Холоксан^® 500 мг, 1г, 2г инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: ifosfamide, 3-(2-хлоретил)-2-[(2-хлоретил)амінотетрагідро-

2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксид;

основні фізико-хімічні властивості: білий кристалічний порошок;

склад: 1 флакон містить 500 мг, або 1 г, або 2 г іфосфаміду.

Форма випуску. Порошок для приготування розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки. Код АТС L01A А06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Іфосфамід – це цитостатик групи оксазафосфоринів. за своєю хімічною природою він близький до азотної гірчиці і є синтетичним аналогом циклофосфаміду. Іфосфамід in vitro є неактивним. Його активування відбувається за допомогою мікросомних ензимів у печінці, де він перетворюється на первинний метаболіт 4-гідрокси-іфосфамід, який знаходиться в рівновазі з його таутомером – ізоальдофосфамідом. Ізоальдофосфамід спонтанно розпадається на акролеїн і алкілуючий метаболіт ізофосфамід-лост. Акролеїн зумовлює уротоксичні ефекти іфосфаміду. Альтернативним шляхом метаболізму є окислювання і деалкілування бічних ланцюгів хлоретилу. Цитотоксична дія іфосфаміду базується на взаємодії його алкілуючих метаболітів і ДНК. Переважною мішенню для атаки є фосфодіефірні перемички ДНК. Це алкілування приводить до розриву та зчеплення поперечних зв’язків ниток ДНК. У клітинному циклі перенесення через G2 фазу сповільнюється. Цитотоксична дія не є характерною для фази клітинного циклу, але вона специфічна для клітинного циклу.

Не можна виключати взаємну протидію, особливо із цитостатиками подібної структури, як, наприклад, з циклофосфамідом, а також з іншими алкілантами. У той же час виявлено, що пухлини, резистентні до циклофосфаміду, або ж такі, що рецидивують після терапії циклофосфамідом, часто реагують на лікування іфосфамідом.

Фармакокінетика. Існує лінійний взаємозв’язок між досягнутою концентрацією в плазмі і дозою препарату. Зв’язування з білками плазми є низьким. Об’єм розподілу приблизно відповідає рідині всього організму. При внутрішньовенному введенні іфосфамід виявляється в органах і тканинах через декілька хвилин. Незмінений іфосфамід може проникати крізь гематоенцефалічний бар’єр, стосовно активних метаболітів це питання все ще дискутується. Період напівжиття іфосфаміду і його 4-гідроксиметаболіту в плазмі становить від 4 до 7 годин. Виведення відбувається переважно нирками. При фракціонованій дозі 1,6-2,4 г/м² поверхні тіла на добу протягом 3 послідовних днів 57 % введеної дози, а при високій однократній дозі 3,8-5 г/м² поверхні тіла – 80 % введеної дози виводиться у вигляді метаболітів або незміненого іфосфаміду протягом 72 годин. Кількість незміненого препарату, що виводиться, для вищезазначених доз становить 15 % і 53 % відповідно.

Немає підтверджених даних про проходження іфосфаміду крізь плаценту і про виділення в грудне молоко. У зв’язку з тератогенністю речовини, підтвердженої в експериментах на тваринах, і структурною подібністю до циклофосфаміду, варто припускати, що іфосфамід також проникає крізь плаценту і виділяється в грудне молоко.

Показання для застосування.

Пухлини яєчка (тестикулярні пухлини): для комбінованої хіміотерапії пацієнтів з поширеними пухлинами II-IV стадії відповідно до Міжнародної класифікації злоякісних пухлин (семіноми і несеміноми), що реагували недостатньо або взагалі не реагували на первинну хіміотерапію;

карцинома яєчника: для комбінованої хіміотерапії пацієнтів з поширеними пухлинами (III і IV стадії відповідно до класифікації Міжнародної федерації гінекологів і акушерів) при неефективності первинної хіміотерапії, включаючи платину;

цервікальна карцинома (карцинома шийки матки): для монотерапії пацієнтів з поширеними пухлинами (III і IV стадії відповідно до класифікації Міжнародної федерації гінекологів і акушерів) і рецидивах;

