Кампто^® инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна назва: іринотекан (Irinotecan);

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, злегка жовтий розчин;

склад: 1 мл розчину містить 20 мг іринотекану гідрохлориду тригідрату;

допоміжні речовини: Д-сорбітол, кислота молочна, натрію гідроксид, вода для ін`єкцій.

Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТС L01XX19.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Іринотекан – напівсинтетичне похідне камптотецину. Це антинеопластичний агент, який діє як специфічний інгібітор топоізомерази I. Він метаболізується карбоксилестеразою в більшості тканин до похідного SN – 38, який, як було виявлено, має вищу активність, ніж іринотекан і більш токсичний, ніж іринотекан щодо низки ракових клітин людини. Пригнічення активності ДНК-топоізомерази I іринотеканом або метаболітом SN - 38 призводить до ушкодження одноланцюгової ДНК, яка блокує реплікацію геномної ДНК та є відповідальною за цитотоксичність. Виявлено, що ця цитотоксична активність залежить від часу і специфічна до S-фази.

Окрім протипухлинної активності, препарат має властивість пригнічувати ацетилхолінестеразу .

Фармакокінетика. Фармакокінетичні показники іринотекану не залежать від дози. Розпад препарату у плазмі відповідає дво- і навіть трифазній моделі. Період напіврозпаду в плазмі в першій фазі становить 12 хв, у другій – 2,5 год, у третій – 14,2 год. За 24 год 19,9 % введеної дози виводиться з сечею. In vitro іринотекан та SN-38 зв`язуються з білками плазми на 65 % і 95 % відповідно.

Показання для застосування. Лікування пацієнтів з прогресуючим колоректальним раком:

- у комбінації з 5-фторурацилом і фолієвою кислотою для пацієнтів з прогресуючим колоректальним раком, які не отримували хіміотерапевтичного лікування;

 - як монотерапія для пацієнтів, у яких лікування із застосуванням режимів з включенням 5-фторурацилу виявилося неефективним.

Лікування пацієнтів з цервікальною плоскоклітинною карциномою:

- у комбінації із цисплатином для лікування пізніх стадій цервікальної плоскоклітинної карциноми у випадках, коли раніше не проводили хіміотерапію.

Спосіб застосування та дози. Лише для дорослих пацієнтів.

Кампто не повинен використовуватися за наявності преципітатів у розчині для інфузій або на стінках флакону. У подібних випадках препарат має бути знищеним згідно стандартної процедури знищення відходів цитотоксичних засобів.

Приготування розчину для внутрішньовенного введення.

Як і інші препарати для парентерального введення, розчин Кампто® необхідно готувати в асептичних умовах. При дотриманні правил асептики наберіть шприцом необхідну кількість концентрату Кампто® з флакона і введіть у флакон (або пластиковий контейнер) об`ємом 250 мл, який містить 5 % розчин глюкози або

0,9 % розчин натрію хлориду. Розчин Кампто® слід використовувати одразу ж після приготування. Інфузію слід проводити через центральну або периферичну вену. Тривалість інфузії становить не менше 30 хв і не більше 90 хв.

Монотерапія для пацієнтів, у яких лікування із застосуванням режимів з включенням 5-фторурацилу виявилося неефективним.

Рекомендована доза Кампто® становить 350 мг/м2 , призначається у вигляді внутрішньовенної інфузії, яка триває від 30 хв до 90 хв і повторюється з інтервалом у три тижні .

Лікування в комбінації з іншими препаратами для пацієнтів, які не отримували будь-якого хіміотерапевтичного лікування.

Безпека та ефективність Кампто® в комбінації з 5-фторурацилом і фолієвою кислотою була вивчена для наступних схем.

Щотижнева схема: Кампто® з 5-фторурацилом та фолієвою кислотою.

Рекомендована доза Кампто® дорівнює 80 мг/м2 , призначається у вигляді внутрішньовенної інфузії , яка триває від 30 хв до 90 хв з подальшою інфузією фолієвої кислоти ( 500 мг/м2, тривалість інфузії 2 год) та 5-фторурацилу (2300 мг /м2, тривалість інфузії 24 год). Така комбінація називається лікувальним циклом. При використанні даного режиму між циклами потрібен інтервал в один тиждень. Курс лікування - 6 тижнів.

