Цисплатин-КМП инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: cisplatin; (цис-діамінодихлороплатина (ІІ));

основні фізико-хімічні властивості: чистий стерильний безбарвний розчин;

склад: 1 мл стерильного водного розчину цисплатину містить цисплатину 0,5 мг;

допоміжні речовини: натрію хлорид, кислота хлористоводнева концентрована або натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинний препарат. Код АТС L01ХA01.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Цисплатин – координаційна сполука платини - має біохімічні властивості, подібні до властивостей алкілуючих біфункціональних сполук, що селективно пригнічують синтез ДНК через утворення міжтяжових і внутрішньотяжових зшивок у ДНК. Крім того цисплатин інгібує вбудовування попередників у макромолекули ДНК, РНК та білків. Імовірно, цисплатин проникає в клітину за допомогою дифузії. Гідроліз хлориду в його структурі приводить до утворення активованої форми препарату, яка вступає в реакцію з нуклеїновими кислотами й білками. Протипухлинна дія цисплатину не є специфічною щодо фаз клітинного циклу.

Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введення цисплатин швидко перерозподіляється в усі тканини, за винятком центральної нервової системи, в яку препарат практично не проникає. Найвищі концентрації досягаються у печінці, нирках, сечовому міхурі, м’язах, шкірі, яєчках і передміхуровій залозі. Після внутрішньовенного введення препарату спостерігається двофазне зниження його концентрації у плазмі крові. Цисплатину не властиве негайне оборотне зв'язування з білками плазми крові, характерне для деяких інших лікарських препаратів. Однак платина в складі цисплатину виявляється зв'язаною з білками плазми та у такому вигляді повільно виводиться з організму. Період напіввиведення становить відповідно 25-49 хвилин (фаза І) і 58-73 години (фаза ІІ). Цисплатин виводиться із сечею (27–43 % від введеної дози виділяється із сечею протягом перших п’яти днів після введення). Більша частина платини, що виділяється із сечею протягом 1 години після введення препарату, припадає на незмінений цисплатин, хоча після введення цисплатину невеликі концентрації платини присутні в жовчі і товстому кишечнику (виділення платини з калом неістотне).

Показання для застосування. Цисплатин-КМП показаний для лікування злоякісних новоутворень. Застосовується у вигляді монотерапії або у комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами для лікування раку яєчка, раку яєчників, раку сечового міхура, плоскоклітинного раку голови та шиї.

Крім того Цисплатин-КМП ефективний при лікуванні раку легені, простати, лімфом, сарком і меланоми.

Цисплатин-КМП може застосовуватися додатково до інших видів лікування, таких як променева терапія.

Спосіб застосування та дози. Доза Цисплатину-КМП при використанні у вигляді монотерапії для дорослих і дітей становить 50-100 мг/м² внутрішньовенно, один раз, кожні 3-4 тижні або 15-20 мг/м² внутрішньовенно, кожного дня протягом 5 днів, кожні 3-4 тижні.

Рекомендації щодо введення препарату.

а) Попередня гідратація

Перед інфузією Цисплатину-КМП і протягом 24 годин після його введення пацієнти повинні одержати достатню гідратацію з метою стимуляції діурезу і максимального зменшення нефротоксичної дії препарату. Гідратацію проводять шляхом внутрішньовенної інфузії 2 літрів 0,9 % розчину хлориду натрію або розчину декстрози в соляному розчині (5 % розчин декстрози в 1/5 частині нормального соляного розчину – 0,18 % розчину хлориду натрію для ін'єкцій) протягом 6-12 годин. Протягом останніх 30 хвилин попередньої гідратації або після закінчення гідратації вводять краплинно 375 мл 20 % розчину маніту для ін'єкцій.

б) Підготовка Цисплатину-КМП для інфузії

Цисплатин-КМП розводять у 500 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій.

в) Лікування

Після гідратації проводять інфузію Цисплатину-КМП протягом 30-60 хвилин. Тривалі інфузії проводяться протягом 6-8 годин, при цьому Цисплатин-КМП розводять у 1-2 літрах 0,9 % розчину натрію хлориду для ін'єкцій.

г) Гідратація для лікування

Після застосування Цисплатину-КМП рекомендується продовжити гідратацію за допомогою внутрішньовенного введення 2 літрів 0,9 % розчину хлориду натрію або розчину декстрози у фізіологічному розчині протягом 6-12 годин.

УВАГА. Через те що алюміній реагує з цисплатином та інактивує його, важливо для приготування та введення розчинів Цисплатину-КМП не використовувати голки й інше устаткування для внутрішньовенного вливання, що містять деталі з алюмінію.

Побічна дія. Клінічне застосування Цисплатину-КМП може бути обмежене внаслідок токсичних реакцій, спричинених його використанням, при цьому тривалість і частота токсичних реакцій звичайно залежать від схеми і способу введення препарату. З обережністю необхідно призначати Цисплатин-КМП пацієнтам із клінічними проявами гіперурикемії й протеїнемії.

