Экворал инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна назва: ciclosporinum;

основні фізико-хімічні властивості:

капсули 25 мг: м’які желатинові капсули овальної форми, жовтого кольору, які містять маслянисту рідину від жовтуватого до жовто-коричневого забарвлення;

капсули 50 мг: м’які желатинові капсули продовгуватої форми, які мають колір жовтої охри та містять маслянисту рідину від жовтуватого до жовто-коричневого забарвлення;

капсули 100 мг: м’які желатинові капсули продовгуватої форми, коричневого кольору, які містять маслянисту рідину від жовтуватого до жовто-коричневого забарвлення.

Після відкриття блістера можна відчути характерний запах.

склад: одна капсула містить циклоспорину 25 мг, 50 мг та 100 мг;

допоміжні речовини: етанол безводний, гліцеромакроголгідроксистеарат, полігліцерол (3)-олеат, полігліцерол (10)-олеат, α-токоферол, желатин, гліцерол 85%, сорбітол рідкий, що не кристалізується, заліза оксид(жовтий), титану діоксид, гліцин.

Форма випуску. М’які желатинові капсули для перорального застосування.

 

Фармакотерапевтична група. Імунодепресанти. Код АТС: L04АА01.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Імунодепресивна дія циклоспорину полягає в його здатності блокувати ранню активацію Т-лімфоцитів та інгібувати синтез цитокінів (особливо інтерлейкіну-2) або активацію їх генів на рівні транскрипції. Дослідження механізму дії довело, що циклоспорин діє як неактивний попередник лікарського препарату. У сполученні зі своїм внутрішньоклітинним зв’язуючим протеїном (циклофіліном) він утворює комплекс, який зв’язується з

внутрішньоклітинною фосфатазою (кальцинейрин) та інгібує її активність, яка є необхідною для активації цитоплазматичної субодиниці

нуклеарного фактора активованих Т-лімфоцитів (NFAT). Неактивована клітинна складова NFAT не може проникнути до ядра, в результаті чого є блокованими дозрівання NFAT і транскрипція гена для IL-2.

Циклоспорин є сильним імунодепресивним засобом, специфічним для Т- лімфоцитів. Циклоспорин інгібує імунні реакції на алотрансплантат, шкірні реакції повільної гіперчутливості, реакцію трансплантат проти хазяїна (РТПХ), а також залежне від Т-клітин утворення антитіл. Циклоспорин діє на лімфоцити специфічно та оборотно. На відміну від цитостатичних засобів, він не впливає негативно на гемопоез і функцію фагоцитів. Пацієнти, яких лікують циклоспорином, мають меншу схильність до інфекцій у порівнянні з пацієнтами, які застосовують інші імунодепресивні засоби.

Циклоспорин сприяє також приживанню трансплантованих тканин, особливо шкіри, серця, нирок, підшлункової залози, кісткового мозку і легень.

Ефективність терапії була доведена також при лікуванні різних станів, про які відомо або припускається що вони мають аутоімунне походження.

Фармакокінетика. АБСОРБЦІЯ ТА БІОЛОГІЧНА ДОСТУПНІСТЬ.

Фармакокінетика циклоспорину відзначається значною індивідуальною мінливістю. На фармакокінетику має значний вплив форма лікарського препарату. Циклоспорин після перорального засосування абсорбується в дванадцятипалій та порожній кишках, після чого відбувається абсорбція з клубової та товстої кишок. Середня біологічна доступність у здорових волонтерів становила приблизно 30%. Концентрація циклоспорину в крові після орального застосування досягає максимуму в крові через 1-6 годин. У деяких пацієнтів можна спостерігати криву з двома піками, яка виникла через прискорену абсорбцію після прийому їжі або в результаті кишково-печінкової циркуляції. Присутність цитохрому СУР3А у стінці кишки викликає зниження біологічної доступності, тому що не здійснюється метаболізація циклоспорину перед досягненням системної циркуляції. Абсорбція циклоспорину знижується внаслідок діареї та підвищується при збільшенні швидкості очищення шлунка. На абсорбцію циклоспорину значно впливає довжина тонкої кишки. У дітей зменшується доза, необхідна для підтримання терапевтичних рівнів, тому що внаслідок їх росту подовжується тонка кишка. Абсорбція циклоспорину знижується внаслідок змін функції кишечнику при порожньо-клубовому анастамозі, хворобі Крона, недостатній секреції жовчі, ентериті, який викликаний хіміотерапією та терапією опромінюванням та РТПХ кишечнику. Рівень абсорбованого циклоспорину менший у пацієнтів з чорною шкірою (приблизно 30%) у порівнянні з пацієнтами, які є представниками білої раси (приблизно 39%). При підвищеному рівні тригліцеридів у сироватці біологічна доступність підвищується, а при підвищеному рівні гемоглобіну знижується. Їжа з високим вмістом жиру може сприяти індукції ліпази печінки, внаслідок чого підвищується концентрація циклоспорину в крові. Біологічна доступність циклоспорину, який орально застосовується у дітей, значно підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину та альфа-токоферил-поліетилен-гліколю 100 (TRGS) –форми вітаміну Е, розчинної у воді.