Кампто® з 5-фторурацилом та фолієвою кислотою з інтервалом 1 раз на два тижні.

Рекомендована доза Кампто® дорівнює 180 мг /м2 , призначається у вигляді внутрішньовенної інфузії, яка триває від 30 хв до 90 хв з подальшою інфузією фолієвої кислоти ( 200 мг/м2, тривалість інфузії 2 год) та 5-фторурацилу (400 мг/м2 болюсно і потім 600 мг/м2 - тривалість інфузії 22 год). На другий день фолієва кислота і 5-фторурацил вводяться за такою ж схемою, як і в перший день.

Курс лікування - 6 тижнів.

Кампто® і цисплатин.

Рекомендована доза Кампто® дорівнює 160 мг/м2 , призначається у вигляді внутрішньовенної інфузії , яка триває 30 хв з подальшою інфузією цисплатину (тривалість інфузії 1-3 год).

Доза і частота введення можуть коригуватися залежно від результатів аналізу крові та побічних ефектів, які спостерігаються у хворих.

Регулювання дози.

Кампто® вводять після відповідного усунення усіх побічних явищ ступеня 0 або 1 NCI-CTC (Стандартні критерії токсичності Національного Інституту раку) і після повного припинення діареї, пов’язаної з лікуванням.

Перед тим, як розпочати наступну інфузію препарату, дозу Кампто®, 5-фторурацилу або цисплатину, коли їх введення доцільне, потрібно зменшити із урахуванням найбільш виражених побічних явищ, які спостерігалися під час попередньої інфузії. Лікування потрібно відкласти на 1-2 тижні з метою усунення усіх побічних ефектів, пов’язаних з терапією.

Дозу Кампто® і (або) 5-фторурацилу або цисплатину, коли їх введення доцільне, зменшують на 15 - 20% за наявності таких побічних явищ:

- гематологічні прояви токсичності (нейтропенія 4 ступеня, фебрильна нейтропенія (нейтропенія 3-4 і гарячка 2-4 ступеня), тромбоцитопенія і лейкопенія (4-го ступеня);

- негематологічні прояви токсичності (3-4 ступеня).

Пацієнтам, у яких виявлено асимптоматичну нейтропенію ( < 500 клітин /мм3), гарячку або інфекційний процес, спричинені нейтропенією ( t° > 38°C і число клітин < 1000 / мм3 ), або сильну діарею, доза Кампто® у наступному циклі повинна бути зменшена з 350 мг /м2 до 300 мг /м 2. Якщо при дозі 300 мг /м 2 у пацієнта утримуються зазначені явища, у наступному циклі доза повинна бути зменшена від 300 мг /м2 до 250 мг /м2 .

Кампто® не слід призначати пацієнтам з кількістю нейтрофілів у периферичній крові менше 1500 /мм 3 .

У пацієнтів з рівнем нейтропенії <1500 /мм 3 або такими побічними явищами, як діарея, нудота, блювання, призначення Кампто® треба відкласти до моменту ліквідації зазначених симптомів, особливо діареї.

Тривалість лікування.

Лікування слід продовжувати до моменту, коли об`єктивними методами контролю доведено прогресування захворювання або виникає надмірна токсичність.

Пацієнти похилого віку.

Специфічних фармакокінетичних досліджень у осіб похилого віку не проводили. Проте, підбір дози у цій популяції пацієнтів повинен бути особливо ретельним через ослаблення у них біологічних функцій. Ця популяція пацієнтів потребує більш інтенсивного спостереження.

Пацієнти з порушенням прохідності кишечнику.

До ліквідації порушень кишечної прохідності лікування Кампто® протипоказано.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Кампто® не рекомендують застосовувати у пацієнтів з порушенням функції нирок, оскільки досліджень у цій популяції не було.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

При монотерапії: у хворих з гіпербілірубінемією і протромбіновим часом понад 50% кліренс іринотекану знижений, тому ризик гематотоксичних проявів зростає. Тому у цій популяції пацієнтів треба часто проводити дослідження показників розгорнутого аналізу крові.

