Династат инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: parecoxib; N[[4-(5-метил-3-феніл-4-ізоксазоліл)феніл]-сульфоніл]пропанамід, натрієва сіль;

основні фізико-хімічні властивості: біла або майже біла тверда речовина в прозорому скляному флаконі;

склад: 1 флакон містить парекоксибу натрію в дозі, що відповідає 20 мг або 40 мг парекоксибу;

допоміжні речовини: натрію фосфат гептагідрат двоосновний, кислота фосфорна концентрована, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій; розчинник: розчин натрію хлориду 0,9%.

Форма випуску. Порошок ліофілізований для приготування розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Нестероїдні протизапальні та протиревматичні засоби. Селективний інгібітор циклооксигенази (коксиб). Код AТС М01АН.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Династат (парекоксиб натрію) є про-формою вальдекоксибу і не пригнічує циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1) чи циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2) при дослідженні in vitro. Після введення парекоксиб швидко гідролізується до вальдекоксибу, який проявляє активність на тваринних моделях простагландин-опосередкованих болю, лихоманки та запалення. Механізм дії вальдекоксибу полягає в пригніченні ЦОГ-2-опосередкованого синтезу простагландинів. У терапевтичних дозах вальдекоксиб є специфічним інгібітором ЦОГ-2 і не пригнічує ЦОГ-1 і, відповідно, ЦОГ-1-залежних фізіологічних функцій у тканинах, особливо в шлунку, кишечнику та тромбоцитах. На тваринних моделях аналгетична дія вальдекоксибу не блокується налоксоном і, таким чином, Династат не повинен сприяти розвитку залежності, седатації чи пригнічення дихання, які типові для опіоїдних аналгетиків.

Фармакокінетика. При внутрішньом’язовому і внутрішньовенному введенні парекоксиб швидко метаболізується до вальдекоксибу , фармакологічно активного метаболіта, шляхом ферментативного гідролізу в печінці.

Концентрація вальдекоксибу після одноразової ін’єкції Династат визначена за параметрами площі під кривою плазменна концентрація/час (AUC) та максимальної концентрації (C_max), є приблизно лінійною в діапазоні терапевтичних доз. AUC і C_max при введенні препарату Династат до 50 мг внутрішньовенно та 20 мг внутрішньом’язово 2 рази на добу є лінійними. Рівноважні плазмові концентрації вальдекоксибу досягаються протягом 4 днів при введенні 2 рази на добу.

При однократному внутрішньом’язовому і внутрішньовенному введенні парекоксибу натрію в дозі 20 мг C_max для вальдекоксибу досягаються приблизно через 30 хвилин і 1 годину, відповідно. Концентрації вальдекоксибу визначені за AUC і C_max були тотожні при внутрішньом’язовому і внутрішньовенному введенні.

Об’єм розподілу вальдекоксибу після внутрішньовенного введення Династату становить 55 л (більше ніж загальний об’єм води в організмі). Зв’язування з білками плазми дорівнює 98% при діапазоні концентрацій, які досягаються при введенні максимальної рекомендованої дози – 80 мг на добу. Вальдекоксиб, але не парекоксиб, інтенсивно проникає в еритроцити.

Парекоксиб швидко і майже повністю метаболізується до вальдекоксибу in vivo з терміном напіврозпаду в плазмі приблизно 22 хвилини. Елімінація вальдекоксибу здійснюється шляхом інтенсивного метаболізму в печінці, за участю різних обмінних процесів, зокрема ізоформ цитохрому Р450 (CYP)3А4 та 2С9, а також CYP-незалежної глюкуронідації сульфонаміду.

Ідентифікований у плазмі людини гідроксильований метаболіт вальдекоксибу (через CYP-незалежний шлях) є активним ЦОГ-2-інгібітором. Він становить приблизно 10% від концентрації вальдекоксибу; зважаючи на його низьку концентрацію, цей метаболіт навряд чи може істотно впливати на клінічні ефекти при застосуванні терапевтичних доз парекоксибу натрію. Він зазнає інтенсивного метаболізму, при цьому менше 5% виділяється з сечею та фекаліями.