Нефротоксичність. Кумулятивна ниркова недостатність, яка залежить від дози, є основним токсичним ефектом препарату, що обмежує його дозу. Ниркова токсичність відмічалася серед 28–36 % хворих після одноразового введення 50 мг/м² препарату. Ниркову токсичність можна поділити на дві фази- гостру й хронічну.

Гостра фаза: звичайно спостерігається протягом перших 24-48 годин, частіше у пацієнтів, які не отримали достатньої гідратації перед початком терапії. Вона характеризується порушенням електролітного балансу (гіпомагніємія), значним зниженням клубочкової фільтрації і, у деяких випадках, транзиторним підвищенням рівнів азоту сечовини крові й креатиніну в сироватці.

Хронічна фаза: характеризується стабільним зниженням кліренсу креатиніну, що може супроводжуватися підвищенням рівня креатиніну в сироватці. Ниркова токсичність може ускладнюватись одночасним введенням інших нефротоксичних препаратів, включаючи аміноглікозидні антибіотики.

Ниркова токсичність набуває більш тривалого й тяжкого характеру при повторних курсах лікування препаратом. Перед введенням наступної дози препарату необхідно відновити функцію нирок до норми.

Для зниження частоти і зменшення проявів нефротоксичності рекомендується застосовувати схеми внутрішньовенної гідратації, манітовий діурез та інфузії Цисплатину-КМП протягом 6-8 годин.

Нейротоксичність. Нейротоксичність звичайно характеризується периферичними нейропатіями з такими симптомами, як парестезії, порушення слуху (ототоксичність) і порушення сприйняття кольору (при застосуванні препарату у високих дозах). У деяких випадках зустрічались інші зорові побічні явища, такі як коркова сліпота, набряк диска зорового нерва і ретробульбарний неврит.

Ототоксичність. Близько 31 % хворих після одноразового введення 50 мг/м² цисплатину мають такі прояви ототоксичності, як тиніт і/або втрата гостроти слуху у високочастотному діапазоні (вище 2000 Гц), але у 10–15 % хворих може відмічатися зниження здатності чути звуки і нормального мовлення в діапазоні 250-2000 Гц. Ототоксичність залежить від дози. Ототоксичні ефекти можуть мати більш тяжкий характер у дітей під час лікування препаратом. Втрата слуху може бути однобічною або двобічною і має тенденцію до більшої частоти та тяжкості у разі проведення повторних курсів; однак про розвиток глухоти після введення початкової дози препарату повідомлялося лише іноді. Перед початком лікування, а також перед введенням кожної наступної дози препарату необхідно робити ретельне аудіометричне обстеження.

Гематологічні побічні ефекти. Внаслідок застосування препарату у 25–30 % хворих розвивається пригнічення кістковомозкового кровотворення, однак воно звичайно не є тяжким. Мінімальні рівні лейкоцитів і тромбоцитів у периферичній крові спостерігаються в період з 18-го по 23-й день, але відновлюються до норми на 39-й день. Лейкопенія і тромбоцитопенія більш виражені, якщо застосовують підвищені дози (>50 мг/м²) цисплатину, і можуть супроводжуватись анемією.

Шлунково-кишковий тракт. Майже в усіх хворих під час лікування препаратом розвивається сильна нудота і блювання. Нудота і блювання звичайно спостерігаються через 1-4 години після введення препарату і можуть тривати протягом 24 годин. Нудота, блювання і/або анорексія різного ступеня тяжкості можуть тривати до одного тижня після введення препарату. Можливо, що застосування протиблювотних засобів і введення препарату протягом декількох годин зменшують тяжкість нудоти і блювання.

Порушення електролітного балансу. Під час лікування препаратом у хворих відмічалися гіпомагніємія й гіпокальціємія. Рекомендується регулярний контроль за рівнем електролітів у сироватці та поповнення їх (за необхідності).

Анафілактоїдні реакції. У хворих, яких раніше лікували препаратом, що містить цисплатин, іноді відмічалися реакції, що нагадують анафілаксію: набряк обличчя, диспное, тахікардія і гіпотензія. Таких реакцій можна позбутися шляхом внутрішньовенного введення адреналіну, кортикостероїдів та антигістамінних засобів.

Серцево-судинна система. У поодиноких випадках спостерігалися брадикардія, міжшлуночкова блокада, застійна серцева недостатність і феномен Рейно.

Підвищена концентрація сечової кислоти (гіперурикемія). Підвищений вміст сечової кислоти в крові спостерігається частіше при використанні доз, які перевищують 50 мг/м². Причому максимальні концентрації сечової кислоти звичайно спостерігаються в період з 3-го по 5-й день після введення препарату. Застосування алопуринолу ефективно знижує концентрацію сечової кислоти.

Інші токсичні ефекти, що спостерігаються нечасто, включають цитогенетичні зміни лімфоцитів периферичної крові, пов'язані з лікуванням лейкозу, гострі ішемічні судинні явища, місцеву нейротоксичність після інтраартеріального введення препарату, мікроскопічне і біохімічне ураження тканин мозку, панкреатит.