рак молочної залози: для паліативного лікування задавненого резистентного або рецидивуючого раку молочної залози;

недрібноклітинні бронхіальні карциноми: для моно- або комбінованої хіміотерапії пацієнтів з неоперабельними або метастатичними пухлинами;

дрібноклітинна бронхіальна карцинома: для комбінованої хіміотерапії;

саркома м’яких тканин (вкл. остеосаркому і рабдоміосаркому): для моно- або комбінованої хіміотерапії рабдоміосаркоми або остеосаркоми у разі неефективності стандартних схем лікування. Для моно- або комбінованої хіміотерапії інших сарком м’яких тканин при неефективності хірургічної і радіаційної терапії;

саркома Юїнга: для комбінованої хіміотерапії при неефективності первинного цитостатичного лікування;

карцинома підшлункової залози: для моно- або комбінованої хіміотерапії пацієнтів з поширеними пухлинами при неефективності інших схем лікування;

неходжкінські лімфоми: для комбінованої хіміотерапії пацієнтів з високозлоякісними неходжкінскими лімфомами, що реагували недостатньо або взагалі не реагували на

первинну терапію. Для комбінованого лікування пацієнтів з рецидивуючими пухлинами;

хвороба Ходжкіна: для комбінованої хіміотерапії пацієнтів з рецидивуючими або резистентними лімфомами при неефективності первинних цитостатичних схем лікування.

Спосіб застосування та дози.

Лікування Холоксаном^® проводиться винятково досвідченими лікарями-онкологами.

Дозування необхідно завжди добирати для кожного пацієнта індивідуально. Найбільш поширеною формою дозування при терапії дорослих є фракціоноване введення препарату. При фракціонованому застосуванні внутрішньовенно вводиться 1,2-2,4 г іфосфаміду/м² поверхні тіла на добу (до 60 мг/кг маси тіла), як правило, протягом п’ятьох послідовних днів. Тривалість інфузії, залежно від об’єму, становить від 30 до 120 хвилин. Холоксан^® можна також вводити у високій одноразовій дозі, звичайно у вигляді 24-годинної безперервної інфузії. Звичайна доза становить 5 г/м² поверхні тіла (125 мг/кг маси тіла). Загальна доза не повинна перевищувати 8 г/м² поверхні тіла (200 мг/кг маси тіла) в одному циклі лікування. Великі одноразові дози можуть призводити до більш тяжкої гематологічної, урологічної, нефрологічної токсичності і нейротоксичності. Необхідно стежити, щоб концентрація іфосфаміду в готовому для застосування розчині не перевищувала 4 %. Як і при лікуванні іншими цитостатиками, слід контролювати картину крові перед кожним циклом хіміотерапії Холоксаном^®, а також в інтервалах між циклами. Залежно від показників аналізу крові регулюють дозу.

Рекомендації щодо зниження дози для пацієнтів з пригніченням функції кісткового мозку

Кількість лейкоцитів у мкл	Кількість тромбоцитів у мкл	Доза
> 4 000	> 100 000	100 % розрахованої дози
4 000-2 500	100 000 – 50 000	50 % розрахованої дози
< 2 500	< 50 000	Лікування відкладають до нормалізації показників або приймають окреме рішення

При комбінованій хіміотерапії разом з іншими цитостатичними речовинами слід дотримуватись інструкцій з дозування для відповідної схеми лікування. При застосуванні в комбінації з іншими мієлотоксичними препаратами, можливо, буде потрібна корекція дози Холоксану^®.

Тривалість лікування

Терапевтичні цикли можуть повторюватися кожні 3–4 тижні. Інтервали між ними залежать, у тому числі, від показників аналізу крові і наявності побічних ефектів.