РОЗПОДІЛ. Приблизно 33-37% циклоспорину містяться у плазмі, з них близько 90% зв’язані з плазматичними протеїнами, насамперед з ліпопротеїнами. 4-9% циклоспорину містяться у лімфоцитах, 5-12% - у гранулоцитах та 41-58% - в еритроцитах. Циклоспорин належить до жиророзчинних речовин, тому він накопичується в жирах. Печінка, підшлункова залоза та нирки містять більшу

кількість циклоспорину в порівнянні з плазмою. Циклоспорин міститься також у ретикулоендотеліальній та ендокринній системах. Він розподіляється у багатьох

органах та тканинах людини і проникає у материнське молоко. Найбільші концентрації циклоспорину спостерігаються у жирових тканинах та підшлунковій залозі, їх велика кількість міститься також у нирках, печінці, селезінці, кістковому

мозку, серці, аорті, шкірі, очах та в синовіальній рідині. Об’єм розподілу циклоспорину коливається у діапазоні 3,5-13 л/кг. У жінок об’єм розподілу трохи вищий, ніж у чоловіків, внаслідок більшого вмісту жиру в тілі. У пацієнтів після трансплантації нирки визначався об’єм розподілу 4,5 л/кг, у пацієнтів із захворюваннями печінки – 3,9л/кг та у дітей із серцевою недостатністю – 0,9 л/кг. Об’єм розподілу у дітей, хворих на діабет, високий – приблизно 15 л/кг. Об’єм розподілу циклоспорину у пацієнтів після трансплантації кісткового мозку змінюється впродовж лікування. На початку терапії його середня величина становила 27,2 л/кг, після трьох тижнів спостерігалося її зниження до 21,8 л/кг.

БІОТРАНСФОРМАЦІЯ. Циклоспорин в організмі людини повністю метаболізується ферментною системою монооксигеназ, які каталізовані цитохромом СУР3А у велику кількість первинних метаболітів. Поки що їх хімічно ідентифіковано понад 25. Ферменти, які беруть участь у біотрансформації циклоспорину, містяться, головним чином, в ендоплазматичному ретикулумі клітин печінки, а також у травному тракті. Метаболізм ініціюється утворенням трьох первинних метаболітів, з яких два є моногідроксильними похідними (АМ1 та АМ9), а третій – N-диметиловим похідним (АМ4N) вихідного циклоспорину. Внаслідок наступного окислення наведених метаболітів утворюється друга група первинних метаболітів на стереоспецифічних точках 1, 4, 6 та 9 амінокислоти циклічного ундекапептиду. Вторинні метаболіти, які є глукуроновими і сульфатними кон’югатами, виникають на гідроксильній групі бета-С першої амінокислоти циклоспорину. Наступні гідроксильні та карбоксильні групи, які придатні для кон’югаційної реакції, утворюються на первинних метаболітах. Незважаючи на існування значних індивідуальних відмінностей, у людини найчастіше зустрічаються метаболіти АМ1, АМ9, АМ1с та АМ4N. Імунодепресивна активність метаболітів циклоспорину значно нижче у порівнянні з основною речовиною. У найбільш активного метаболіту АМ1 зберігається 10-20% первинної активності, при підвищенні полярності метаболітів їх імунодепресивна активність відповідно зменшується. Розподіл метаболітів циклоспорину в тканині нерівномірний. У порівнянні з кров’ю, суттєво більш високі концентрації містяться у жирових тканинах та підшлунковій залозі (у 40 разів більше), а найвищі концентрації містяться у печінці та нирках (у 190 разів більше). Хоча токсичність метаболітів циклоспорину, яка виявлена під час досліджень на тваринах, низька, не можна однозначно сказати, що вона не відіграє ролі у формуванні гепатотоксичності та нефротоксичності циклоспорину.

Одночасне застосування лікарських препаратів, які реагують з цитохромною системою Р-450, може вплинути на метаболізм циклоспорину. Індуктори цитохрому Р-450 зменшують концентрацію циклоспорину в крові, між тим як інгібітори цитохрому Р-450 її підвищують. Грейпфрутовий сік також впливає на метаболізм циклоспорину, і пацієнтам не рекомендують його вживати.

