Ребетол^® инструкция, аналоги и состав

 

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: ribavirin; 1-β-D-рибофуранозил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

основні фізико-хімічні властивості: матові, білого кольору, тверді желатинові капсули, які містять порошок білого кольору. На корпусі блакитними чорнилами нанесено “200 mg” і блакитна смужка, на кришечці – літери “SP” і блакитна смужка;

склад: 1 капсула містить 200 мг рибавірину;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, магнію стеарат; склад оболонки капсули: титану діоксид, желатин; склад чорнил для нанесення написів на капсулу: шелак, етанол безводний, ізопропанол, n-бутанол, пропіленгліколь, амонію гідроксид, FD&C блакитний №2 алюмінієвий лак (Е132).

 

Форма випуску. Капсули.

 

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії; нуклеозиди і нуклеотиди. Код АТС J05А B04.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Ребетол (рибавірин) є синтетичним аналогом нуклеозидів, активний in vitro відносно деяких РНК- і ДНК-вірусів. Монотерапія рибавірином хронічного гепатиту С не приводить до елімінації вірусу (РНК-вірусу гепатиту С) або покращання гістологічної картини печінки після 6 – 12 місяців терапії та протягом 6 місяців періоду подальшого спостереження. Однак комбінація рибавірину з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b у клінічних випробуваннях привела до підвищення рівня відповіді на лікування порівняно з монотерапією пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b. Механізм, завдяки якому рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b змінює ефект на вірус гепатиту С, не відомий.

Фармакокінетика. Рибавірин легко всмоктується після прийому внутрішньо разової дози (Т_max =1,5 год) і швидко розподіляється по організму. Фаза виведення із організму досить тривала. Напівперіоди всмоктування, розподілу та виведення разової дози становлять 0,05, 3,73 та 79 годин відповідно. Рибавірин всмоктується інтенсивно; лише близько 10% міченої дози виводиться з фекаліями. Однак абсолютна біодоступність становить приблизно 65%, що, мабуть, пов’язано з метаболізмом першого проходження. Існує лінійна залежність між дозою та показником біодоступності (AUC_tf) при прийомі разових доз рибавірину в кількості від 200 мг до 1 200 мг. Об’єм розподілу становить приблизно 5 000 л. Ребетол не зв’язується з білками плазми.

Перенос рибавірину неплазмовим шляхом був досліджений особливо детально щодо еритроцитів; було показано, що в основному транспорт відбувається за участі зрівноважуючого нуклеозидного переносника типу е_s. Цей вид переносника присутній практично у всіх типах клітин і може бути фактором, який зумовлює великий об’єм розподілу рибавірину. Співвідношення концентрації рибавірину цільна кров/плазма – приблизно 60:1, надлишок рибавірину у цільній крові існує у вигляді нуклеотидів рибавірину, що ізольовані в еритроцитах.

Рибавірин метаболізується двома шляхами: 1) оборотне фосфорилювання та 2) розщеплюючі перетворення, куди входять дерибозилювання та амідний гідроліз з утворенням триазольного карбоксильного метаболіту. Сам рибавірин та його метаболіти – триазолкарбоксамід і триазолкарбонова кислота – виводяться з організму із сечею. При багаторазовому введенні рибавірин екстенсивно акумулюється в плазмі; співвідношення показників біодоступності (AUC_12h) при багаторазовому прийомі та одноразовому прийомі дорівнює шести. При пероральному прийомі (600 мг двічі на день) стаціонарна концентрація рибавірину в плазмі досягалася до кінця 4-го тижня; при цьому вона становила приблизно 2 200 нг/мл. Після припинення прийому період напіввиведення Ребетолу становив приблизно 298 годин, що, мабуть, говорить про його повільне виведення із позаплазмових структур.

Біодоступність одноразової пероральної дози рибавірину підвищується при одночасному вживанні їжі з високим вмістом жирів (обидва показники AUC_tf і С_max збільшуються на 70%). Можливо, підвищення біодоступності у цьому дослідженні відбувалося за рахунок повільного транзиту або зміненій рН. Клінічна значущість результатів цього дослідження не відома. У головному клінічному дослідженні з ефективності для досягнення максимальної плазмової концентрації рибавірину пацієнтам було запропоновано приймати рибавірин разом із їжею.