Протипоказання.

Абсолютні протипоказання

Застосування Цисплатину-КМП протипоказано хворим, які раніше мали реакції підвищеної чутливості до цисплатину чи інших сполук, що містять платину. Цисплатин-КМП не повинен застосовуватись у періоди вагітності та годування груддю.

Відносні протипоказання

Застосування Цисплатину-КМП для лікування хворих з нирковою недостатністю, порушеннями слуху та пригніченим кістковомозковим кровотворенням через нефротоксичні, ототоксичні та мієлотоксичні властивості може призвести до підвищення токсичності.

Вагітність і лактація.

При застосуванні препарату під час вагітності або при настанні вагітності під час терапії необхідно попередити хвору щодо потенційного ризику для плода. Жінкам дітородного віку необхідно рекомендувати уникати настання вагітності при прийомі препарату, оскільки він потрапляє у жіноче молоко. Під час лікування препаратом треба припинити годувати дитину груддю.

Передозування. Передозування зазначеного препарату може призводити до розвитку ниркової недостатності, недостатності функції печінки, глухоти, токсичного ефекту на зір (включаючи відшарування сітківки), вираженої мієлосупресії, невтримних нудоти і блювання і/або невриту. Антидоти для застосування у разі передозування препарату Цисплатин-КМП не відомі. При передозуванні лікування повинно включати заходи симптоматичної та підтримуючої терапії, спрямовані на виведення хворого з токсичного стану.

Особливості застосування.

Запобіжні заходи під час роботи з препаратом.

1. Цисплатин-КМП треба застосовувати під наглядом лікаря, який має досвід використання протипухлинних хіміотерапевтичних препаратів.

2. При приготуванні та введенні розчинів препарату, як і при роботі з іншими протипухлинними засобами, необхідно дотримуватися обережності і користуватися рукавичками. У разі потрапляння розчину препарату на шкіру або слизові оболонки слід негайно і ретельно змити розчин із шкіри водою з милом, а слизові промити водою.

3. Для приготування або введення розчинів препарату не слід використовувати голки або набори для внутрішньовенного введення, що містять деталі з алюмінію. При контакті алюмінію з препаратом утвориться осад, який призведе до втрати активності препарату.

4. Кумулятивна й пов'язана з дозою ниркова недостатність є обмежуючим дозу токсичним ефектом Цисплатину-КМП. Перед введенням повторних доз необхідне відновлення функції нирок до нормального рівня. Перед початком терапії і перед кожним наступним курсом лікування необхідно визначати рівень креатиніну сироватки, азоту сечовини крові, кліренс креатиніну, а також концентрацію магнію, калію та кальцію в крові; для максимального зниження нефротоксичності рекомендується проведення гідратації.

5. Препарат має значну ототоксичність (більш виражену у дітей), що виявляється шумом у вухах (тиніт) і/або втратою слуху у високочастотному діапазоні. Іноді розвивається глухота. Оскільки ототоксичність є кумулятивною, перед початком лікування і перед кожним наступним введенням препарату необхідно робити аудіометричне обстеження хворого.

6. Через можливість пригнічення функції кісткового мозку повторні курси терапії Цисплатином-КМП не слід проводити доти, поки вміст тромбоцитів у периферичній крові не досягне рівня 100x10⁹/л, лейкоцитів - рівня не менше 4x10⁹/л. Під час терапії Цисплатином-КМП необхідно регулярно стежити за картиною периферичної крові.

7. Повідомлялося про реакції на препарат, які нагадують анафілаксію, включаючи набряк обличчя, бронхоспазм, тахікардію і гіпотонію. Такі реакції відмічалися протягом кількох хвилин після введення препарату у хворих, яких раніше лікували препаратом, що містить цисплатин. Такі реакції можна зняти введенням адреналіну, кортикостероїдів та антигістамінних препаратів.

8. При введенні Цисплатину-КМП можуть розвиватися гіпомагніємія і гіпокальціємія, однак існує думка, що вони не залежать від дози. Внаслідок цього необхідний контроль за рівнем електролітів у крові.

9. При введенні Цисплатину-КМП можуть відмічатися периферична нейропатія, постуральна гіпотензія і судоми; мабуть, їхня частота зростає при тривалій інфузії препарату. Необхідно регулярно проводити неврологічне обстеження.

10. Необхідно періодично контролювати функцією печінки.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Потенційно нефротоксичні й ототоксичні лікарські засоби, такі як аміноглікозидні антибіотики та петльові діуретики, можуть підсилювати нефротоксичні та ототоксичні ефекти Цисплатину-КМП. Тому треба уникати одночасного застосування таких препаратів і Цисплатину-КМП.

Умови та термін зберігання. Зберігати у захищеному від світла місці, при температурі 15-25 °С, уникати заморожування.

Термін придатності – 2 роки.

Зберігати в недоступному для дітей місці.