ВИВЕДЕННЯ.Кліренс циклоспорину коливається у діапазоні з 0,28 до 3 л/год./кг. Циклоспорин виводиться, головним чином, з жовчю. Частина циклоспорину, яка виділяється з жовчю, повторно абсорбується. Виведення циклоспорину з крові здійснюється у двох фазах. Кінцевий біологічний період напіввиведення препарату Екворал коливається у діапазоні від 8 до 18 годин (у середньому 8,4 години).

Циклоспорин проникає у материнське молоко. Виявлені концентрації циклоспорину в молоці коливаються у діапазоні від 16 до 263 нг/мл. Тому не рекомендується годування груддю пацієнткам, які застосовують циклоспорин. Невелика кількість

циклоспорину виводиться нирками (0,1-6% дози) без змін. У пацієнтів з тяжкими опіками виявлено біологічний період напіввиведення 1-2 години. Більш низький біологічний період напіввиведення виявлено у пацієнтів з розладами функцій

печінки та нирок, у дітей, у пацієнтів похилого віку та у хворих на діабет. Гемодіаліз не має значного впливу на кліренс циклоспорину. У діалізаті виявлено менш ніж 1% дози циклоспорину. Плазмаферез має незначний вплив на кліренс циклоспорину.

Препарат Екворал – нова пероральна комбінація циклоспорину, після введення якої у водне середовище відбувається дисперсія часток гелю. Нове сполучення сприяє підвищенню біологічної доступності та зменшенню мінливості фармакокінетики циклоспорину. Крім того, під час підтримуючої терапії не спостерігаються значні коливання рівнів циклоспорину в крові.

Показання для застосування.

Трансплантації

- Трансплантація паренхіматозних органів.

Профілактика та лікування відторгнення тканин після трансплантації нирки, печінки, серця, легень, підшлункової залози або після комбінованої трансплантації серця та легень.

- Трансплантація кісткового мозку.

Профілактика відторгнення тканин після трансплантації кісткового

мозку.

Профілактика або лікування захворювання, спричиненого реакцією

"трансплантат проти хазяїна".

Показання, не пов'язані з трансплантаціями

Ендогенний увеїт

Після виключення інфекційної етіології (panuveіtis, uveіtis posterior, тяжкі форми uveіtis intermedialіs, увеїти, які спостерігаються при системних захворюваннях, наприклад, хвороба Бехчета, ювенільний ревматичний поліартрит, симпатична офтальмопатія) у випадках, коли результати класичного лікування є недостатніми або його побічні дії є неприйнятними.

Системний червоний вовчак, поліміозит, дерматоміозит.

Активні форми захворювань з ураженням вісцеральних органів, резистентні до лікування кортикостероїдами та цитостатичними лікарськими препаратами або з неприйнятними побічними діями, які спостерігаються в разі класичного лікування.

Нефротичний синдром.

Резистентний до стероїдів і залежний від стероїдів нефротичний синдром у дорослих та дітей, який виник у результаті ушкодження клубочків нефропатією з мінімальними змінами, вогнищевим і сегментарним гломерулосклерозом або мембранозним гломерулонефритом. Препарат Екворал можна застосовувати для досягнення та підтримання ремісій, а також для підтримання ремісії, досягнутої за рахунок прийому стероїдів, що дозволяє навіть припинити їх прийом.

Ревматичний артрит.

Лікування тяжкого, високо активного ревматичного артриту у пацієнтів у тому разі, якщо класичне лікування за допомогою повільно діючих протиревматичних лікарських препаратів є неефективним або недоцільним.

Псоріаз.

Лікування пацієнтів, які хворіють на тяжку форму псоріазу і в яких

класичне лікування виявилося неефективним або недоцільним.

Атопічний дерматит.

Короткочасне лікування (8 тижнів) пацієнтів, хворих на тяжку форму атопічного дерматиту, у яких класичне лікування виявилося неефективним або недоцільним.

 

Спосіб застосування та дози. Добову дозу препарату Екворал доцільно завжди ділити на дві окремі дози, які слід застосовувати з інтервалом 12 годин (вранці і ввечері). Необхідно регулярно контролювати рівні циклоспорину в крові. Отримані величини служать в окремих пацієнтів для визначення відповідного режиму дозування, необхідного для досягнення потрібних цільових концентрацій. Через відмінності у біологічній доступності різних форм циклоспорину для перорального застосування не можна переводити пацієнтів з однієї форми на іншу без достатнього контролю рівнів циклоспорину в крові, креатиніну в сироватці крові та кров'яного тиску.