Популяційний фармакокінетичний аналіз рибавірину був проведений на зразках сироватки крові, які були отримані на 12, 24 та 48-му тижні лікування комбінованою терапією (ПегІнтрон + Ребетол). Засновані на фармакокінетичному моделюванні, рекомендовані дози рибавірину 800/1000/1200 мг/день відповідно до маси тіла < 65 / 65 – 85 / > 85 кг (у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b (ПегІнтрон) 1,5 мкг/кг) виявили в цілому на 6,3 % покращання рівня стійкої відповіді порівняно із фіксованою дозою 800 мг/день. До того ж, покращання стійкого рівня відповіді було більш виражено (+ 7,4 %) у пацієнтів із HCV генотипом 1, ніж у пацієнтів із HCV генотипом не-1 (3,8 %).

У хворих з нирковою недостатністю фармакокінетика рибавірину при одноразовому прийомі змінюється (показники AUC_tf і С_max збільшуються) порівняно з контролем (кліренс креатиніну > 90 мл/хв). Ця зміна передусім зумовлена зниженням дійсного кліренсу у таких хворих. Концентрації рибавірину не зазнають суттєвих змін при гемодіалізі.

Фармакокінетика рибавірину при введенні одноразової дози хворим з печінковою недостатністю незначного, помірного або значного ступеня тяжкості (типи А, В або С за класифікацією Чайлда-П’ю) аналогічна фармакокінетиці рибавірину у здорових осіб в групі контролю.

У хворих старше 65 років не відмічалося значної зміни фармакокінетики рибавірину у капсулах залежно від віку.

Фармакокінетика Ребетолу в капсулах у дітей 5 – 16 років, хворих на хронічний гепатит С, подібна до такої у дорослих.

Показання для застосування. Лікування хронічного гепатиту С тільки в складі комбінованої терапії з пегінтерфероном альфа-2b (дорослі від 18 років) або інтерфероном альфа-2b (дорослі, діти від 3 років, підлітки) за наявності компенсованого захворювання печінки.

Пацієнти, які раніше не отримували лікування альфа-інтерферонами.

Дорослі: в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b (ПегІнтрон) або з інтерфероном альфа-2b (Інтрон А, розчин для ін’єкцій) за наявності підвищених рівнів АЛТ і HCV-РНК в сироватці крові.

Діти від 3 років: у комбінації з інтерфероном альфа-2b за наявності HCV-РНК в сироватці крові.

Пацієнти з рецидивом після лікування альфа-інтерферонами.

Дорослі: в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b, які отримували монотерапію альфа-інтерфероном з позитивним ефектом (з нормалізацією АЛТ в кінці лікування), але з подальшим рецидивом.

Спосіб застосування та дози. Терапію повинен проводити лікар, що має досвід лікування хворих на гепатит С.

Ребетол не повинен застосовуватися як єдиний терапевтичний засіб лікування, тому що рибавірин неефективний в якості монотерапії гепатиту С.

Ребетол приймають внутрішньо, з їжею, щоденно, в два прийоми (вранці та ввечері).

Доза Ребетолу залежить від маси тіла пацієнта (табл. 1 і 2).

Ребетол може бути застосований в комбінації як з пегінтерфероном альфа-2b, так і з інтерфероном альфа-2b. Вибір режиму комбінованої терапії проводиться індивідуально, з урахуванням очікуваної ефективності та безпеки обраної комбінації. При призначенні комбінованої терапії слід керуватися також Інструкцією для медичного застосування ПегІнтрону (пегінтерферон альфа-2b) або Інтрону-А, розчин для ін’єкцій (інтерферон альфа-2b).

Застосування Ребетолу в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b.

Таблиця 1

Дози Ребетолу (в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b)
Маса тіла пацієнта, кг	Добова доза Ребетолу, мг	Кількість капсул по 200 мг
< 65	800	4 (2 вранці, 2 ввечері)
65 - 85	1 000	5 (2 вранці, 3 ввечері)
86 - 105	1 200	6 (3 вранці, 3 ввечері)
> 105	1 400	7 (3 вранці, 4 ввечері)

Тривалість лікування.

Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді: у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту С генотипу 1, які не досягли вірусологічної відповіді на 12-му тижні лікування, ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді дуже низька.

Генотип 1: пацієнтам, які продемонстрували вірусологічну відповідь на 12-му тижні лікування, терапію слід продовжувати наступні 9 місяців (у цілому 1 рік).