• Для пацієнтів, у яких рівень білірубіну перевищує верхню межу норми не більше, ніж в 1,5 рази, рекомендують дозу Кампто® 350 мг/м2.

• Для пацієнтів, у яких рівень білірубіну перевищує верхню межу норми у 1,5 - 3 рази, рекомендують дозу Кампто® 200 мг/м2.

• Якщо рівень білірубіну перевищує верхню межу норми більше ніж у 3 рази, лікування Кампто® не рекомендують.

Даних щодо застосування Кампто® разом з іншими цитостатиками у хворих із порушенням функції печінки немає.

Побічна дія.

Колоректальний рак.

Шлунково-кишкові розлади.

Діарея у віддалені терміни (через 24 год і більше після введення препарату), дуже рідко - псевдомембранозний коліт, нудота і блювання, дегідратація (пов`язана з діареєю та(або) блюванням).

Можливі нечасті випадки ниркової недостатності, гіпотензії або серцево-судинної недостатності у пацієнтів, у яких виникали епізоди дегідратації, асоційованої з нудотою та(або) блюванням.

Інші шлунково-кишкові розлади: закрепи, нечасті випадки обструкції кишок, кишкової непрохідності, шлунково-кишкових кровотеч і рідкісні випадки коліту, зокрема, тифліту, ішемічного або виразкового коліту, кишкової перфорації. Інші нерізко виражені ефекти включають анорексію, біль у животі і мукозит.

Гематологічні розлади.

Нейтропенія є токсичним ефектом, який обмежує дозу.

Нейтропенія є оборотною і некумулятивною; найбільше зниження кількості нейтрофілів спостерігається в середньому на 8-й день після введення препарату, незалежно від того, застосовували його як засіб монотерапії чи в складі комбінованої терапії. Повне відновлення кількості нейтрофілів до норми звичайно відбувається до 22-го дня.

Можливе виникнення гарячки на тлі нейтропенії, проявів інфекції на тлі нейтропенії, анемії, тромбоцитопенії. Майже у всіх пацієнтів ці показники відновлюються до 22-го дня.

Нечасті випадки ниркової недостатності, гіпотензії або серцево-судинної недостатності спостерігали у хворих із сепсисом. В одному випадку спостерігали периферичну тромбоцитопенію з появою антитромбоцитарних антитіл.

Генералізовані розлади і реакції у місці інфузії препарату.

Гострий холінергічний синдром.

Основними симптомами при цьому були рання діарея, а також біль у животі, кон’юнктивіт, риніт, гіпотензія, вазодилятація, пітливість, пропасниця, нездужання, запаморочення, порушення зору, міоз, сльозотеча та підсилена салівація, які з’являлися впродовж перших 24 год після інфузії Кампто®. Згадані симптоми минали після введення атропіну.

Можливий розвиток тяжкої астенії, гарячки за відсутності інфекції та тяжкої супутньої нейтропенії. Іноді виникала помірна реакція в місці інфузії препарату.

Серцеві розлади.

Повідомляють про поодинокі випадки гіпертензії під час або після інфузії препарату.

Дихальні розлади.

У поодиноких випадках виникала інтерстиціальна пневмонія і пневмоніт, які проявлялися інфільтратами у легенях.

Спостерігали ранні побічні ефекти, зокрема, задишку.

Розлади з боку шкіри і шкірних покривів.

Алопеція була звичайним, проте зворотним явищем.

Повідомляють про незначно виражені шкірні реакції, проте вони нетипові.

Розлади з боку імунної системи.

Повідомлось про нетипові незначно виражені алергічні реакції та рідкісні випадки анафілактичних/анафілактоїдних реакцій.

Розлади з боку м’язово-скелетної системи.

Повідомлось про ранні ефекти, спазми та парестезії.

Лабораторні тести

При монотерапії можливе транзиторне, слабке або помірне підвищення рівнів трансаміназ, лужної фосфатази та білірубіну за відсутності прогресування метастазів у печінці та транзиторне слабке або помірне підвищення рівня креатиніну у сироватці крові.

