Пневмоцистная пневмония [пневмоцистоз]

Пневмоцистоз – патология дыхательной системы, вызванная пневмоцистами. Может протекать в виде острых респираторных заболеваний, обострений хронических бронхолегочных заболеваний, а также (самая тяжелая его форма) в виде пневмоцистных пневмоний у иммунокомпроментированных лиц. Пневмоцисты найдены во всем мире.

МКБ-10: B59

Общая информация

Они встречается практически у всех животных: диких, синантропных и сельскохозяйственных. Отмечено тяжелое течение эпизоотий у свиней. Однако пневмоцистная инфекция у человека не является зоонозной и возможно ее распространение от человека к человеку. Иммунитет к пневмоцистам формируется у детей в возрасте 3-4 лет, когда пневмоцистоз может протекать под маской респираторной инфекции. Тяжелые пневмонии, вызываемые пневмоцистами, в основном, возникают у лиц с признаками значительного угнетения иммунной системы, в частности, у ослабленных недоношенных новорожденных, при врожденных агаммаглобулинемиях, СПИДе, а также при применении иммуносупрессивной терапии (особенно кортикостероидных препаратов) при злокачественных новообразованиях, коллагеновых, лимфопролиферативных и гематологических заболеваниях, коллагенозах, трансплантации органов и пр. (23% больных). Среди основных групп риска среди взрослых первое место занимают ВИЧ-инфицированные и больные СПИДом: пневмоцистная пневмония развивается более чем у 60% лиц этой группы и является маркером СПИДа. Без специфического лечения от пневмоцистной пневмонии умирают 50% детей раннего возраста, 40% старших детей, 70% больных СПИДом, 5% больных с лимфопролиферативными заболеваниями.

Этиология

Пневмоцисты относятся к условно-патогенным (оппортунистическим) возбудителям. Pneumocystis jiroveci выделена от человека (ранее Pneumocystis carinii была получена от животных), классифицировалась как простейшее, однако на основании установления строения рибосомальной РНК, митохондриальных белков, большинства ферментов, наличия β-1,3 глюкана в клеточной стенке и по другим признакам, была отнесена к микромицетам. Пневмоцисты не содержат характерного для грибов эргостерола и поэтому не чувствительны к антимикотическим препаратам. Они не культивируются на питательных средах in vitro. Это внеклеточный паразит со строгим тропизмом к легочной ткани, поражающий пневмоциты 1 и 2 порядка. Микроскопически пневмоцисты определяются в виде 4 форм, которые отражают 4 стадии его развития: от мелких (1-5 микрон) тонкостенных трофозоитов и прецист до более крупных цист (5-7 микрон), содержащих до 8 ядер, являющихся предшественниками внецистных трофозоитов.

Патогенез

Развитие пневмоцистной пневмонии возможно на фоне глубоких нарушений клеточного и гуморального иммунитета. У ВИЧ-инфицированных это происходит при снижении количества CD4+ лимфоцитов в крови (Т-хелперов) ниже 200 на 1 мкл. Главный защитный фактор от пневмоцист – альвеолярные макрофаги, поглощающие и убивающие пневмоцист, способствующие выделению воспалительных медиаторов: TNF, интерлейкина 1, γ-интерферона и др. Пневмоцисты повреждают пневмоциты 1 типа, что приводит, в конечном итоге, к механическому поражению интерстициальной ткани легкого как самим паразитом, так и воспалительными клетками. Стенки альвеол инфильтрируются мононуклеарами, клетки интерстиция – плазматическими клетками. Толщина альвеолярной стенки увеличивается в 5-20 раз, вследствие чего развивается альвеолокапиллярный блок.

Наиболее типичным для пневмоцистной пневмонии является накопление в альвеолах пенистых вакуолизированных масс (патогномоничный симптом), состоящих из пневмоцист, плотно соединенных между собой и стенками альвеол с помощью псевдоподий, что также приводит возникновению альвеолокапиллярного блока, определяющего тяжесть состояния больного. Пневмоцисты при этом не проникают ни в кровеносные, ни в лимфатические сосуды, ни в межальвеолярные перегородки, и, в подавляющем большинстве случаев, не происходит диссеминации возбудителя в другие органы, однако у больных СПИДом не исключается диссеминация и внелегочная локализация пневмоцистоза.

Клиническая картина

Заболевание, как правило, развивается незаметно: постепенно появляется тахипноэ, одышка у детей достигает 80-150 дыханий в минуту, отмечается навязчивый коклюшеподобный кашель, иногда – с отхождением небольшого количества мокроты. Манифестные формы болезни наблюдаются чаще у недоношенных и ослабленных детей до шестимесячного возраста, у которых болезнь, как правило, протекает поэтапно.