Генотип 2 чи 3: рекомендована тривалість лікування всіх пацієнтів становить 24 тижні.

Генотип 4: вважається, що пацієнти, інфіковані вірусом генотипу 4, важче піддаються лікуванню; проте обмежені клінічні дані (n=66) виявили схожість в лікуванні цих пацієнтів і пацієнтів з генотипом 1.

Застосування Ребетолу в комбінації з інтерфероном альфа-2b розчином для ін’єкцій.

Таблиця 2

Дози Ребетолу (в комбінації з інтерфероном альфа-2b, розчином для ін’єкцій )
Маса тіла пацієнта, кг	Добова доза Ребетолу, мг	Кількість капсул по 200 мг
≤ 75	1 000	5 (2 вранці, 3 ввечері)
> 75	1 200	6 (3 вранці, 3 ввечері)

Тривалість лікування: на основі досвіду клінічних досліджень рекомендована тривалість лікування становить щонайменше 6 місяців. Під час цих клінічних досліджень пацієнти лікувалися протягом року і у пацієнтів, які не досягли вірусологічної відповіді після 6 місяців терапії (HCV-РНК нижче рівня визначення), ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді (HCV-РНК нижче рівня визначення через 6 місяців після закінчення курсу терапії) була дуже низькою.

Генотип 1: лікування продовжують протягом наступних 6 місяців (у цілому 1 рік) у тих хворих, в яких в кінці перших 6 місяців лікування відбулася елімінація РНК вірусу гепатиту С із сироватки крові.

Генотипи не-1: рішення про продовження терапії до 1 року у пацієнтів з негативним HCV-РНК після 6 місяців лікування повинно засновуватись на інших прогностичних факторах (наприклад, вік пацієнта > 40 років, чоловіча стать, наявність фіброзу).

 

Діти від 3 років і підлітки (пацієнтам, маса тіла яких менше 25 кг або тим, які не можуть ковтати капсули, призначають Ребетол у вигляді сиропу).

Доза Ребетолу також залежить від маси тіла пацієнта (табл. 3). Ребетол приймають внутрішньо, з їжею, щоденно, в два прийоми (вранці та ввечері). В цій віковій групі Ребетол застосовується в дозі 15 мг/кг/день у комбінації з інтерфероном альфа-2b (в дозі 3 млн МО/м² тричі на тиждень).

Таблиця 3

Дози Ребетолу для дітей, розраховані залежно від маси тіла
Маса тіла пацієнта, кг	Добова доза Ребетолу, мг	Кількість капсул по 200 мг
25 - 36	400	2 (1 вранці, 1 ввечері)
37 - 49	600	3 (1 вранці, 2 ввечері)
50 - 65	800	4 (2 вранці, 2 ввечері)
> 65	Відповідає дозуванню для дорослих

Тривалість лікування дітей та підлітків.

Генотип 1: рекомендована тривалість лікування становить 1 рік. Пацієнти, які не досягли вірусологічної відповіді* на 12-му тижні лікування, навряд чи будуть мати стійку вірусологічну відповідь (негативний прогностичний рівень 96 %). Хворим, які не досягли вірусологічної відповіді на 12-му тижні, лікування слід відмінити.

Генотип 2 чи 3: рекомендована тривалість лікування всіх пацієнтів становить 24 тижні.

* Вірусологічна відповідь визначається як відсутність HCV-РНК у крові на 12-му тижні лікування.

Модифікація дози для всіх пацієнтів (табл. 4).

При виникненні серйозних небажаних явищ або відхилень у лабораторних показниках під час терапії Ребетолом і пегінтерфероном альфа-2b чи інтерфероном альфа-2b, слід скоригувати дозу кожного препарату до зникнення небажаних явищ. Якщо переносимість препаратів не поліпшиться після корекції дози, застосування даних лікарських засобів може бути припинено. На досвіді клінічних досліджень була розроблена схема модифікації дозування для комбінованої терапії. Немає свідчень того, що перехід на інший альфа-інтерферон поліпшить переносимість терапії.