Вальдекоксиб виділяється з організму шляхом метаболізму в печінці, при цьому менше 5% цієї речовини виявляється в сечі в незмінному вигляді. Незмінений парекоксиб у сечі не виявляється, а в фекаліях визначаються лише слідові залишки. Приблизно 70% введеної дози виділяється із сечею у вигляді неактивних метаболітів. Плазмовий кліренс (CLp) вальдекоксибу становить близько 6 л/год. Після внутрішньом’язового або внутрішньовенного введення парекоксибу натрію період напіввиведення (Т1/2) вальдекоксибу становить близько 8 годин.

Фармакокінетика у літніх осіб. У здорових літніх людей (віком 65 – 96 років) пероральний кліренс вальдекоксибу знижувався, що призводило до більшої, приблизно на 40%, плазмової концентрації вальдекоксибу порівняно зі здоровими молодими особами. При врахуванні ваги тіла рівноважні плазмові концентрації вальдекоксибу були на 16% більші у літніх жінок в порівнянні з літніми чоловіками. Загалом, будь-якої корекції дози в похилому та старечому віці не потрібно; однак у літніх жінок вагою менше 50 кг лікування слід починати з половинної стандартної рекомендованої дози Династату.

Порушення функції нирок. У пацієнтів з різним ступенем порушень функції нирок при введенні 20 мг препарату Династат внутрішньовенно парекоксиб швидко видалявся з плазми. Оскільки видалення вальдекоксибу нирками не є важливим для його розподілу, будь-яких змін кліренса вальдекоксибу не виявлено навіть у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок або у тих, хто перебував на діалізі. Таким чином, виходячи з даних фармакокінетики, корекція дози у пацієнтів з порушеннями функції нирок не потрібна. Однак потрібно проявляти обережність при лікуванні пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) або в осіб із схильністю до затримки рідини.

Порушення функції печінки. Помірні порушення функції печінки не впливають на зменшення швидкості або вираженості конверсії парекоксибу до вальдекоксибу.

Показання для застосування. Лікування та попередження гострого больового синдрому. Перед оперативним втручанням з метою попередження післяопераційного болю. Для зменшення потреб в опіатах при їх сумісному застосуванні.

Спосіб застосування та дози.

Розчиняти Династат у 1мл (флакони 20 мг) або 2 мл (флакони 40 мг) розчина натрію хлориду (0,9% w/v) в асептичних умовах. Для розчинення можливе використання тільки таких нижчеперелічених інших розчинників:

глюкоза для внутрішньовенної інфузії;

0,45% натрію хлорид та 5% глюкоза для ін’єкцій.

Розчинення Династату стерильною води для ін’єкцій не рекомендовано, тому що отриманий розчин не є ізотонічним. Застосування розчинів лактату Рінгера, або 5% глюкози в лактаті Рінгера для розчинення Династату може викликати осадження препарату з розчину і тому не рекомендовано.

Після розчинення Династату слід ретельно оглянути візуально на предмет можливого виявлення сторонніх частинок або змін кольору до застосування. Розчин не можна застосовувати при зміні кольору, помутнінні або наявності сторонніх частинок.

Лікування гострого больового синдрому. Стандартною рекомендованою дозою є одноразове або первинне введення внутрішньовенно або внутрішньом’язово 40 мг, потім кожні 6–12 годин 20 мг або 40 мг залежно від необхідності, однак не більше 80 мг на добу. Внутрішньовенна болюсна ін’єкція повинна виконуватися швидко і безпосередньо у вену або в існуючий внутрішньовенний контур. Внутрішньом’язова ін’єкція повинна виконуватися повільно і глибоко в товщу м’яза.

При застосуванні рекомендованих доз для лікування гострого больового синдрому, початок аналгетичного ефекту відзначається через 7–14 хвилин і досягає свого максимуму протягом 2 годин. Після однократної дози тривалість аналгезії є залежною від дози та клінічних особливостей больового синдрому і коливається від 7 годин до 24 годин і довше.