Трансплантація паренхіматозних органів

Застосування лікарського препарату Екворал доцільно розпочинати не пізніше як за 12 годин до операції, причому слід застосовувати дозу 10-15мг/кг/добу, розділену на дві частини (вранці та ввечері). Вказану добову дозу необхідно застосовувати протягом 1 - 2 тижнів з моменту операції, і після цього дозу слід поступово зменшувати - залежно від рівнів циклоспорину в крові - до досягнення підтримуючої дози 2-б мг/кг/добу, яку знову треба розділяти на дві часткові дози, які приймаються вранці і ввечері. Корекцію та зміни дозування слід проводити на підставі динамичного спостереження за рівнем циклоспорину в крові та функцією нирок.

У разі, якщо лікарський препарат Екворал застосовують разом з іншими імунодепресивними препаратами (наприклад, кортикостероїдами або як складову частину комбінації з трьох або чотирьох лікарських препаратів), можна на початку лікування приймати більш низькі дози препарату Екворал (3-6 мг/кг/добу, знову розділені на два прийоми вранці і ввечері).

Трансплантація кісткового мозку

У більшості випадків перевага надається внутрішньовенній інфузії циклоспорину; рекомендована доза становить 3-5 мг/кг/добу. Вказану дозу продовжують застосовувати у вигляді інфузії безпосередньо після трансплантації протягом періоду до двох тижнів, і тільки після цього слід починати прийом оральної підтримуючої дози, яка становить близько 12,5 мг/кг/добу. У випадку розладів з боку травного тракту, які можуть сприяти зниженню абсорбції, можна приймати перорально більш високі дози або застосовувати циклоспорин внутрішньовенно.

У випадку, якщо препарат приймають на початку лікування перорально, рекомендована доза препарату Екворал становить 12,5 - 15 мг/кг/добу; прийом починають за один день до трансплантації і продовжують приймати підтримуючу

дозу не менше 3 місяців (краще 6 місяців). Після цього слід поступово знижувати дозу протягом одного року з моменту трансплантації і тільки потім припинити застосування препарату.

У деяких пацієнтів після припинення прийому лікарського препарату Екворал виникає реакція “трансплантат проти хазяїна " (РТПХ). Реакція організму на повторне продовження лікування звичайно позитивна. Для лікування помірно

вираженого хронічного захворюння, спричиненого GVHB, застосовуються низькі дози лікарського препарату.

Ендогенний увеїт

Для досягнення ремісії рекомендується застосовувати початкову дозу 5 мг/кг/добу, розділену на дві часткові дози, які приймаються з інтервалом 12 годин. Після досягнення терапевтичного ефекта дозу можна знижувати на 0,5 -1 мг/кг/добу. У випадку, якщо клінічний стан пацієнта не погіршується, можна продовжувати зниження доз протягом 4-тижневих інтервалів до досягнення дози 2,5 мг/кг/добу.

У випадку, якщо активність запалення підвищується після зниження дози, слід підвищити дозу до того рівня, на якому запалення було можливо ще утримувати під контролем. У тих пацієнтів, в яких дія одного препарату Екворал є незадовільною, рекомендується застосовувати цей препарат разом з низькими дозами кортикостероїдів. Якщо протягом 3 місяців застосування препарату Екворал не спостерігається покращання стану пацієнта, необхідно розпочати альтернативне лікування.

Системний червоний вовчак, поліміозит, дерматоміозит

На початку лікування рекомендується застосовувати дозу 3,5-5мг/кг/добу у двох часткових дозах, які приймаються з 12-годинними інтервалами (вранці-ввечері). У тому разі, якщо клінічний ефект лікування є недостатнім, можна поступово підвищувати добову дозу залежно від індивідуальної чутливості пацієнта; проте доза не повинна перевищувати 7,5 мг/кг/добу. Для підтримуючого лікування необхідно визначити дозу індивідуально залежності від стану та толерантності пацієнта. Препарат Екворал можна застосовувати одночасно із низькими дозами кортикостероїдів або нестероїдними протиревматичними лікарськими засобами. Для досягнення повного ефекту лікування препаратом Екворал може тривати навіть 12 тижнів.

Нефротичний синдром

У випадку, якщо функції нирок пацієнта, за винятком протеїнурії, нормальні, для досягнення ремісії рекомендується застосовувати у дорослих пацієнтів і дітей дозу 5 мг/кг/добу та 6 мг/кг/добу відповідно. У тому разі, якщо у пацієнта спостерігається розлад функцій нирок, початкова доза не повинна перевищувати 2,5 мг/кг/добу. У тих пацієнтів, в яких дія одного препарату Екворал виявляється незадовільною, а передусім у пацієнтів, резистентних до стероїдів, рекомендується застосовувати препарат Екворал разом з низькими пероральними дозами кортикостероїдів. Якщо після 3 місяців лікування не було досягнуто задовільного терапевтичного ефекту у пацієнтів, хворих на гломерулонефрит з мінімальними змінами та фокальний сегментарний гломерулосклероз, лікування препаратом Екворал слід припинити.