Таблиця 4

Рекомендації щодо корекції дози
Лабораторні показники	Зниження дози тільки Ребетолу для дорослих до 600 мг/добу*, для дітей – до 7,5 мг/кг, якщо	Зниження дози тільки пегінтерферону альфа-2b (для дорослих) або інтерферону альфа-2b (для дорослих і дітей) до половини терапевтичної дози, якщо	Припинення комбінованої терапії, якщо
Вміст гемоглобіну	< 10 г/дл	-	< 8,5 г/дл
Дорослі: вміст гемоглобіну у пацієнтів із захворюванням серця в анамнезі, при стабільному перебігу Діти: не стосується (див. “Особливості застосування”)	Вміст гемоглобіну знизився на => 2 г/дл протягом будь-яких 4 тижнів під час лікування (постійне застосування зниженої дози)		< 12 г/дл через 4 тижні після зниження дози
Кількість лейкоцитів	-	< 1,5 х 109/л	< 1,0 х 109/л
Кількість нейтрофілів	-	< 0,75 х 109/л	< 0,5 х 109/л
Кількість тромбоцитів	-	< 50 х 109/л (дорослі) < 80 х 109/л (діти)	< 25 х 109/л (дорослі) < 50 х 109/л (діти)
Вміст прямого білірубіну	-	-	2,5 х ВМН**
Вміст непрямого білірубіну	> 5 мг/дл	-	> 4 мг/дл (дорослі) > 5 мг/дл (діти) (протягом > 4 тижнів)
Вміст креатиніну	-	-	> 2,0 мг/дл
АЛТ/АСТ	-	-	2 х значення початкового рівня та > 10 х ВМН**
*Пацієнти, яким знизили дозу Ребетолу до 600 мг на добу, повинні приймати 1 капсулу 200 мг вранці та 2 капсули по 200 мг ввечері. **ВМН - верхня межа норми.

 

Побічна дія. Дивись також інформацію про побічні ефекти пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b.

Безпека препарату в складі комбінованої терапії була досліджена на основі даних 3-х клінічних досліджень.

При лікуванні рекомендованими дозами Ребетолу та пегінтерферону альфа-2b з частотою 5 – 10 % сповіщалося про такі небажані явища: пітливість, біль у грудях, біль у правому верхньому квадранті живота, парестезія, гіпотиреоїдизм, запор, диспепсія, тахікардія, ажитація, нервозність, менорагія, менструальні порушення, непродуктивний кашель, риніт, порушення смаку, затуманення зору.

З частотою 2 – 5% сповіщалось про біль у місці ін’єкції, гіперемію, гіпотензію, порушення сльозовиділення, еритему, нездужання, гіпертензію, сінкопе, сплутаність свідомості, гіперестезію, гіпестезію, гіпертонію, зниження лібідо, тремор, запаморочення, гіпертиреоїдизм, флатуленцію, кровоточивість ясен, глосит, пронос, стоматит, виразковий стоматит, порушення/втрату слуху, шум у вухах, відчуття серцебиття, спрагу, тромбоцитопенію, агресивну поведінку, сонливість, herpes simplex, грибкову інфекцію, аменорею, простатит, середній отит, бронхіт, закладеність носа, респіраторні порушення, ринорею, синусит, екзему, порушення структури волосся, реакції фоточутливості, еритематозний висип, макулопапульозний висип, мігрень, кон’юнктивіт і лімфаденопатію.

Зниження концентрації гемоглобіну до => 4 г/дл спостерігалось у 30% пацієнтів, які лікувалися Ребетолом і пегінтерфероном альфа-2b, та у 37% пацієнтів, які лікувалися Ребетолом та інтерфероном альфа-2b. Зниження вмісту гемоглобіну до рівня нижче 10 г/дл спостерігали у 14% дорослих пацієнтів та у 7% дітей, які отримували Ребетол під час клінічних випробувань у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b (тільки дорослі) або з інтерфероном альфа-2b (дорослі та діти).

Більшість випадків анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії були легкого ступеня тяжкості (1 – 2 ступінь за ВООЗ), декілька випадків більш тяжкої нейтропенії спостерігались у пацієнтів, які лікувалися Ребетолом і пегінтерфероном альфа-2b (3 ступінь – у 21 % та 4 ступінь за ВООЗ – у 7%).

