Установлено, что 50% S. aureus резистентны к пенициллину.
1957 г. Распространенность пенициллинрезистентного S. aureus возросла до 80%.
1960-1963 гг. Констатировано, что продукция β-лактамаз является важным механизмом резистентности грамотрицательных бактерий, таких как Klebsiella spp. и
E. coli. Установлено, что β-лактамазы, вырабатываемые этими бактериями, принципиально отличаются от тех, которые продуцируют S. aureus.
1965 г. Открыт механизм передачи β-лактамаз от резистентных E. coli к нерезистентным путем межклеточного контакта. Этот механизм назван плазмидным. Его связывали с передачей гена антибиотикорезистентности путем обмена маленьких независимо воспроизводящихся фрагментов экстрахромосомной ДНК. С тех пор у грамотрицательных бактерий обнаружены более 50 различных плазменных β-лактамаз.
1967 г. Г. Ролинсон («Бичем Ресерч Лабораторис») инициирует исследования по идентификации веществ, способных ингибировать β-лактамазы, тем самым защищая β-лактамы широкого спектра от разрушения, предоставляя им возможность проявить свое антибактериальное действие.
1968 г. Протестировав более 1500 микроорганизмов, Г. Ролинсон в одном из них обнаружил способность ингибировать β-лактамазы. При этом установил, что выделенное из микроорганизмов Streptomyces spp. вещество – антибиотик с β-лактамным кольцом.
1971 г. После ряда чрезвычайно сложных и кропотливых микробиологических исследований вещество, подавляющее β-лактамазы, было выделено из Streptomyces clavuligerus. Исследователь М. Кол, проводивший эти работы, назвал данный ингибитор КЛАВУЛАНОВОЙ КИСЛОТОЙ.
1972 г. Ученые, работающие в научно-исследовательских лабораториях компании «Глаксо», проводя собственные исследования по поиску ингибиторов β-лактамаз, также выделили из Streptomyces clavuligerus вещество β-лактамной природы, угнетающее β-лактамазы. На официальную регистрацию свое открытие компания «Глаксо» подала всего лишь на 4 недели позже, чем ученые исследовательской лаборатории «Бичем». (В последующем компании «Глаксо» и «Бичем» станут составляющими одной из самых больших фармацевтических компаний в мире – «ГлаксоСмитКляйн».)
1972-1977 гг. Продуцирование β-лактамаз респираторными патогенами становится потенциально опасной клинической проблемой. β-Лактамазы выявлены у Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis. Резистентность пенициллинов к этим возбудителям растет с неимоверной скоростью. Необходимость в производстве пенициллина, устойчивого к действию β-лактамаз, стала очевидной. Одним из вариантов подобного препарата становится комбинация КЛАВУЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ и АМОКСИЦИЛЛИНА.
В процессе исследований выяснилось, что наиболее оптимальным соединением клавулановой кислоты является клавуланат калия, обладающий минимальной гигроскопичностью.

Часть третья
Становление АУГМЕНТИНА
1978 г. В ответ на требование времени ученые лаборатории «Бичем» активизируют работу, направленную на разработку формулы комбинированного препарата. Первое соединение содержало 250 мг амоксициллина и 125 мг клавулановой кислоты. Оно получило название АУГМЕНТИН. Доза ингибитора β-лактамаз оказалась эффективной, она поддерживала необходимый уровень препарата в крови и защищала амоксициллин от разрушения.
1980 г. В журнале Lancet опубликованы результаты клинического применения Аугментина, свидетельствующие о его высокой эффективности при инфекциях, вызванных пенициллинрезистентным возбудителем.
3-4 июля 1980 г. Первый ключевой для АУГМЕНТИНА симпозиум в Бургенстоке (Швейцария). Доложены результаты клинических и фармакологических исследований применения препарата при различных инфекциях. Результаты были ошеломляющими. Стало ясно, что человечество получило революционное лекарственное средство, которое позволяет поднять эффективность лечения пациентов с бактериальными инфекциями на принципиально новый уровень. Далее следовали представления препарата на многочисленных конференциях в Европе и США.
1981 г. В Великобритании начался серийный выпуск АУГМЕНТИНА. Уникальные свойства соединения амоксициллина и клавулановой кислоты способствовали расширению перечня инфекций, при которых можно с высокой вероятностью успеха применять эмпирическое лечение. В первую очередь – при инфекциях дыхательных и мочевых путей. Также была констатирована высокая эффективность препарата при инфекциях кожи, мягких тканей.
1982-1984 гг. Вслед за таблетированным амоксициллином/клавуланатом появляется детская суспензия и инъекционная форма препарата для применения при тяжелых госпитальных инфекциях.

Часть четвертая
Признание
Лекарство стремительно завоевывает фармацевтические рынки мира. И это обосновано. Широкий спектр действия и неуязвимость в отношении продуцирующих β-лактамазы патогенов позволяет препарату коллекционировать восторженные отзывы ученых и награды в разных странах мира.
АУГМЕНТИН – экстраординарный препарат для лечения как госпитальных, так и негоспитальных респираторных инфекций (pr. R. Wise, Birmingham, UK).
АУГМЕНТИН – выдающееся лекарство (pr. J. Acar, Paris, France).
1986 г. Королевская премия за технологическое нововведение (Великобритания).
1986 г.– Prix Galien – Наилучшее инновационное лекарство (Франция).
Medicamento del Anno – Лекарство года (Испания).
1991 г. – Premio Galeno – Наилучшее инновационное лекарство (Испания).
1993 г. – Medicamento de la Decado – Лекарство десятилетия (Испания).