У тому разі, якщо після 6 місяців лікування не було досягнуто задовільного терапевтичного ефекту у пацієнтів, хворих на мембранозний гломерулонефрит, лікування препаратом Екворал слід закінчити.

Дозу per os необхідно підбирати індивідуально для кожного пацієнта залежно від ефективності препарата (протеінурія) і відповідно до його безпеки (насамперед в залежності від показників креатиніну в сироватці крові), щоб визначити мінімальну діючу підтримуючу дозу. Однак дози не повинні, по можливості, перевищувати

5 мг/кг/добу та 6 мг/кг/добу у дорослих пацієнтів і дітей відповідно.

Ревматичний артрит

Доцільно, щоб початкова терапія тривала протягом 12 тижнів. Дозу 2,5 мг/кг/добу, розділену на дві часткові дози (вранці – ввечері), рекомендують застосовувати

протягом перших 6 тижнів. Якщо клінічний ефект лікування є недостатнім, добову дозу можна поступово підвищувати відповідно до індивідуальної чутливості пацієнта; однак доза не повинна перевищувати 4 мг/кг/добу. Дозу для підтримуючого лікування слід визначити індивідуально в залежності від чутливості пацієнта.

Препарат Екворал можна застосовувати разом з низькими дозами кортикостероїдів або нестероїдних протиревматичних препаратів. У разі лікування кількома препаратами необхідно брати до уваги фармакодинамічну взаємодію циклоспорину та нестероїдних протиревматичних засобів.

Псоріаз

Для досягнення ремісії рекомендується застосовувати початкову дозу 2,5 мг/кг/добу, розділену на дві часткові дози (вранці-ввечері). Якщо після лікування протягом одного місяця покращання стану пацієнта не спостерігається, добову дозу можна поступово підвищувати; однак доза не повинна перевищувати 5 мг/кг/добу. У тих пацієнтів, в яких протягом 6 тижнів не відбулося відповідне покращання стану при застосуванні дози 5 мг/кг/добу, або в яких активна доза не відповідає наведеним вимогам безпеки, лікування препаратом Екворал слід припинити. У пацієнтів, стан яких потребує швидкого поліпшення, необхідно застосовувати початкові дози

5 мг/кг/добу. Як тільки досягнуто задовільного терапевтичного результату, лікування препаратом Екворал можна припинити.

У разі наступного виникнення рецидиву, слід повторно розпочати лікування препаратом Екворал із застосуванням вже визначеної ефективної дози.

Однак деякі пацієнти потребують постійної терапії. Для підтримуючого лікування необхідно індивідуально визначити дози з додержанням найнижчої ефективної дози, яка проте не повинна перевищувати 5 мг/кг/добу.

Атопічний дерматит

Лікування має відповідати мінливості захворювання, і дози слід визначати строго індивідуально.

Рекомендується застосовувати добові дози 2,5-5,0 мг/кг/добу, розділені на дві часткові дози, напротязі не більше 8 тижнів. Якщо після застосування початкової дози 2,5 мг/кг/добу задовільний лікувальний ефект не спостерігається протягом 2 тижнів, дозу можна швидко підвищити до максимальної величини 5,0 мг/кг/добу. В особливо тяжких випадках можна досягти швидкої терапевтичної дії, починаючи

лікування негайно з дози 0,5 мг/кг/добу. Після досягнення задовільного терапевтичного ефекту слід поступово знижувати дозу; якщо стан пацієнта дозволить повністю припинити застосування препарату Екворал, лікування слід закінчити. З можливим наступним рецидивом можна впоратися за рахунок нового курсу лікування.

Діти

Дозування у дітей є аналогічним до дозування у дорослих пацієнтів. Капсули можна застосовувати у дітей, старших 3 років.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку відмічається збільшена ймовірність підвищення тиску крові і креатиніну в сироватці крові на понад 50% початкової величини після лікування протягом 3-4 місяців. Тому рекомендується, з урахуванням віку пацієнтів,

додержуватися підвищеної обережності при дозуванні з одночасним спостереженням за рівнями креатиніну і циклоспорину в крові.

Пацієнти, що перебувають на діалізі

Дози препарату не потребують корекції впродовж та після діалізу.