Тяжкі порушення з боку ЦНС, особливо депресія, суїцидальні думки та спроби самогубства, спостерігались у деяких пацієнтів під час комбінованої терапії Ребетолом і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b. Серед дітей та підлітків суїцидальні думки або спроби самогубства траплялися частіше, ніж серед дорослих (2,4% проти 1%) протягом лікування та 6 місяців періоду подальшого спостереження після лікування. Як і у дорослих, так і у дітей спостерігалися й інші побічні явища (наприклад депресія, емоційна лабільність, сонливість). Із застосуванням альфа-інтерферонів пов’язують виникнення й інших небажаних ефектів з боку ЦНС, включаючи агресивну поведінку, сплутаність свідомості та порушення ментального статусу.

З використанням Ребетолу та інтерферону альфа-2b рідко пов’язували виникнення панкреатиту, дуже рідко - апластичної анемії.

Мультиформна еритема, синдром Стівенса–Джонсона і токсичний епідермальний некроліз можуть виникати при застосуванні комбінованої терапії з пегінтерфероном альфа-2b.

Підвищення рівня сечової кислоти та непрямого білірубіну, пов’язаних з гемолізом, спостерігалось у декількох пацієнтів під час клінічних випробувань із застосуванням Ребетолу в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b, але повернення цих значень до початкового рівня відбулось за 4 тижні після закінчення терапії. Серед пацієнтів, у яких було виявлено підвищення рівня сечової кислоти, у дуже малої кількості пацієнтів розвинулась клініка подагри, яка не потребувала модифікації дози або припинення лікування.

Профіль побічних реакцій у дітей в основному схожий з профілем таких у дорослих, але деякі побічні реакції є специфічними для дитячого віку: затримка у збільшенні росту та маси тіла, частіше, ніж у дорослих, виникали побічні ефекти з боку ЦНС, біль у місці ін’єкції, пропасниця, анорексія, нудота, емоційна лабільність. Дуже рідко у дітей спостерігалися астенія, підвищення апетиту, порушення поведінки та уваги, порушення сну, сомнамбулізм, біль у грудній клітці, неспецифічні новоутворення, набряки, нетримання сечі, енурез, порушення сечовипускання, бактеріальні інфекції, вірилізм, гастроентерит, гастроезофагальний рефлюкс, зубний біль, зубний абсцес, менструальні порушення, тестикулярний біль, акне, зміни нігтів, зміни шкіри (трофіки, забарвлення), порушення зору.

Модифікації дози вимагали 30% пацієнтів дитячого віку, в основному через розвиток анемії та нейтропенії.

 

Протипоказання. Дивіться також інформацію щодо протипоказань для пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b.

Гіперчутливість до рибавірину або будь-якого компонента препарату;

тяжкі захворювання серця, включаючи нестабільні та неконтрольовані форми, які спостерігаються, як мінімум, протягом 6 місяців до початку лікування;

вагітність; терапію не слід починати доти, доки не будуть отримані дані про негативний результат тесту на вагітність;

жінкам, які годують груддю;

гемоглобінопатії (наприклад таласемія, серповидно-клітинна анемія);

тяжкі, виснажливі захворювання, в тому числі у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю або з кліренсом креатиніну нижче 50 мл/хв;

тяжке порушення функції печінки або декомпенсований цироз печінки;

дітям та підліткам за наявності анамнестичних або клінічних даних про тяжкий психічний розлад, особливо депресію, суїцидальні думки або спробу самогубства;

аутоімунний гепатит або інші аутоімунні захворювання в анамнезі (у зв’язку з комбінацією з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b).

 

Передозування. Відомий максимальний рівень передозування Ребетолу під час проведення клінічних випробовувань становив 10 г (50 капсул по 200 мг) і 39 млн МО інтерферону альфа-2b у вигляді розчину для ін’єкцій (13 підшкірних ін’єкцій по 3 млн МО). Ці кількості з метою самогубства прийняв пацієнт протягом дня. Пацієнт спостерігався 2 дні у відділенні невідкладної терапії; за цей час ніяких небажаних змін, пов’язаних з передозуванням, відмічено не було.

 

Особливості застосування. Дивіться також інформацію щодо особливостей застосування пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b.

Виходячи з даних клінічних досліджень, застосування рибавірину як монотерапії не є ефективним, тому Ребетол не повинен застосовуватись як єдиний терапевтичний засіб лікування гепатиту С. Ефективність та безпека застосування комбінованої терапії були встановлені тільки для Ребетолу в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b розчином для ін’єкцій. Відмінності в дозуванні, шляху введення та побічних ефектах існують для різних торгових марок інтерферонів. Тому тільки пегінтерферон альфа-2b (ПегІнтрон) або інтерферон альфа-2b (Інтрон А, розчин для ін’єкцій) слід застосовувати в комбінації з Ребетолом.