Застосування перед оперативним втручанням з метою попередження післяопераційного болю. Стандартною рекомендованою внутрішньом’язово або внутрішньовенно дозою є 40 мг, вводиться за 45 хвилин до операції. Післяопераційне повторне введення Династату виконується згідно з рекомендаціями для лікування гострого больового синдрому і може бути необхідним для подовження аналгетичного ефекту.

Зменшення потреби в опіатах. Опіоїдні аналгетики можуть застосовуватися разом з препаратом Династат при лікуванні гострого больового синдрому. При сумісному застосуванні добова потреба в опіатах істотно зменшується. Оптимальний ефект досягається при застосуванні препарату Династат перед введенням опіатів.

Особи похилого та старечого віку. Загалом будь-якої корекції дози не потрібно. Однак у літніх жінок вагою менше 50 кг лікування слід починати з половинної стандартної рекомендованої дози препарату Династат і зменшити максимальну добову дозу до 40 мг.

Порушення функції печінки. У пацієнтів із незначними порушеннями функції печінки (шкала Чайлд-Пьюдж 5–6) будь-якої корекції дози не потрібно. У пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки (шкала Чайлд-Пьюдж 7–9) Династат слід застосовувати з обережністю, у половинній стандартній рекомендованій дозі, і зменшенням максимальної добової дози до 40 мг. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (шкала Чайлд-Пьюдж >9) клінічний досвід застосування препарату Династат відсутній, і тому застосування Династату для лікування цих пацієнтів не рекомендовано.

Порушення функції нирок. Будь-якої корекції дози не потрібно у пацієнтів із незначними та помірними (кліренс креатиніну 30–80 мл/хв), або тяжкими (кліренс креатиніну <30 мл/хв) порушеннями функції нирок. Однак потрібно проявляти обережність при лікуванні пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок, або у осіб із схильністю до затримки рідини.

Діти. Застосування препарату Династат у пацієнтів до 18 років не досліджувалося, і тому не може бути рекомендовано для застосування у дітей.

Побічна дія. 

Часті (>1/100, <1/10).

Біль у спині, периферичні набряки, гіпертензія, гіпотензія, гіпестезія, альвеолярний остеїт, диспепсія, метеоризм, ріст рівня креатиніну, гіпокаліємія, ажитація, інсомнія, післяопераційна анемія, фарингіт, дихальна недостатність, свербіння, олігурія.

Нечасті (> 1/1000, <1/100)

Збільшення серозних виділень з рани після стернотомії, раньова інфекція, посилення гіпертензії, брадикардія, підвищення рівнів АлАт та АсАТ, підвищення рівня азоту сечовини в крові, екхімоз, тромбоцитопенія, цереброваскулярні розлади.

Пацієнти в групі високого ризику, зокрема з наявністю цереброваскулярної патології в анамнезі, мають підвищений ризик розвитку побічної дії при ін’єкції Династату.

Протипоказання. Підвищена чутливість до активної субстанції або будь-якого з інгредієнтів препарату. Пацієнти з наявністю в анамнезі бронхоспазму, гострого риніту, носових поліпів, ангіоневротичного набряку, кропивниці або алергічних реакцій на прийом ацетилсаліцилової кислоти, чи НПЗП, чи специфічних інгібіторів циклооксигенази-2 (ЦОГ-2). Третій триместр вагітності та годування груддю. Будь-які данні щодо застосування Династату у дітей віком до 18 років відсутні.

Передозування.

У рамках клінічних досліджень не повідомлялося про випадки передозування парекоксибу. Доза парекоксибу натрію 50 мг/добу 2 рази внутрішньовенно протягом 7 днів не викликала будь-яких проявів токсичності.

У випадку передозування слід проводити симптоматичну та підтримуючу терапію. Вальдекоксиб не видаляється шляхом гемодіалізу. Стимуляція діурезу або олуження сечі навряд чи може бути корисною, зважаючи на значне зв’язування вальдекоксибу з білками.

Особливості застосування.