Приготування розчину

При поводженні з Холоксаном^® необхідно дотримуватися загальних запобіжних заходів щодо цитотоксичних препаратів. Для приготування 4 % ізотонічного розчину для ін’єкцій у порошок додають воду для ін’єкцій у таких кількостях:

Порошок	500 мг	1 г	2 г
Вода для ін’єкцій	13 мл	25 мл	50 мл

Речовина добре розчиняється, якщо після додавання води для ін’єкцій енергійно струшувати флакон протягом 0,5–1 хвилини. Якщо речовина не розчинилася одразу ж і повністю, рекомендується дати флакону постояти кілька хвилин. Для внутрішньовенних інфузій (тривалістю приблизно 30–120 хв) приготований, як наведено вище, розчин Холоксану^® розводять у 250 мл розчину Рінгера, або 5 % розчину глюкози, або 0,9 % фізіологічного розчину. Для більш тривалих інфузій (понад 1–2 год) рекомендується розводити розчин Холоксану^® у 500 мл вищенаведених розчинів. Для безперервної 24-годинної інфузії високої одноразової дози Холоксану^® його приготований розчин (наприклад розрахований на 5 г/м² поверхні тіла) розводять у 3 літрах 5 % розчину глюкози і/або 0,9 % фізіологічного розчину.

Внаслідок своєї алкілуючої дії іфосфамід є мутагенною і потенційно канцерогенною речовиною. Тому треба уникати контактів зі шкірою і слизовою оболонкою.

Побічна дія.

При лікуванні Холоксаном^® у пацієнтів можуть спостерігатися такі побічні ефекти.

Кров і кістковий мозок

Залежно від дози Холоксану^® можуть мати місце різні ступені пригнічення кісткового мозку, такі як лейкоцитопенія, тромбоцитопенія і анемія. Взагалі слід враховувати появу лейкоцитопенії з пропасницею або без неї і ризик вторинних (іноді загрозливих для життя) інфекцій, а також тромбоцитопенії з підвищеним ризиком кровотечі. Найменша кількість лейкоцитів і тромбоцитів звичайно відмічається протягом 1-го та 2-го тижня, але кількість цих клітин відновлюється протягом 3–4 тижнів від початку лікування. Анемія звичайно може розвинутися лише після декількох циклів лікування. Високі одноразові дози препарату можуть спричинити лейкоцитопенію частіше, ніж фракціоновані дози. Більш тяжке пригнічення функції кісткового мозку слід враховувати в пацієнтів, яких перед цим лікували за допомогою хіміо- і/або радіотерапії, а також у пацієнтів з нирковою недостатністю.

Шлунково-кишковий тракт

Такі побічні дії, як нудота і блювання, є залежними від дозування. Середні і тяжкі їх форми виявляються майже у 50 % пацієнтів. Анорексія, діарея, запор і запалення слизової оболонки (стоматит, мукозит) спостерігаються з меншою частотою.

Сечовидільна система

Геморагічний цистит (мікрогематурія і макрогематурія) є частим ускладненням, що залежить від дози, при лікуванні Холоксаном^®.

Також часто спостерігаються порушення тубулярної функції нирок з гіпераміно-ацидурією, фосфатурією, ацидозом або протеїнурією аж до синдрому Фанконі. Вони можуть призводити до рахіту і остеомаляції у дорослих. В окремих випадках відмічалася гіпокаліємія. Фактори ризику виникнення порушення функції нирок переважно в проксимальній канальцевій системі: стан після однобічної нефректомії, додаткове лікування препаратами, що містять платину, або паралельне опромінення ділянки черевної порожнини, що охоплює нирки або нирку, що залишилася.

Іноді можуть спостерігатися порушення гломерулярної функції нирок з підвищенням рівня креатиніну в сироватці, зниженням кліренсу креатиніну і протеїнурією. Можливими факторами ризику порушення гломерулярної функції нирок є високі одноразові дози Холоксану^® і додаткове лікування препаратами, що містять платину. Необхідно дотримувати обережності при спільному призначенні потенційно нефротоксичних ліків, таких як аміноглікозиди, ацикловір або амфотерицин В; хоча вони і не посилюють тубулярну недостатність нирок, але можуть призвести до подальшого погіршення гломерулярної функції.

Тяжкі нефропатії зустрічаються рідко.

Сприятливими факторами для розвитку нефротоксичності є високі кумулятивні дози препарату і дитячий вік (особливо до трьох років). Тому необхідно визначати і перевіряти гломерулярну та тубулярну функції нирок до початку лікування, під час терапії та після її завершення.