При комбінованій терапії можливе транзиторне (1-2-го ступеня) підвищення рівнів SGPT, SGOT, лужної фосфатази та білірубіну в сироватці крові за відсутності прогресування метастазів у печінці.

Дуже рідко спостерігали транзиторні зміни 3 ступеня рівня білірубіну, транзиторне підвищення рівня амілази, інколи – транзиторне підвищення рівня ліпази.

Повідомляють про поодинокі випадки гіпокаліємії.

Розлади з боку нервової системи.

Можливі випадки транзиторних мовних розладів, пов’язаних з інфузією Кампто®.

Цервікальний рак

 Найчастішими побічними реакціями, пов’язаними з терапією, були діарея і нейтропенія.

Шлунково-кишкові розлади.

Дуже часто: тяжка діарея; можливі: тяжка нудота, тяжка анорексія, тяжке блювання і виражений біль.

Розлади з боку системи крові.

Дуже часто: тяжка нейтропенія, тяжка тромбоцитопенія і тяжка анемія; можливі: тяжкі інфекції і фебрильна нейтропенія.

Генералізовані розлади.

Часто: тяжка гарячка за відсутності інфекції.

Шкірні прояви.

Часто: тяжка алопеція і тяжкі шкірні реакції.

Лабораторні дослідження.

Часто: суттєве підвищення рівнів SGOT, білірубіну і лужної фосфатази.

Протипоказання. Неспецифічний виразковий коліт та/або порушення кишкової прохідності.

Кампто® протипоказаний хворим, у яких в анамнезі є показання на тяжкі реакції гіперчутливості до іринотекану гідрохлориду тригідрату або до інших складових компонентів препарату.

Вагітність та лактація.

Рівень білірубіну у сироватці крові, що перевищує більше, як у 3 рази верхню межу норми.

Виражене пригнічення кістково-мозкового кровотворення.

Зальний стан пацієнта, що оцінюється за шкалою ВООЗ, більше 2 балів.

Передозування. Повідомляють про випадки передозування при введенні дози, яка приблизно удвічі перевищувала терапевтичну, що може стати фатальним. Найсуттєвішими побічними реакціями при цьому були важка діарея і важка нейтропенія. Відомих антидотів до Кампто® немає. У таких випадках потрібно призначити симптоматичне лікування для запобігання дегідратації внаслідок діареї, а також для лікування будь-яких інфекційних ускладнень.

Особливості застосування. При приготуванні розчину Кампто® і роботі з препаратом, як і іншими протипухлинними засобами, слід дотримуватись обережності. Необхідно користуватися маскою, медичними рукавичками та захисними окулярами.

Якщо розчин Кампто® потрапить на шкіру, негайно вимийте її водою з милом. При потраплянні розчину Кампто® на слизові оболонки негайно промийте їх водою.

Застережні заходи.

Кампто® можна застосовувати лише в установах, які спеціалізуються з проведення цитотоксичної хіміотерапії, і лише під ретельним наглядом лікаря, кваліфікація якого дозволяє йому вводити протипухлинні препарати.

Зважаючи на природу та частоту побічних явищ, Кампто® призначають у таких випадках тільки після оцінки співвідношення користі та можливого терапевтичного ризику:

- пацієнтам із наявністю факторів ризику;

- у деяких поодиноких випадках, коли пацієнти, ймовірно, не будуть дотримуватися рекомендацій щодо корекції побічних дій (при потребі негайного і тривалого лікування діареї, поєднаного із споживанням великої кількості рідини). Для таких пацієнтів рекомендують ретельне спостереження в умовах стаціонару.

При застосуванні Кампто® як засобу монотерапії препарат звичайно вводять кожні три тижні. Втім, у пацієнтів, які потребують ретельнішого спостереження або в яких є особливий ризик вираженої нейтропенії, надають перевагу щотижневому режиму введення препарату.

Діарея у віддалені терміни.

Пацієнтів треба поінформувати про можливість діареї у віддалені терміни, яка починається через 24 год і більше після інфузії Кампто® і в будь-який час до початку наступного циклу терапії. При монотерапії перші випорожнення рідкої консистенції можливі в середньому на 5-й день після інфузії Кампто® . Пацієнт повинен швидко повідомити лікаря про ці прояви і одразу почати відповідне лікування.