Немає досвіду застосування Ребетолу в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b серед пацієнтів, які мали рецидив після терапії Ребетолом та інтерфероном альфа-2b.

Слід керуватися діючими рекомендаціями щодо лікування при вирішенні питання про необхідность біопсії печінки перед початком терапії.

Гемоліз/анемія. Зниження рівня гемоглобіну < 10 г/дл спостерігалось у 14 % пацієнтів, які лікувалися Ребетолом у комбінації з розчином інтерферону альфа-2b під час клінічних випробувань. Хоча Ребетол не має безпосереднього впливу на серцево-судинну систему, анемія, пов’язана з прийомом Ребетолу, може спричинити прогресування серцевої недостатності та/або загострення симптомів коронарного захворювання. Тому терапія Ребетолом у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або розчином інтерферону альфа-2b повинна призначатися з обережністю пацієнтам із захворюваннями серця. Слід оцінювати стан серцево-судинної системи перед початком лікування та протягом терапії. У випадку виявлення будь-яких ознак погіршення з боку серцево-судинної системи терапія повинна бути припинена.

Внаслідок гемолізу може підвищуватися рівень сечової кислоти в сироватці крові. Тому, враховуючи ризик розвитку подагри, необхідно ретельно спостерігати за схильними до цього захворювання пацієнтами.

Серцево-судинна система. Дорослі пацієнти, які мають або мали застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда та/або аритмію, повинні знаходитися під постійним наглядом лікаря. Пацієнтам із захворюваннями серця перед початком і під час лікування рекомендується проводити електрокардіографію. Аритмії (в основному надшлуночкові), як правило, піддаються звичайній терапії, але можуть вимагати припинення терапії. Немає даних щодо застосування комбінованої терапії у дітей та підлітків із серцево-судинним захворюванням в анамнезі.

Гіперчутливість негайного типу. При розвитку гострої реакції гіперчутливості (наприклад кропив’янки, ангіоневротичного набряку, бронхоспазму, анафілаксії) застосування Ребетолу в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або з розчином інтерферону альфа-2b слід негайно припинити та призначити відповідне лікування. Транзиторні висипання не є підставою для припинення лікування.

Застосування при порушенні функції печінки. Фармакокінетичного впливу рибавірину на функцію печінки не виявлено. Тому для пацієнтів з печінковою недостатністю модифікація дози Ребетолу в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або розчином інтерферону альфа-2b не потребується. Гепатотоксичність, у тому числі фатальна, спостерігалася рідко при застосуванні інтерферону альфа-2b. Всі пацієнти, які протягом лікування виявили ознаки значного погіршення функції печінки, повинні знаходитися під ретельним наглядом. Терапію слід припинити у випадку прогресування ознак і симптомів порушення функції печінки. Ребетол у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b протипоказаний при тяжкій дисфункції печінки або при декомпенсованому захворюванні печінки.

Застосування при порушенні функції нирок. У зв’язку з вираженим зниженням кліренса креатиніну у пацієнтів з нирковою дисфункцією фармакокінетика рибавірину у таких пацієнтів порушується. Тому рекомендовано оцінювати функцію нирок у всіх пацієнтів до початку терапії Ребетолом. Пацієнти з кліренсом креатиніну нижче 50 мл/хв не повинні лікуватися Ребетолом (див. також табл. 2).

Застосування для лікування хворих до 18 років. Ребетол може застосовуватися в комбінації з інтерфероном альфа-2b у дітей від 3 років. Рішення про початок комбінованої терапії слід приймати в кожному окремому випадку, зважаючи на ознаки прогресування хвороби (активність запального процесу в печінці та фіброз), так і на прогностичні фактори розвитку вірусологічної відповіді, HCV-генотип і вірусне навантаження. При прогнозуванні очікуваної користі від лікування слід опиратися на дані щодо безпеки, отримані в клінічних дослідженнях за участі дітей. Безпека та ефективність застосування Ребетолу в комбінації з пегильованим або іншими видами інтерферону (наприклад не альфа-2b) для цієї категорії хворих не оцінювалися.

Застосування для лікування хворих похилого віку (=> 65 років). Явної залежності фармакокінетики рибавірину від віку немає. Однак, як і у молодших пацієнтів, рекомендовано оцінювати функцію нирок до початку терапії Ребетолом.