Дози у випадку наявності деяких патологічних станів

Пацієнти, хворі на кістоподібний фіброз легень та діабет, потребують більш високих доз препарату в порівнянні з рештою пацієнтів. Циклоспорин спричиняє розвиток токсичності для центральної нервової системи у пацієнтів, хворих на гіпохолестеринемію. Тому рекомендується застосовувати нижчі дози (дозу слід зменшити на 50% у випадку 50% зниження холестерину в сироватці крові). Пацієнтам з надмірною вагою тіла слід застосовувати дози на основі розрахунку їхньої ідеальної ваги тіла, а не на основі дійсної ваги.

Спосіб застосування. Капсули слід ковтати цілими, не розжовувати та запивати достатньою кількістю води. Препарат слід приймати регулярно кожні 12 годин завжди однаково стосовно часу прийому їжі (перед їдою, до їди або між прийомами їжі).

Протягом однієї години перед і після застосування препарату не рекомендується пити грейпфрутовий сік.

Спостереження за рівнями циклоспорину в крові

Спостереження за рівнями циклоспорину в крові є невід'ємною складовою частиною лікування, яке проводиться. Для спостереження за рівнями циклоспорину у цільній крові перевага віддається застосуванню методів, які використовують специфічні моноклональні антитіла (вимірювання рівнів оригінального лікарського засобу), хоча для вказаної мети можна застосовувати також метод ВПРХ. Початкове спостереження у паціентів безпосередньо після трансплантації можна проводити або за допомогою специфічних моноклональних антитіл, або шляхом одночасної оцінки як специфічними, так і неспецифічними моноклональними антитілами з метою забезпечення дозування, яке гарантує відповідну імуносупресію. На практиці, звичайно, визначають концентрації циклоспорину методом RІА в пробах цільної крові, а саме під час наявності найнижчих рівнів, тобто перед застосуванням наступної дози. Методом RІА з використанням неспецифічних моноклональних

антитіл визначається концентрація циклоспорину та його метаболітів. Терапевтичні діапазони рівнів точно не визначені, стандартний діапазон визначає завод-виробник, який постачає набори. Рівні циклоспорину визначаються протягом перших двох тижнів після трансплантації двічі на добу, протягом третього- шостого тижня - раз на тиждень, під час амбулаторного спостереження пацієнта - раз в 2-3 місяці. У випадку зміни дози контроль проводять не раніше ніж через два дні. Терапевтичний діапазон у хворих з аутоімунними захворюваннями є не уніфікованим, а індивідуальним. Концентрація циклоспорину в крові є лише одним з багатьох факторів, які визначають клінічний стан пацієнта, і тому наведені результати разом з рештою клінічних параметрів є лише даними, якими керуються при зміні дозування.

 

Побічна дія. Побічна дія, як правило, залежить від дозування і при його зниженні спостерігається позитивна реакція. Найчастіше з’являються гіпертрихоз, тремтіння, розлад функцій нирок, гіпертензія (особливо у пацієнтів після трансплантації серця),

порушення функцій печінки, втомленість, гіпертрофія ясен, розлади функції

травного тракту (відсутність апетиту, нудота, блювання, біль у животі, діарея) та пекучий біль в кінцівках (звичайно протягом першого тижня лікування).

Нефротоксичність циклоспорину може досягти різного ступеня тяжкості. Вона звичайно розвивається через 2-3 місяці після трансплантації і зникає, як правило, після зниження дози. Більш виразна нефротоксичність зі швидким підвищенням рівня сечовини та креатиніну, яку необхідно відрізняти від відторгнення тканини, може спостерігатися через порівняно короткий час після трансплантації. Лише у деяких пацієнтів одночасно може спостерігатися нефротоксичність разом з відторгненням, які також позитивно реагують на зниження дози. Протягом лікування циклоспорином може спостерігатися також хронічна прогресуюча нефротоксичність, яка відзначається виразним розладом функцій нирок та їх морфологічними змінами (інтерстиціальний фіброз з одночасною атрофією канальців). Іноді спостерігаються також токсична тубулопатія, перитубулярний капілярний застій, артеріолопатія та фокальний інтерстиціальний фіброз з одночасною атрофією канальців. Симптоми хронічної нефротоксичності виникають звичайно в результаті тривалого застосування високих доз, а також у випадку тривалої наявності високих рівнів (trough levels) циклоспорину в крові, причому вони можуть стати необоротними.

Наявність гіпертензії (11,2-50%) залежить від багатьох факторів, і на неї впливають стан здоров’я пацієнта (стан функцій нирок, супутнє захворювання серця) та лікарські препарати, які одночасно застосовуються (стероїди та ін.). Тому важко визначити причинний зв’язок між наявністю гіпертензії і лікуванням циклоспорином. Гіпертензія спостерігається приблизно в 50% пацієнтів після трансплантації нирки і у більшості пацієнтів після трансплантації серця.