1 этап – отечная стадия – длится 7-10 дней, когда постепенно нарастают симптомы пневмонии;

2 этап – ателектатическая стадия – длится 4 недели, в течение которых, как правило, развивается резкая дыхательная недостаточность;

3 этап – эмфизематозная стадия – постепенно исчезают дыхательные расстройства и происходит обратное развитие заболевания.

У старших детей и взрослых заболевание не имеет четкой стадийности и часто воспринимается как хронический бронхолегочный процесс. Преморбидный фон у них представлен онко-, гематопатологией, органическими заболеваниями центральной нервной системы, хроническими заболеваниями легких.

У взрослых симптомы нарастают постепенно: снижается аппетит, усиливается бледность, покашливание, мучительный сухой кашель, одышка при физической нагрузке, тахикардия, возвратная, неустановленной причины, лихорадка, ночная потливость, немотивируемая потеря веса, случается пневмоторакс. В крови уменьшается парциальное давление кислорода, возрастает альвеолярно-артериальный градиент кислорода, респираторный алкалоз.

В 1-2 неделю аускультативно, как правило, не выявляется нарушений.

При СПИДе отмечается еще более вялое течение пневмоцистной пневмонии, с развитием симптомов в течение недель и месяцев. Может не быть ни одышки, ни кашля (или небольшой сухой кашель), а только медленно прогрессируют дыхательные расстройства («укорачивается» дыхание). Обращает на себя внимание диссонанс между выраженностью нарушений дыхания и скудостью физикальных данных (отсутствуют хрипы), хотя аускультативная картина и может быть самой разнообразной – как с влажными, в том числе базальными, так и сухими хрипами. Частота дыхания у взрослых может достигать 30-50 дыханий в минуту, что ассоциируется с уровнем в крови CD4+-лимфоцитов ниже 200 на 1 мкл.

Быстрое нарастание лихорадки, появление продуктивного кашля свидетельствует о присоединении гнойной бактериальной инфекции (банальной пневмонии), что требует дополнительного назначения антибактериальной терапии.

Условно выделяют 2 рентгенологических стадии заболевания. В 1 стадии (в первые 7-10 дней) чаще всего наблюдается усиление сосудистого рисунка легких, наиболее выраженное в области корней легких, определяемое у 75% больных. Затем в течение 7-10 дней не исключено ухудшение рентгенологической картины. Тогда наступает 2 стадия, когда в последующие 3-4 недели могут рентгенологически определяться атипические признаки в виде диффузных билатеральных прикорневых интерстициальных инфильтратов, часто – в нижнебазальных отделах легких, распространяющиеся от корней легких к периферии (симптом «матовых стекол», «хлопьев снега», «белые», «ватные» легкие). Эти изменения определяются у 30% больных и клинически соответствует ателектатической стадии, сопровождающейся выраженной дыхательной недостаточностью. Кроме того, могут определяться дисковидные ателектазы, диссеминация, верхнедолевые инфильтраты, а также инфильтраты с полостями, имитирующие туберкулез, и буллы, предшествующие пневмотораксу (кистозоподобная картина наблюдается у 7% больных). У 10% больных СПИД при явной клинике пневмоцистной пневмонии не отмечается рентгенологических изменений.

У больных СПИДом постановку диагноза пневмоцистной пневмонии облегчает наличие следующих неспецифических признаков:

1. СОЭ около 50 мм в час;
2. уровень лактатдегидрогеназы в крови выше 220 МЕ (отражает разрушение легочной ткани, но может наблюдаться и при других состояниях);
3. рентгенологически – диффузные интерстициальные изменения от корней к периферии.

Диагностика

Физикальные методы обследования

Осмотр: выраженная одышка при небольшой физической нагрузке, тахикардия, скудость аускультативной картины.

Диагностика пневмоцистной пневмонии затруднена из-за неспецифичности симптомов заболевания и стертости клинической картины и основывается на выделении возбудителя из мокроты. Паразитологическое подтверждение не всегда возможно вследствие скудости выделения мокроты и невозможности получения материала для исследования, а доступные серологические реакции ненадежны. Достоверно диагноз можно подтвердить только при гистологическом исследовании препарата легкого.