Ін’єкції препарату Династат повинні застосовуватися з обережністю у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) або з помірними порушеннями функції печінки (шкала Чайлд-Пьюдж 7–9). У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (шкала Чайлд-Пьюдж > 9) клінічний досвід застосування препарату Династат відсутній і тому застосування препарату Династат у цих пацієнтів не рекомендовано.

Оскільки пригнічення синтезу простагландинів може призвести до погіршення функції нирок та затримки рідини, препарат Династат слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушеннями функції нирок, серця, печінки або з іншими станами, що можуть сприяти затримці рідини.

Слід бути обережними при початку лікування Династатом пацієнтам із вираженим зневодненням. Доцільно спочатку провести регідратацію таких пацієнтів, а вже потім починати лікування.

У пацієнтів з груп високого ризику, зокрема із наявністю в анамнезі цереброваскулярної патології, існує підвищений ризик розвитку побічних ефектів при лікуванні Династатом.

Ін’єкції препарату Династат можуть маскувати прояви лихоманки. Крім того, потрібно проявляти обережність при хірургічному втручанні з метою попередження розвитку інфекції у пацієнтів, яким вводився Династат.

Вагітність і лактація. Будь-які дані стосовно застосування препарату Династат у вагітних (у тому числі у роділь) відсутні. Застосування інгібіторів простагландинсинтетази може призводити до передчасного закриття артеріальної протоки або зниження активності скорочень матки і, таким чином, Династат не слід застосовувати у третьому триместрі вагітності. Династат не слід застосовувати при вагітності, якщо тільки потенційна користь не перевищує можливий ризик для плода.

Застосування Династату при годуванні груддю не рекомендовано, якщо тільки при цьому годування не припиняється. Парекоксиб, вальдекоксиб (активний метаболіт) та активні метаболіти вальдекоксибу виділяються із грудним молоком у самок щурів. Невідомо, чи виділяються ці речовини із грудним молоком у людини.

Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з технікою

Вплив Династату на керування автомобілем та роботу з механізмами не досліджувався. Однак пацієнтам з проявами запаморочення, непритомності або сонливості слід уникати керування автомобілем або роботи з механізмами після введення Династату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Не виявлено істотного інгібуючого ефекту на ізоформи CYP3A4, 2D6, 2E1 та 1А2. Слабка інгібуюча активність виявлена щодо ізоформ 2С9 та 2С19.

Парекоксиб натрію швидко гідролізується до активного метаболіту – вальдекоксибу. Виявлено, що у людини метаболізм вальдекоксибу переважно здійснюється за участю ізоформ цитохрому Р450 (CYP) 3А4 та 2С9. Подальшим шляхом метаболізму є глюкуронідація. Інтенсивність як CYP-залежних, так і CYP-незалежних шляхів метаболізму може істотно знижуватися в деяких осіб з їх генетичним поліморфізмом, результатом чого може бути значне підвищення плазмових концентрацій цих речовин.

Вплив інших препаратів на фармакокінетику парекоксибу (або його активного метаболіту вальдекоксибу)

При сумісному застосуванні флуконазолу показники AUC і C_max у плазмі для вальдекоксибу збільшуються (відповідно, на 62% і 19%), що свідчить про необхідність зменшення дози парекоксибу натрія у пацієнтів, що отримують флуконазол.

Показники AUC і C_max у плазмі для вальдекоксибу збільшуються (відповідно, на 38% і 24%) при сумісному застосуванні із кетоконазолом, однак загалом корекція дози у пацієнтів, що отримують кетоконазол, не потрібна.

Вплив парекоксибу (та його активного метаболіту вальдекоксибу) на фармакокінетику та/або фармакодинаміку інших препаратів

Династат не впливає на спричинене ацетилсаліциловою кислотою пригнічення агрегації тромбоцитів або час кровотечі. Династат може призначатися разом із невеликою дозою ацетилсаліциловою кислотою (<= 325 мг).

Зважаючи на відсутність впливу на тромбоцити Династат не посилює кардіопрофілактичну дію ацетилсаліцилової кислоти.