Крім нефротоксичності і гіпертензії до найчастіших побічних ефектів належать гіпертрихоз і тремор. Тремор і гірсутизм спостерігаються в 21-55% пацієнтів після трансплантації нирки, печінки і серця.

Гіперплазія ясен спостерігається в 4-16% пацієнтів після трансплантації. Після припинення лікування циклоспорином відбувається регресія або симптоми повністю зникають через 1-2 місяці.

Гепатотоксичність (4%) спостерігалася при застосуванні високих доз циклоспорину. Тимчасове підвищення білірубіну в сироватці крові протягом перших місяців лікування відбувалося в 20% пацієнтів після трансплантації нирки. Підвищення

рівня ферментів печінки спостерігається не так часто. Підвищення рівня білірубіну і ферментів печінки спостерігається у сполученні з концентраціями циклоспорину, які перевищують 500 ng/ml, та пероральними дозами понад 17 мг/кг/добу. Клінічне значення гепатотоксичності, спричиненої циклоспорином, є набагато меншим в порівнянні з клінічним значенням нефротоксичності.

Не дуже часто спостерігаються головний біль, акне, висипання алергічного походження, розлади функцій печінки (несимптоматична гепатотоксичність), гіперкаліємія (розгубленість, аритмія, відчуття відсутності чутливості та набрякання рук, ніг або губ, утруднене дихання, нервозність, втомленість і слабкість, відчуття важких нижніх кінцівок), гіперурикемія, гіпомагніємія (судоми), розлади травного тракту (відсутність апетиту, нудота, блювання, більш рідкий кал), збільшення ваги тіла, набряки, панкреатит та малігнізація (передусім шкіри). Аритмія буває, як

правило, першим симптомом гіперкаліємії, і її можна виявити за допомогою ЕКГ обстеження. Гіперкаліємія іноді може бути пов’язана з гіперхлоремічним метаболічним ацидозом. У поодиноких випадках лейкопенія, тромбоцитопенія іноді можуть бути пов’язані з мікроангіопатичною гемолітичною анемією,

гіперліпідемією, лімфопроліферативними розладами, симптомами енцефалопатії (розгубленість, порушення зору, слуху, рухливості, зниження розпізнавальної здатності).

Спостерігалася також наявність злоякісних новоутворень і лімфопроліферативних розладів (пердусім лімфом, 1%-6%), однак їх частота і розподіл були подібними до частоти і розподілу, що спостерігаються у пацієнтів, яких лікували традиційним способом. При лікуванні циклоспорином спостерігалася, крім того, значна кількість злоякісних новоутворень шкіри, включаючи базаліому, епідермоїдний рак, саркому Капоші, кератоакантоми та злоякісну меланому. При розвитку лімфопроліферативних розладів у пацієнтів з псоріазом відмічалося їх досить швидке усунення після припинення терапії.

 

Протипоказання. Підвищена чутливість до циклоспорину або інших компонентів препарату. Застосування у дітей віком до 3 років.

У випадку показань, не пов’язаних з трансплантаціями, препарат заборонено застосовувати у пацієнтів з тяжкими розладами функцій нирок (за винятком нефротичного синдрому) або печінки, у пацієнтів з гіпертензією, в яких спостерігається недостатня реакція на відповідне лікування, у пацієнтів з інфекціями, які не піддаються контролю (головним чином, оперізувальний лишай з ризиком генералізації захворювання і вітряна віспа), а також у пацієнтів зі злоякісними пухлинами. У випадку ревматичного артриту препарат не слід призначати пацієнтам віком до 18 років.

Одночасне лікування препаратами, які містять такролімус.

 

Передозування. Досвід зі значним передозуванням циклоспорину мінімальний.

Враховуючи повільну абсорбцію циклоспорина із капсул рекомендується викликати блювання не пізніше, ніж через 2 годин після застосування препарата.

Слід почати з симптоматичного лікування і проводити звичайні підтримуючі заходи аналогічно передозуванню інших лікарських препаратів. Циклоспорин можна усунути з тіла людини тільки неспецифічними прийомами, включаючи промивання шлунка, тому що досягти цього не можна шляхом діалізу або гемоперфузії при

застосуванні активованого вугілля. Симптоми нефротоксичності або гепатотоксичності у більшості випадків зникнуть після зниження дози.