Центральна нервова система

У 10-20 % випадків виникає енцефалопатія, яка розвивається в період від декількох годин до декількох днів від початку лікування. Факторами ризику є поганий загальний стан здоров’я, порушення функції нирок (креатинін > 1,5 мг/дл), попереднє лікування нефротоксичними препаратами (наприклад, циcплатином) і постренальна обструкція (наприклад пухлини в тазовій ділянці). Іншими можливими факторами ризику є літній вік, зловживання алкоголем, знижений рівень сироваткового альбуміну або гідрокарбонату, печінкова недостатність або паралельне лікування високими дозами антиеметичних препаратів. Найбільш поширеним симптомом енцефалопатії є сонливість, яка може розвинутись до напівнепритомного стану і коми. Іншими симптомами можуть бути слабкість, безпам’ятність, депресивні психози, дезорієнтація, занепокоєння, сплутаність свідомості, галюцинації, мозочкові симптоми, нетримання сечі або калу і судоми. Енцефалопатії звичайно є оборотними і самостійно припиняються протягом декількох днів після останнього прийому препарату. Тяжкі випадки зустрічаються рідко, а про смерть повідомлялось лише в окремих випадках прийому дуже високої дози ліків. При фракціонованому режимі дозування енцефалопатії спостерігаються рідше і у менш тяжкій формі.

Печінка

Іноді може спостерігатися підвищення рівня ферментів печінки (наприклад СГОТ, СГПТ, гамма-ГТ) і/або білірубіну.

Серцево-судинна та дихальна системи

В окремих випадках може розвинутися хронічний інтерстиціальний пневмофіброз і пневмоніт. В одному випадку описаний токсично-алергійний набряк легенів. Повідомлялося про окремі випадки вентрикулярної і суправентрикулярної аритмії, про зміни у сегменті SТ-Т і серцеву недостатність після прийому дуже високих доз Холоксану^® і/або після попереднього або супутнього лікування антрациклінами. У даному контексті слід пам’ятати про необхідність регулярних перевірок змісту електролітів і приділяти особливу увагу пацієнтам із серцевими захворюваннями в анамнезі.

Репродуктивні органи

У зв’язку з тим, що дія Холоксану^® заснована на механізмі алкілування, він може спричиняти порушення сперматогенезу, іноді необоротне, і призводити до азооспермії або стійкої олігоспермії. Зрідка спостерігалися порушення овуляції, іноді необоротні, які призводили до аменореї та зниження рівнів жіночих статевих гормонів.

Вторинні пухлини

Як і взагалі при цитотоксичній терапії, особливо при використанні алкілуючих препаратів, лікування Холоксаном^® супроводжується ризиком появи віддалених наслідків у вигляді вторинних пухлин або їх провісників. Зростає ризик розвитку карцином сечового тракту, а також мієлодиспластичних змін, які іноді можуть прогресувати в гостру лейкемію.

Інші побічні ефекти

Ще одним частим побічним ефектом є оборотна алопеція, яка зустрічається майже в 100 % пацієнтів.

Крім того, зрідка можуть спостерігатись синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНАДГ, синдром Шварца–Барттера) з гіпонатріємією і затримкою виділення води, запалення шкіри і слизової оболонки, реакції підвищеної чутливості, що супроводжуються пропасницею, в окремих випадках прогресуючі до шоку, флебіт або пропасниця, полінейропатія, гострий панкреатит, підвищена реакція на опромінення.

Протипоказання.

Холоксан^® протипоказаний при

· відомій підвищеній чутливості до іфосфаміду;

· тяжких порушеннях функції кісткового мозку (особливо в пацієнтів, які перед тим проходили лікування цитотоксичними препаратами і/або радіотерапією);

· гострих інфекціях;

· недостатності функції нирок і/або обструкції сечовивідних шляхів;

· запаленні сечового міхура (цистит);

· вагітності і лактації.

Передозування.