Лабораторные исследования

• Микроскопия мокроты, бронхоальвеолярного смыва:
  • микроскопия окрашенных препаратов по Романовскому-Гимзе, импрегнации серебром по Гомори, толуидиновым синим, крезиловым фиолетовым (селективная окраска стенки пневмоцист) и пр.;
  • окраска мазков неспецифическим флуорохромным красителем (калькофлуором белым) или окрашиванием по Папаниколау.
• Иммунофлуоресцентное исследование с моноклональными антителами – более чувствительное и дорогое.
• Специфическая иммунологическая диагностика с использованием реакции иммунофлюоресценции, основанной на определении титра сывороточных противопневмоцистных IgG и IgM.
• Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) с целью выявления пневмоцист в мокроте/БАС, крови.
• Гистологическое исследование биопсийного материала:
  • с окрашиванием метенаминовым серебряным по Гомори, гематоксилин-эозином, по Паппенгейму и пр.;
  • иммунофлюоресцентная микроскопия (с моноклональными антителами, мечеными флюоресцеинами).
• Определение интенсивности поглощения галлия-67 легкими (повышено при пневмоцистной пневмонии).

Инструментальные и другие методы диагностики

Обязательные

• Рентгенографическое, компьютерно-томографическое исследование органов грудной клетки с целью установления наличия поражения легких.
• Бронхоскопия с получением бронхоальвеолярного смыва для микроскопического исследования.

При наличии показаний

• Биопсия легкого (трансбронхиальная, трансторакальная, открытая) с целью установления диагноза (по наличию в альвеолах пенистых вакуолизированных масс, идентификация пневмоцист).

Лечение

Фармакотерапия

Пневмоцистная пневмония резистентна к антибиотикотерапии и, при отсутствии специфической терапии, летальный исход наступает у 20-60% детей и у 90-100% взрослых. Чем раньше начата терапия, тем эффективнее лечение. Чаще приходится эмпирически начинать противопневмоцистную терапию, на которую у более половины ВИЧ-инфицированных развиваются серьезные побочные эффекты.

При решении о характере терапии необходимо установить тяжесть течения пневмоцистоза. Легкое течение болезни определяется при a PaO₂ > 70 mmHg или a PаO₂ – PaO₂ < 35 mmHg, средней тяжести – тяжелое течение – при a PaO₂ ≤ 70 mmHg или a PаO₂ – PaO₂≥ 35 mmHg (при дыхании комнатным воздухом).

Препаратом выбора при всех формах пневмоцистной пневмонии (а также экстрапульмональных поражений) является триметоприм-сульфаметоксазол (Trimethoprim-sulfamethoxazole J01EE01), ингибирующий синтез фолиевой кислоты, в дозировке по 5 мг/кг триметоприма, 25 мг/кг сульфаметоксазола, 3-4 раза в день внутривенно или per os. Побочные эффекты: лихорадка, сыпь, цитопения, гепатит, гиперкалиемия, желудочно-кишечные нарушения. Если через 5-7 дней терапии не наступает улучшения, можно заменить бисептол или дополнительно добавить пентамидин.

При лечении легких или средней тяжести случаев пневмоцистоза при непереносимости триметоприм-сульфаметоксазола возможно использование следующих терапевтически режимов (D. Kasper и др., 2004).

1. Триметоприм (Trimethoprim J01EA01) (по 5 мг/кг 3-4 раза в день внутривенно или per os) плюс Дапсон (Dapsone J04BA02) (100 мг в день per os) (побочные эффекты – гемолиз при дефиците глюкозо-6-фосфата дегидрогеназы (G6PD), метгемоглобинемия, лихорадка, сыпь, желудочно-кишечные нарушения).
2. Клиндамицин (Clindamycin J01FF01) (по 300-450 мг 4 раза в день per os) плюс Примаквин (Primaquine P01BA03) (15-30 мг в день per os), практически так же эффективны, как триметоприм-сульфаметоксазол (побочные эффекты: гемолизис у больных с дефицитом G6PD, метгемоглобинемия, сыпь, колит, нейтропения).
3. Атоваквон (Atovaquone P01AX06) (750 мг дважды в день per os) менее эффективен, чем триметоприм-сульфаметоксазол, но лучше переносится (побочные действия: сыпь, печеночные и желудочно-кишечные нарушения). Атоваквон дается вместе с пищей для улучшения всасывания. Дапсон в сочетании с Примаквином не должны использоваться у пациентов с недостаточностью G6PD.

Альтернативные варианты для лечения средней тяжести и тяжелой пневмоцистной пневмонии:

1. парентеральное введение Пентамидина (Pentamidine P01CX01) (3-4 мг/кг/сутки внутривенно), который также эффективен, как Триметоприм-сульфаметоксазол, но более токсичный;
2. парентеральное использование Клиндамицина (по 600 мг 3-4 раза внутривенно) с Примаквином (15-30 мг в день per os);
3. Триметрексат (Trimetrexate P01AX07) (45 мг/м²/сутки внутривенно) с Лейковорином (Leucovorin) (по 20 мг/кг 4 раза в день per os или внутривенно) для предотвращения угнетения костномозгового кроветворения триметрексатом. Побочные эффекты: цитопения, периферическая нейропатия, нарушения печени.