Часть пятая
АУГМЕНТИН сегодня
аугментинДанные первого пролонгированного международного мультицентрового мониторингового исследования чувствительности возбудителей инфекций дыхательных путей к различным антибиотикам – Alexander Project, проходившего в 1992-2001 годах в 26 странах, свидетельствуют о сохраняющейся высокой чувствительности возбудителей основных респираторных инфекций к АУГМЕНТИНУ по сравнению с другими препаратами. Процитируем один из выводов этого исследования: оригинальный амоксициллин/клавуланат рекомендован в качестве препарата первого выбора для лечения инфекций респираторного тракта.


Проблема эрадикации бактерий
В последние годы большое значение придается способности антибиотика полностью уничтожать возбудителя в очаге инфекции. Полное уничтожение бактерий приводит не только к клиническому улучшению, но и предупреждает селекцию резистентных штаммов, которые могут оставаться в очаге инфекции в случае неполной эрадикации.
Распространение этих штаммов приводит не только к развитию устойчивости к антибиотику, который принимал пациент, но и к появлению резистентности к другим антибактериальным препаратам. С неполной эрадикацией возбудителя связывают распространение пенициллинрезистентных штаммов пневмококка, а также мультирезистентных возбудителей.
АУГМЕНТИН способен создавать высокие концентрации в очаге воспаления, обеспечивая не только клинический эффект, но и бактериологическую эрадикацию возбудителя, что подтверждается отсутствием достоверных данных о росте резистентности к этому антибиотику на протяжении более 20 лет применения.
Изучение фармакодинамики в 1990-е годы привело к пониманию того, что эффективность β-лактамов и большинства макролидов in vivo зависит от времени, в течение которого концентрация препарата в сыворотке крови превышает минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) для возбудителя. Для полной эрадикации возбудителя и максимального клинического эффекта это время должно составлять 40% интервала между введениями препарата.
Согласно фармакодинамическим исследованиям при инфекциях дыхательных путей, вызванных пневмококком, H. influenzae и M. catarrhalis, пероральный прием АУГМЕНТИНА позволяет поддерживать необходимую концентрацию препарата в сыворотке крови в течение времени на 40-50% большего, чем интервал между дозированием. Это стало доказательной базой для обоснования частоты назначения, дозировки и высокой бактериологической и клинической эффективности препарата.
В 1995 году Национальный комитет клинических лабораторных стандартов (NCCLS) опубликовал стандартизованные для всего мира показатели МИК, согласно которым определяется чувствительность микроорганизмов к антибиотикам. Впервые NCCLS признал, что чувствительность пневмококков к пенициллину и амоксициллину – составляющей АУГМЕНТИНА – разная, и поэтому утвердил различные показатели МИК, характеризующие чувствительность к этим антибиотикам.
Новые стандарты чувствительности к АУГМЕНТИНУ в сочетании с его фармакокинетическими и фармакодинамическими особенностями открывали новые возможности для создания доказательной базы при исследовании динамики чувствительности к препарату. Увеличилось количество пневмококков, чувствительных к лекарству. Появились основания для разработки его новых дозировок и форм препарата.
Результаты микробиологических исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что только повышение дозы амоксициллина обеспечивает возрастание бактерицидной эффективности препарата. Поэтому была разработана форма АУГМЕНТИНА для двукратного приема, в которой содержалось 875 мг амоксициллина и 125 мг клавуланата (соотношение 7:1). Препарат создает высокие концентрации в сыворотке крови, которые удерживаются на уровне, превышающем минимальную подавляющую концентрацию, в течение более длительного времени (до 16 ч). Это играет важную роль в достижении полной эрадикации не только чувствительных возбудителей, но и микроорганизмов, устойчивых к пенициллину, а также продуцентов β-лактамаз.
В связи с этим может возникнуть вопрос: кому назначать АУГМЕНТИН BD в дозе 625 мг (500/125), а кому – АУГМЕНТИН в дозе 1000 мг (875/125)? С нашей точки зрения, «новый» АУГМЕНТИН целесообразно назначать пациентам с хроническими бактериальными инфекциями, например инфекционно-зависимыми обострениями хронической обструктивной болезни легких или повторными в течение года бактериальными инфекциями нижних дыхательных путей. В случае впервые возникших инфекций дыхательных путей обосновано назначение АУГМЕНТИНА 625.
Рост распространенности пенициллин- и эритромицинрезистентных S. pneumoniae предопределил необходимость создания новой формы антибиотика с высокой активностью в отношении резистентных штаммов. Стремясь преодолеть устойчивость ведущего респираторного патогена, компания «ГлаксоСмитКляйн» разработала уникальную форму препарата, в которой использованы современные технологии замедленного высвобождения – АУГМЕНТИН SR.
Признанием высокой клинической эффективности и актуальности препарата является включение его в большинство согласительных документов по лечению пациентов с инфекциями дыхательных путей как у детей, так и у взрослых.

Заключение

На протяжении всей своей истории АУГМЕНТИН
открывался с новой стороны: при его выведении на рынок – новый механизм действия, в эру, когда резистентность остается возрастающей угрозой для пациентов с инфекционными заболеваниями – его превосходная эффективность.
АУГМЕНТИН разрабатывался для преодоления антибиотикорезистентности. Препарат опережал свое время и достиг позиции «золотого стандарта», которую удерживает и в ХХІ столетии. Новые научные достижения подтверждают, что АУГМЕНТИН продолжает оставаться впереди своего времени.

Выражаю признательность и благодарность компании «ГлаксоСмитКляйн» за предоставленные материалы и А.В. Демчук, к.м.н., ассистенту кафедры, за помощь в работе над этой публикацией.