Вальдекоксиб не викликає клінічно значущого пригнічення CYP2D6-залежного метаболізму декстрометорфану чи декстрорфану.

Слід проводити контроль антикоагулянтної терапії варфарином або подібними засобами, особливо в перші дні після призначання Династату, оскільки у таких пацієнтів зростає ризик ускладнень у вигляді кровотечі. Вальдекоксиб підвищує середню концентрацію в плазмі R-варфарину, але не S-варфарину чи середнього протромбінового часу при сумісному застосуванні цих препаратів.

НПЗП можуть зменшувати ефекти діуретиків чи антигіпертензивних засобів. Як і у випадку з НПЗП, при сумісному застосуванні парекоксибу натрію з інгібіторами АПФ; ризик розвитку гострої ниркової недостатності може збільшуватися.

Сумісне застосування НПЗП з циклоспорином або такролімусом може посилювати нефротоксичні ефекти циклоспорину або такролімусу. Слід здійснювати контроль функції нирок при сумісному застосуванні парекоксибу натрію та будь-якого із вищезазначених засобів.

Сумісне застосування вальдекоксибу та глібенкламіду (субстрат CYP3A4) не впливає на фармакокінетику (концентрацію препарату) та фармакодинаміку (рівень глюкози та інсуліну в крові) глібенкламіду.

Вальдекоксиб не вияляє клінічно значущого впливу на концентрації метотрексату в плазмі.

Вальдекоксиб значно зменшує плазмовий (на 25%) та нирковий (на 30%) кліренс літію, при цьому плазменні концентрації літію зростають на 34% порівняно з такими, що спостерігаються при прийомі самого літію. У пацієнтів, що отримують терапію літієм, слід уважно контролювати його плазмові концентрації при початку лікування парекоксибом натрію або переході на нього.

Ін’єкційні форми анестетиків. Сумісне застосування парекоксибу натрію внутрішньовенно 40 мг з пропофолом (субстрат CYP2C9) або мідазоламом (CYP3A4) не впливає на фармакокінетику (метаболізм та плазменні концентрації) або фармакодинаміку пропофолу чи мідазоламу при їх внутрішньовенному введенні. Крім того, сумісне застосування із парекоксибом натрію внутрішньовенно не впливає на фармакокінетику фентанілу внутрішньовенно чи алфентанілу внутрішньовенно (субстрати CYP3A4).

Інгаляційні форми анестетиків. У пацієнтів після ортопедичних оперативних втручань, у яких парекоксиб натрію вводився на доопераційному етапі, будь-якої взаємодії між парекоксибом натрію та інгаляційними анестетичними засобами – окисом азоту та ізофлураном – не спостерігалося.

Цей препарат не повинен змішуватися з іншими лікарськими препаратами і має бути розчинений тільки в розчині натрію хлориду (0,9% w/v) (вміщений в окремі упаковки) або у розчинах, зазначених далі.

Застосування стерильної води для ін’єкцій не рекомендовано, тому що отриманий розчин не є ізотонічним. Застосування розчинів лактату Рінгера, або 5% глюкози в лактаті Рінгера може викликати осадження препарату з розчину і тому не рекомендовано.

Після розчинення у відповідному розчині Династат може вводитися тільки внутрішньо-м’язово або внутрішньовенно, або у внутрішньовенний контур разом із:

розчином натрію хлорида (0,9% w/v);

5% глюкозою для внутрішньовенної інфузії;

0,45% натрію хлоридом і 5% глюкозою для ін’єкцій;

Рінгера лактатом.

Не рекомендовано введення препарату у внутрішньовенний контур 5% глюкози в Рінгера лактаті або інших внутрішньовенних розчинниках, тому що може викликати осадження з розчину.

Невикористані препарат, розчинник або інші матеріали підлягають ліквідації згідно з місцевими вимогами.

Умови та термін зберігання. Зберігати в сухому, захищеному від світла, недоступному для дітей місці при температурі 15 – 25 °С.

Тільки разового застосування. Після розчинення препарат повинен бути використаний негайно.

Термін придатності 3 роки.