Психічні порушення і центральна нервова система (ЦНС). Якщо вирішено, що комбінована терапія Ребетолом і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b є необхідною для дорослих пацієнтів з клінічними або анамнестичними даними про тяжкий психічний розлад, її слід розпочинати тільки після проведення відповідної індивідуальної діагностики та на фоні терапевтичного ведення психічного стану. Застосування рибавірину для лікування дітей та підлітків з клінічними або анамнестичними даними про тяжкий психіатричний розлад протипоказано (див. розділ “Протипоказання”).

При розвитку тяжких нейропсихічних ефектів, особливо депресії, застосування Ребетолу у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b слід перервати.

При появі психічних порушень або змін з боку ЦНС, у тому числі клініки депресії, за хворими рекомендується постійно наглядати протягом лікування та в період подальшого спостереження, враховуючи потенційну серйозність подібних небажаних явищ. При збереженні чи зростанні симптомів або при виявленні суїцидальних думок чи агресивної поведінки, направленої на оточуючих, рекомендується припинити лікування та надати пацієнту відповідну психіатричну допомогу.

Застосування при ко-інфікуванні ВІЛ і вірусом гепатиту С. У пацієнтів, які отримують терапію ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази у комплексі з комбінацією рибавірину з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b, може зростати ризик виникнення мітохондріальної токсичності, лактоацидозу та печінкової недостатності. При призначенні такої терапії слід також керуватися Інструкцією для медичного застосування відповідних противірусних препаратів.

У ко-інфікованих хворих на цироз, які отримують високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ), може зростати ризик виникнення печінкової декомпенсації та смерті. Додаткове застосування альфа-інтерферонів окремо або в комбінації з рибавірином підвищує вищезазначений ризик у даної категорії хворих.

Лабораторні дослідження. Усім хворим до початку терапії і під час лікування (на 2-му та 4-му тижні і далі за необхідністі) рекомендується проводити загальний аналіз крові (розгорнутий аналіз з визначенням лейкоцитарної формули) та біохімічний аналіз крові (електроліти, сироватковий креатинін, печінкові проби, сечова кислота), дослідження функції щитовидної залози. До початку комбінованої терапії прийнятними є такі вихідні значення показників крові:

гемоглобін дорослі: => 120 г/л у жінок і => 130 г/л – у чоловіків;

діти: => 110 г/л у дівчаток і => 120 г/л – у хлопчиків;

тромбоцити => 100 x10⁹/л;

нейтрофіли => 1,5 x10⁹/л;

ТТГ у межах норми.

Жінки дітородного віку. Жінки, які отримують лікування, та жінки – статеві партнерки чоловіків, які отримують лікування, повинні щомісячно, протягом усього періоду лікування та 6 місяців після завершення лікування виконувати тести на вагітність.

Додаткові спеціальні спостереження за дітьми та підлітками:

Зростання та розвиток. Було виявлено лінійну затримку росту та затримку у збільшенні маси тіла у деяких дітей, які отримували лікування протягом року. У зв’язку з цим рекомендується спостерігати за фізичним розвитком дітей під час терапії та протягом 6 місяців після завершення лікування. Катамнестичних даних про вплив на фізичний і статевий розвиток немає.

• Контроль функції щитовидної залози. Приблизно у 12% дітей, які отримували терапію Ребетолом та інтерфероном альфа-2b, спостерігалося підвищення рівня ТТГ, у 4% дітей виявлялося транзиторне зниження ТТГ. Перед початком терапії інтерфероном альфа-2b необхідно визначати рівень ТТГ. Будь-які відхилення тиреоїдної функції, які було виявлено в цей час, повинні бути скориговані традиційною терапією. Якщо вміст ТТГ вдається підтримувати медикаментозною терапією на нормальному рівні, лікування інтерфероном альфа-2b може бути розпочато. При появі симптомів порушення функції щитовидної залози на фоні лікування альфа-інтерфероном необхідно визначити тиреоїдний статус та провести відповідне лікування. У дітей та підлітків слід контролювати функцію щитовидної залози кожні 3 місяці (наприклад, визначати рівень ТТГ).

Застосування для лікування пацієнтів з рідкими спадковими розладами. Кожна капсула Ребетолу містить 40 мг лактози. Не слід застосовувати Ребетол у пацієнтів, які страждають на непереносимість галактози, лактазну недостатність або глюкозо-галактозну мальабсорбцію.