Ризик діареї є підвищеним у пацієнтів, які в минулому перенесли променеву терапію живота, в яких виявляють базальний лейкоцитоз і у жінок, які перенесли променеву терапію органів малого тазу. За відсутності адекватного лікування діарея може становити загрозу для життя, особливо у хворих із супутньою нейтропенією.

При виникненні перших рідких випорожнень пацієнт повинен почати пити велику кількість рідини, яка містить електроліти; негайно потрібно почати відповідну терапію діареї. Таке лікування призначають у відділенні, в якому призначали Кампто®. Лікування діареї необхідно починати якомога швидше.

Сучасне рекомендоване лікування діареї передбачає застосування лопераміду у високих дозах (4 мг спочатку, далі по 2 мг через кожні 2 год). Таку терапію продовжують до 12 год після появи останніх рідких випорожнень, причому змінювати цю схему не рекомендується. Ні за яких обставин лоперамід не можна приймати довше, ніж 48 годин підряд у цих дозах, через ризик паралітичної кишкової непрохідності, а також менше 12 год.

Крім застосування засобів лікування діареї, профілактично призначають антибіотик широкого спектра дії, якщо діарея супроводжується тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів <500/мм3).

Крім антибіотикотерапії, рекомендують госпіталізувати пацієнта з метою лікування діареї у таких випадках:

- діарея, яка супроводжується пропасницею;

- тяжка діарея, яка вимагає внутрішньовенної гідратації;

- діарея, яка триває понад 48 год після початку терапії лоперамідом у високих дозах.

Лоперамід не можна приймати профілактично, навіть у випадках, коли пацієнти переносили діарею під час попередніх циклів терапії.

У пацієнтів із тяжкою діареєю зростає ризик інфекційних ускладнень і гематологічних проявів токсичності. За наявності тяжкої діареї необхідно регулярно здійснювати розгорнутий загальний аналіз крові.

Гематологія.

Щотижневий контроль кількості клітин крові рекомендується впродовж усього курсу лікування Кампто®. Пацієнти повинні знати про ризик нейтропенії і важливість проявів пропасниці. У випадку фебрильної нейтропенії (з температурою понад 38°С і кількістю нейтрофілів 1 000/мм3 і менше) потрібно негайно почати стаціонарне лікування із внутрішньовенним введенням антибіотиків широкого спектра дії.

У пацієнтів, у яких виникали тяжкі гематологічні розлади, у наступних циклах терапії рекомендують зменшити дозу препарату (див. розділ: “Спосіб застосування та дози ”).

Ураження печінки.

Функціональні печінкові тести треба проводити до початку лікування і перед кожним із циклів. У пацієнтів з гіпербілірубінемією кліренс іринотекану знижується, і тому зростає ризик гематотоксичності. Тому у цієї популяції пацієнтів необхідно часто проводити підрахунок клітин крові. Кампто® не можна призначати пацієнтам, у яких рівень білірубіну перевищує верхню межу норми більше, як у 3 рази.

Нудота і блювання.

Профілактичне лікування антиеметиками рекомендують перед кожним введенням Кампто®. Пацієнти, у яких виникає блювання, до якого приєднується діарея у віддалені терміни, потребують негайної госпіталізації для лікування.

Гострий холінергічний синдром.

При появі гострого холінергічного синдрому вводять атропіну сульфат (0,25 мг підшкірно), якщо немає клінічних протипоказань. Обережності потрібно дотримуватись у хворих з бронхіальною астмою. Якщо у пацієнта виникає гострий і тяжкий холінергічний синдром, при інфузії наступних доз Кампто® рекомендують профілактичне введення атропіну сульфату.

Особи похилого віку.

Через ослаблення біологічних функцій, особливо функції печінки, вибір дози Кампто® для пацієнтів похилого віку проводять з обережністю.

Пацієнти з обструкцією кишок

Таким пацієнтам не можна вводити КАМПТО® до повної ліквідації проявів обструкції.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Дослідження у цій популяції пацієнтів не проводили.

Інші

Оскільки до складу препарату входить сорбітол, його не можна вводити особам із спадковою непереносимістю фруктози.