Оскільки специфічний антидот іфосфаміду не відомий, слід дотримуватись особливої обережності при його застосуванні. Іфосфамід можна виводити з організму за допомогою діалізу. Тому при передозуванні суїцидального або випадкового характеру, а також при інтоксикації показаний швидкий гемодіаліз. При передозуванні, поміж інших реакцій, слід припускати пригнічення функції кісткового мозку, найчастіше лейкоцитопенію. Тяжкість і тривалість пригнічення функції кісткового мозку залежать від ступеня передозування. Необхідні часті перевірки складу формених елементів крові і контроль загального стану пацієнта. При появі нейтропенії слід вжити заходів щодо профілактики інфекцій і забезпечити адекватне лікування інфекцій антибіотиками. При розвитку тромбоцитопенії слід забезпечити, за потребою, поповнення кількості тромбоцитів. З метою запобігання тяжкому геморагічному циститу необхідно забезпечити профілактику циститу.

Особливості застосування.

Перед початком лікування слід усунути або вилікувати можливі перешкоди для виведення сечі в сечовивідних шляхах, цистити, санувати можливі інфекції та усунути порушення електролітного балансу.

Внаслідок своєї уротоксичності Холоксан^® повинен принципово застосовуватись разом з месною (Уромітексан^®), яка забезпечує ослаблення уротоксичних явищ, спричинених препаратом. Месна не впливає на інші види токсичності іфосфаміду і його терапевтичну дію. Фракціоноване дозування, вживання достатньої кількості рідини (до 3 літрів на день) і, особливо, паралельне лікування месною можуть суттєво знизити частоту і тяжкість геморагічного циститу.

Якщо при лікуванні Холоксаном^® спостерігається поява циститу з мікро- або макрогематурією, лікування необхідно припинити до нормалізації стану пацієнта.

Під час тривалого лікування Холоксаном^® необхідно забезпечити достатній рівень діурезу і регулярний контроль функції нирок. Особливо це стосується дітей. З появою нефропатії можна очікувати на необоротні зміни в нирках, якщо не припинити лікування препаратом. Тому необхідно ретельно зважувати ризик і користь лікування.

Необхідно дотримувати обережності при призначенні препарату пацієнтам, у яких видалена одна з нирок, а також пацієнтам з порушеною функцією нирок і пацієнтам, які попередньо лікувалися нефротоксичними препаратами (наприклад цисплатином). У цих пацієнтів частота й інтенсивність мієлотоксичності, нефро- і церебральної токсичності підвищені.

Небезпека токсичних впливів іфосфоміду на ЦНС призводить до необхідності ретельного моніторингу пацієнта. При розвитку енцефалопатії лікування Холоксаном^® треба припинити і надалі не поновлювати.

Необхідно регулярно контролювати картину крові і виконувати аналізи сечі і її осаду. Показано своєчасне призначення антиеметиків. При цьому необхідно брати до уваги їх додатковий вплив на ЦНС при комбінації з Холоксаном^®. При появі пропасниці і/або лейкопенії слід профілактично призначати антибіотики і/або антимікотичні засоби. Необхідно забезпечувати адекватний рівень діурезу. Слід підкреслювати необхідність у ретельній гігієні порожнини рота.

Холоксан^®, як і інші цитостатики, слід обережно застосовувати при лікуванні ослаблених пацієнтів і людей літнього віку, а також тих, хто перед цим отримував радіотерапію.

Пацієнти з ослабленою імунною системою, наприклад хворі на цукровий діабет, з хронічними захворюваннями печінки або нирок, також потребують особливого догляду.

Слід регулярно контролювати стан пацієнтів з метастазами в головний мозок, з церебральними симптомами і/або порушеннями функції нирок.

З метою своєчасного коригування протидіабетичної терапії хворих на діабет необхідно регулярно контролювати рівень цукру в крові.

Оскільки цитостатична дія іфосфаміду виявляється тільки після активації його в печінці,

випадкове паравенне введення розчину Холоксану^® не призводить до ушкодження тканин.

Поводження з препаратом і приготування розчину Холоксану^® повинні суворо відповідати правилам техніки безпеки при поводженні з цитотоксичними речовинами.