 

Особливості застосування. Вагітність і лактація

Враховуючи те, що поки немає у наявності результатів контрольованих досліджень у вагітних пацієнток, препарат Екворал слід застосовувати під час вагітності тільки в обгрунтованих випадках. Циклоспорин проникає через плацентарний бар’єр. Ретроспективні дослідження, проведені у 116 вагітних жінок, які одержували циклоспорин під час вагітності, показали, що передчасні пологи сталися в 47% обстежених жінок. 90% цих жінок були після трансплантації, і більшість з них приймала циклоспорин протягом всієї вагітності. У більшості з них спостерігалися ускладнення (прееклампсія та еклампсія, вади плодів, в результаті яких у 2 випадках

сталася втрата плода (1,7%). Відмічалися також ускладнення у новонароджених (27%). Проте зв’язок з лікуванням циклоспорином не був доведений.

Циклоспорин проникає у материнське молоко. Тому при лікуванні препаратом Екворал слід припинити годування груддю через потенціальний ризик значних негативних впливів на дитину (гіпертензія, нефротоксичність, малігнізація).

Взаємодія з їжею

У випадку прийому циклоспорину разом з їжею може спостерігатися зниження або підвищення концентрації циклоспорину в крові в результаті впливу на абсорбцію. У деяких випадках абсорбція залишиться без змін. Щоб забезпечити однакову абсорбцію протягом застосування циклоспорину, необхідно приймати препарат завжди однаково стосовно до часу прийому їжі.

Їжа з високим вмістом жиру може сприяти індукції ліпази печінки, в результаті чого підвищується концентрація циклоспорину в крові.

Флавонові речовини, які є в гейпфрутовому соку, діють на цитохром СУР 3А. Через це не рекомендується пити грейпфрутовий сік за одну годину до прийому препарату та одну годину по тому.

Вживання великої кількості сильно концентрованих алкогольних напоїв може сприяти підвищенню рівнів циклоспорину в крові у пацієнтів після трансплантації нирки.

Вплив на зосередженість під час керування транспортними засобами і механізмами.

Препарат не впливає негативно на види діяльності, які потребують підвищеної зосередженості.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Лікарські засоби, які здатні підвищувати нефротоксичність циклоспорину.

Аміноглікозидні антибіотики, амфотерицин Б, кетоконазол, триметоприм, мелфалан, ципрофлоксацин, колхіцин, цефалоспоринові антибіотики, нестероїдні протизапальні засоби, і АСЕ інгібітори, циметидин, ранітидин, такролімус.

Лікарські препарати, які здатні підвищувати дію циклоспорину

Хінідин і його деривати, теофілін і його деривати, валпроат натрію і його деривати.

Лікарські препарати, які здатні підвищувати концентрацію циклоспорину в крові за рахунок інгібування ферментів (головним чином, цитохрому СУР ІІІ А), які беруть участь у його метаболізмі і виділенні.

Пероральні протизаплідні засоби, глюкокортикоїди, макролідові антибіотики (еритроміцин, іосаміцин, кларитроміцин), імідазолові і триазолові протигрибкові засоби (метронідазол, флюконазол, ітраконазол, кетоконазол), антагоністи

Н₂ -рецепторів (ранітидин, циметидин), антагоністи кальцію (дилтіазем, нифедипін, нимодипін, никардипін, верапаміл), флюорохінолон, пристонаміцин, доксициклін, пропафенон, алопуринол, бромокриптин, даназол, метоклопрамід.

При одночасному застосуванні вищезгаданих лікарських засобів і циклоспорину спостерігається підвищена частота побічних ефектів, насамперед нефротоксичність.

Лікарські препарати, які здатні знижувати концентрацію циклоспорину в крові за рахунок індукції ферментів, насамперед цитохрому СУР 3А, які відповідають за метаболізм і виділення циклоспорину

Протиепілептичні засоби небарбітуратного походження (фенітоїн, карбамазепін), барбітурати, бензодіазепіни, бутирофенон і його деривати, гестагени і естрогени, включаючи їх сполуки, октреотид, тиклопідин, аміноглютетимід, фенотіазин, рифампіцин, ізоніазид, метамізол, триметоприм і сульфамідин, який вводиться

внутрішньовенно, а також препарати, які містять Hypericum perforatum (звіробій пронзеннолистий).

Слід обережно одночасно застосувати вищезгадані лікарські засоби і препарат Екворал, при їх застосуванні необхідно частіше спостерігати за рівнями циклоспорину в крові і рівенями креатиніну в сироватці крові.

Лікарські препарати, що підвищують ризик появи міопатії при їх одночасному застосуванні з циклоспорином

Ловастатин, колхіцин.

При одночасному прийомі циклоспорину з колхіцином і ловастатином