За последние годы появились доказательства формирования устойчивости пневмоцист к сульфаниламидам и, в меньшей степени, – к атоваквону, причем факторами риска в возникновении резистентности у ВИЧ-инфицированных являются предшествующее применение сульфаниламидов, а также длительное нахождение больного в стационаре (в связи с передачей пневмоцист от одного больного к другому).

После начала лечения средней тяжести и тяжелой пневмонии часто наблюдается ухудшение дыхательной функции, что связано с массовой гибелью пневмоцист, вызывающей дополнительную воспалительную реакцию. Данное состояние можно облегчить назначением глюкокортикостероидов, которые уменьшают отечность и воспалительную реакцию, улучшают оксигенацию, увеличивают синтез сурфактанта и, в целом, уменьшают смертность и улучшают состояние больных. При этом наилучшие результаты достигаются при одновременном назначении кортикостероидов с противомикробными препаратами. Применяется преднизолон (H02AB07) по 40 мг 2 раза в день (5 дней), затем по 40 мг в день (5 дней), затем по 20 мг/день (11 дней) внутривенно или per os (побочные эффекты: иммуносупрессия, пептическая язва, гипергликемия, психотропный эффект, подъем давления). Такой режим является наиболее безопасным в отношении влияния на другие оппортунистические инфекции. Целесообразность использования кортикостероидных препаратов при легкой пневмоцистной пневмонии у ВИЧ-инфицированных, а также у пациентов без ВИЧ-инфекции изучается.

Критерии эффективности и продолжительность лечения

Терапия должна продолжаться в течение 14 дней для ВИЧ-отрицательных пациентов и 21 день – для больных с ВИЧ. Выздоровление при пневмоцистной пневмонии трудное и медленное. Даже при успешной терапии улучшение может не наступать несколько дней, неделю и более. В среднем улучшение состояния (больной отмечает, что можно дышать глубже, снижается температура) при условии адекватной терапии отмечается на 4 день. Функция внешнего дыхания и рентгенологическая картина улучшаются лишь спустя несколько недель после начала клинического улучшения. Поскольку ВИЧ-инфицированные отвечают на терапию медленнее, заключение об успешности терапии делается через 7 дней после начала лечения.

Прогноз зависит от тяжести фоновой болезни, уровня гипоксемии крови, длительности пневмоцистоза, возраста, количество CD4+ клеток, альбумина и ЛДГ в крови, количества нейтрофилов и IL-8 в БАС, упитанности больного, степени отклонения дыхательной функции, предшествующего поражения легких (например, при радиоактивном облучении).

Профилактика

Первичная профилактика показана ВИЧ-инфицированным пациентам с количеством CD4+ клеток в крови менее 200 на 1 мкл или при наличии орофарингеального кандидоза. Целесообразность первичной профилактики для других иммунокомпроментированных пациентов не определена. Вторичная профилактика показана всем лицам, перенесшим пневмоцистную пневмонию. И первичная, и вторичная профилактика может быть прекращена у ВИЧ-положительных лиц, если количество CD4+ превышает 200 на 1 мкл и остается на таком уровне более 3 месяцев.
Триметоприм-сульфаметоксазол является препаратом выбора как при первичной, так и при вторичной профилактике и обеспечивает также защиту от токсоплазмоза и некоторых бактериальных инфекций. Триметоприм-сульфаметоксазол (бисептол-480) назначается ежедневно по 2 таблетки per os даже тем лицам, кто во время лечения отмечал легкие или средней тяжести побочные эффекты.

Альтернативные режимы

1. Дапсон (50 мг дважды в день или по 100 мг/день per os);
2. Дапсон (50 мг в день per os) плюс Пириметамин (Pyrimethamine P01BD01) (50 мг 1 раз в неделю per os) плюс Лейковорин (25 мг 1 раз в неделю per os);
3. Дапсон (200 мг в неделю per os), плюс Пириметамин (Pyrimethamine P01BD01) (75 мг 1 раз в неделю per os) плюс Лейковорин (25 мг 1 раз в неделю per os);
4. Пентамидин по 300 мг в месяц в аэрозоле (через небулайзер Respirgard II) (возможны кашель, бронхоспазм);
5. Атоваквон по 1500 мг в день per os;
6. Триметоприм-сульфаметоксазол по 2 таблетки per os 3 раза в неделю.

Нет никаких определенных рекомендаций для того, чтобы предотвратить распространение инфицирования пневмоцистами среди медицинского персонала, но, все-таки, целесообразно ограничивать прямой контакт пациентов, больных пневмоцистозом, с восприимчивыми лицами.