Рекомендації щодо контролю лабораторних даних

До нормалізації картини крові (червона фракція, лейкоцити і тромбоцити) її слід контролювати регулярно, за необхідності - щодня.

Якщо перед початком лікування порушена функція печінки і/або нирок, необхідно зважувати доцільність застосування Холоксану^® в кожному окремому випадку. При терапії Холоксаном^® рекомендується більш частий контроль лабораторних аналізів пацієнта.

Застосування під час вагітності і годування груддю

При життєво важливих показаннях у першому триместрі вагітності необхідно вирішити питання відносно аборту.

Після перших трьох місяців вагітності, якщо лікування не можна відкласти і пацієнтка бажає продовжувати виношування плоду, хіміотерапія може проводитись тільки після повідомлення пацієнтки про невисокий, але ймовірний ризик тератогенних ефектів.

Матері не повинні годувати груддю під час лікування Холоксаном^®.

Контрацептивні заходи

Іфосфамід може сприяти появі уроджених аномалій плоду. Жінки не повинні вагітніти під час лікування Холоксаном^®. Якщо ж це станеться, необхідні генетичні консультації. Чоловіки, що починають курс лікування Холоксаном^®, повинні бути повідомлені про необхідність консервації сперми до початку лікування. Тривалість контрацепції для чоловіків і жінок після закінчення курсу хіміотерапії залежить від прогнозу розвитку основного захворювання і бажання народити дитину. Рекомендується також звернутися до генетичної консультації.

Вплив на здатність керувати автотранспортом і механізмами

Холоксан^® може впливати на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами. Цей вплив може бути прямим, спричиненим енцефалопатією, або непрямим – як наслідок нудоти або блювання, особливо при спільному застосуванні препаратів, що впливають на ЦНС, або вживанні алкоголю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Необхідно враховувати потенціювання мієлотоксичності внаслідок взаємодії з іншими цитостатичними препаратами або під впливом радіації.

Іфосфамід може посилювати реакцію шкіри на опромінення.

Попереднє або спільне застосування нефротоксичних препаратів, таких як цисплатин, аміноглікозиди, ацикловір або амфотерицин В, може посилити нефротоксичний ефект іфосфаміду і через це гемотоксичність і токсичну дію на центральну нервову систему.

Оскільки іфосфамід чинить імуносупресивну дію, слід чекати на зниження реакції у пацієнта на будь-яку вакцинацію. Щеплення активованою вакциною може призвести до захворювання.

Одночасне застосування іфосфаміду з варфарином може спричинити сильне зниження коагуляції крові і підвищити ризик крововиливу.

Лікарські засоби, що впливають на ЦНС (такі як антиеметики, транквілізатори, наркотики або антигістамінні препарати), слід застосовувати з особливою обережністю при розвитку енцефалопатії, спричиненої прийомом іфосфаміду, або ж, по можливості, відмінити їх взагалі.

За аналогією з циклофосфамідом можливі такі результати взаємодії з іншими лікарськими засобами:

– потенціювання пригнічення функції кісткового мозку при спільному застосуванні алопуринолу або гідрохлоротіазиду;

– дія і токсичність Холоксану^® можуть посилюватись при паралельному застосуванні хлорпромазину, трийодтироніну або інгібіторів альдегіддегідрогенази, таких як дисульфірам (антабус);

– потенціювання ефекту зниження цукру в крові при одночасному застосуванні з сульфанілсечовиною;

– попереднє або одночасне лікування фенобарбіталом, фенітоїном або хлоргідратом може спричинити мікросомальну індукцію печінкових ферментів;

– потенціювання ефекту розслаблення м’язів при застосуванні із суксаметонієм.

Оскільки у грейпфруті міститься сполука, яка може ослабляти дію іфосфаміду і через це його ефективність, пацієнтам не можна їсти грейпфрути та пити грейпфрутовий сік.

Умови та термін зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

Термін придатності Холоксану^® у закритих флаконах – 5 років.

Приготовлений розчин слід використати протягом 24 годин (при цьому зберігати при температурі 2-8 °С).

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.