Нечасті випадки ниркової недостатності, гіпотензії або порушення кровообігу спостерігали у пацієнтів, у яких виникали епізоди тяжкої дегідратації, асоційованої з діареєю та (або) блюванням або сепсисом.

Вагітність і лактація.

Повідомлення про застосування Кампто® при вагітності відсутні. За даними, одержаними при дослідах на кроликах та щурах, Кампто® має ембріотоксичну, фетотоксичну і тератогенну дії. Зважаючи на ці дані, Кампто® не повинен використовуватись при вагітності. Жінкам дітородного віку необхідно рекомендувати вживання заходів запобігання вагітності під час лікування Кампто® і принаймні впродовж трьох місяців після закінчення терапії.

У разі виникнення вагітності необхідно негайно повідомити про це лікаря, який проводить лікування (див. розділ: “Протипоказання”).

У лактуючих пацюків 14С – Іринотекан виявлявся у молоці. Дані про те, чи проникає іринотекан у материнське молоко у людини, відсутні. Оскільки існує небезпека розвитку небажаних реакцій у немовляти, на період лікування Кампто® слід припинити грудне вигодовування (див. розділ: “Протипоказання”).

Керування автомобілем або виконання інших потенційно небезпечних завдань.

Пацієнтів треба поінформувати про можливість запаморочення або розладів зору впродовж 24 год після інфузії Кампто® і рекомендувати відмовитися від керування автомобіляем і роботи з потенційно небезпечними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Параметри фармакокінетики Кампто® в комбінації з 5-фторурацилом і фолієвою кислотою порівняні з такими при застосуванні Кампто® для монотерапії. Взаємодія між Кампто® і блокаторами нервово-м`язової передачі не може бути виключена. Оскільки Кампто® має антихолінестеразну активність, можливе збільшення тривалості нервово-м`язової блокади при застосуванні суксаметонію, а також антагоністична взаємодія щодо нервово-м`язової передачі при одночасному застосуванні з недеполяризуючими міорелаксантами.

У кількох дослідженнях показано, що одночасне застосування протисудомних препаратів, які індукують CYP3A (напр., карбамазепіну, фенобарбіталу або фенітоїну) спричинює зменшення експозиції до іринотекану, SN-38 і SN-38-глюкуроніду і зменшує його фармакодинамічні ефекти. Крім індукції ензимів цитохрому Р4503А, у зменшенні експозиції до іринотекану і його метаболітів можуть відігравати роль посилення глюкуронізації та більша інтенсивність біліарної секреції. У дослідженні встановлено, що одночасне приймання кетоконазолу призводило до статистично значущого зменшення AUC і APC і суттєвого зростання AUC SN-38, порівняно з прийманням лише іринотекану.

Кампто® треба з обережністю застосовувати у пацієнтів, які одночасно приймають ліки, що пригнічують (напр., кетоконазол) або індукують (напр., карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн) метаболізм препаратів, який відбувається за участю цитохрому Р450 3А. Необхідно уникати одночасного приймання інгібіторів/індукторів цього метаболічного шляху, оскільки це може змінювати метаболізм Кампто® .

У невеликому фармакокінетичному дослідженні (n=5), у якому учасники приймали Кампто® одночасно з St. John’s Wort (Hypericum perforatum) у дозі 900 мг, спостерігали зниження концентрації активного метаболіту іринотекану SN-38 у плазмі на 42%.

St. John’s Wort (Hypericum perforatum) не можна приймати одночасно з Кампто®, оскільки він знижує рівень SN-38 у плазмі.

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці, при температурі не вище 25 °С, захищаючи від світла.

Термін придатності - 3 роки.

Розчин Кампто® треба вводити негайно після розчинення, оскільки він не містить антибактеріальних консервантів. Якщо розчинення і розведення розчину відбувається в суворо асептичних умовах (наприклад, на планці з ламінарним потоком повітря), то розчин Кампто® можна ввести (інфузія закінчена) протягом 12 год при зберіганні його при кімнатній температурі і протягом 24 год при зберіганні при температурі 2-8° С від моменту відкривання флакону.