Ембріотоксична і тератогенна дія. В дослідженнях на тваринах рибавірин виявив значну ембріотоксичну та/або тератогенну дію в дозах значно нижчих, ніж рекомендовані для клінічного застосування (1:10, 1:20). Були зареєстровані мальформація черепа, піднебіння, очей, щелепи, кінцівок, скелета та шлунково-кишкового тракту. Кількість випадків і тяжкість тератогенного впливу підсилювалися при збільшенні дози препарату.

Рибавірин накопичується внутрішньоклітинно та виводиться з організму дуже повільно. В дослідженнях на тваринах рибавірин призводив до змін у спермі в дозах нижчих, ніж рекомендовані для клінічного застосування. Невідомо, чи може рибавірин, який накопичився у спермі, виявити притаманну йому тератогенну або генотоксичну дію на людський ембріон/плід.

Вагітність. Ребетол не можна призначати вагітним. Терапію не слід починати доти, доки не будуть отримані дані про негативний результат тесту на вагітність.

Жінки дітородного віку та їх статеві партнери повинні користуватись ефективними контрацептивними засобами під час лікування та протягом 6 місяців (період, що дорівнює 15 періодам напіввиведення Ребетолу) після лікування. Щомісячно, протягом усього цього часу жінки, які отримують лікування, повинні виконувати тести на вагітність. Якщо все ж таки вагітність настає в ході лікування або протягом 6-місячного періоду після лікування, пацієнтку слід проінформувати про значний ризик тератогенної дії Ребетолу на плід.

Чоловіки-пацієнти та їх статеві партнерки. Слід дотримуватися ефективних засобів контрацепції для попередження вагітності у партнерок чоловіків, які отримують Ребетол. Пацієнти чоловічої статі та їх партнерки дітородного віку повинні користуватись ефективними контрацептивними засобами, під час лікування та протягом 6-7 місяців після закінчення лікування. Щомісячно, протягом усього цього часу жінки – статеві партерки чоловіків-пацієнтів повинні виконувати тести на вагітність.

Чоловіки-пацієнти повинні використовувати презерватив для запобігання потраплянню сперми, якщо їх партнерка вагітна.

Лактація. Невідомо, чи виділяється який-небудь компонент Ребетолу або пегінтерферону альфа-2b/інтерферону альфа-2b з молоком. Через можливість несприятливого впливу на дитину годування грудддю треба припинити до початку застосування терапії.

Здатність керувати автомобілем і складною технікою. Пацієнтам при появі стомлюваності, сонливості чи сплутаності свідомості на фоні терапії рекомендується уникати керування автомобілем або складною технікою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. За результатами досліджень in vitro на мікросомальних препаратах печінки людини та щура, ферменти цитохрому Р450 не беруть участі в метаболічних перетвореннях рибавірину. Рибавірин не пригнічує ферменти цитохрому Р450. Токсикологічні випробовування не дають підстави вважати, що рибавірин стимулює ферментативну активність печінки. Тому існує мінімальна ймовірність для взаємодії з цитохромом Р450.

Не проводилося дослідження взаємодії Ребетолу з іншими лікарськими засобами, крім пегінтерферону альфа-2b та інтерферону альфа-2b та антацидів.

Пегінтерферон альфа-2b та інтерферон альфа-2b. За даними фармакокінетичного дослідження, при неодноразовому спільному застосуванні не було виявлено ознак взаємодії між Ребетолом і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b.

Антациди. Біодоступність рибавірину в дозі 600 мг знижувалась при одночасному прийомі антацидного препарату, що містив сполуки магнію та алюмінію або симетикон; показник AUC_tf зменшився на 14%. Можливо, зниження біодоступності в цьому дослідженні було спричинено затримкою транспортування Ребетолу або зміною рН. Вважається, що ця взаємодія не має клінічного значення.

Аналоги нуклеозидів. Рибавірин in vitro виявив здатність пригнічувати фосфорилювання зидовудину та ставудину. Клінічна значущість цих даних до кінця невідома. Однак вони дають підставу вважати, що конкурентне застосування Ребетолу із зидовудином або ставудином може призвести до підвищення концентрації ВІЛ у плазмі крові. Тому рекомендовано ретельне моніторування рівнів к