Зомета^® инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна назва: zoledronic acid;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин;

склад: 5 мл концентрату містять 4,264 мг кислоти золедронової моногідрату, що відповідає 4 мг кислоти золедронової (безводної);

допоміжні речовини: манітол, натрію цитрат, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бісфосфонати. Код АТС М05 ВА08.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Золедронова кислота належить до нового класу бісфосфонатів, що специфічним чином діють на кісткову тканину. Вона є одним з найпотужніших серед відомих на сьогодні інгібіторів остеокластичної кісткової резорбції.

Селективна дія бісфосфонатів на кістки базується на їхній високій спорідненості з мінералізованою кістковою тканиною, однак молекулярний механізм, що приводить до інгібіції остеокластичної активності, на сьогодні не з’ясований. У дослідженнях на тваринах було встановлено, що золедронова кислота інгібує кісткову резорбцію без негативного впливу на формування, мінералізацію та механічні властивості кісток.

Крім інгібіції остеокластичної кісткової резорбції золедронова кислота має пряму протипухлинну дію на культивовані клітини мієломи та раку молочної залози людини завдяки інгібіції проліферації клітин та індукції апоптозу. Це вказує на те, що золедронова кислота може мати антиметастатичні властивості.

In vivo - ингібіція остеобластної кісткової резорбції, яка діє на структуру мікрокристалічного матриксу кістки, що зменшує пухлинний ріст, антиангіогенну дію, протибольову дію.

In vitro - інгібіція остеобластної проліферації, цитостатична дія, проапоптостатична дія на пухлинні клітини, синергічний цитостатичний ефект з іншими протипухлинними ліками, антиадгезивна та антиінвазивна дія.

Фармакокінетика. Фармакокінетичні показники під час одноразових 5- і 15-хвилинних інфузій 2, 4, 8, і 16 мг золедронової кислоти у 64 пацієнтів із метастазами в кістках не залежали від дози.

Після початку інфузії золедронової кислоти, плазмові концентрації препарату швидко зростали, досягаючи піка наприкінці періоду інфузії, потім швидко знижувалися до < 10% піка через 4 год. і < 1% піка через 24 год., з подальшим тривалим періодом дуже низьких концентрацій, які не перевищують 0,1% піка до другої інфузії препарату на 28-й день.

Внутрішньовенно введена золедронова кислота виводиться трифазово: швидке двофазове виведення з великого кола кровообігу, з періодом напіввиведення t_1/2 альфа 0,24 і t_1/2 бета 1,87год., за яким відбувається фаза тривалої елімінації з кінцевим періодом напіввиведення t_1/2 гама 146 год. Після застосування багаторазових доз даного препарату, застосовуваного кожні 28 днів, накопичення його в плазмі не спостерігалося. Золедронова кислота не метаболізується і виділяється в незміненому вигляді через нирки. Протягом перших 24 годин, 39 ± 16% введеної дози виводиться з сечею, у той час як залишок переважно зв’язується з кістковою тканиною. З кісткової тканини залишки дози повільно повертаються до системної циркуляції і виводяться нирками. Загальний кліренс становить 5,04 ± 2,5 л/год і не залежить від дози, на нього також не впливають стать, вік, раса людини та маса тіла. Збільшення часу інфузії з 5 до 15 хв. веде до 30% зменшення концентрації золедронової кислоти у кінці інфузії, але не має впливу на криву концентрації.

Відсутні дані щодо фармакокінетики золедронової кислоти у хворих на гіперкальціємію, а також у пацієнтів з печінковою недостатністю. Золедронова кислота не інгібує ензим Р450 людини in vitro, не підлягає біотрансформації, за даними експерементальних досліджень < 3% введеної дози виводиться з фекаліями, даючи підставу думати, що функціональний стан печінки суттєво не впливає на фармакокінетику золендронової кислоти.

Золедронова кислота не має спорідненості з клітинними компонентами крові, її зв’язування з білками плазми досить низьке (приблизно 56%) і не залежить від концентрації золедронової кислоти у сироватці.

Нирковий кліренс золедронової кислоти позитивно пов’язаний з кліренсом креатиніну, нирковий кліренс - 75 ± 33% кліренсу креатиніну, що показує 84 ± 29 мл/хв (рівень від 22 до 143 мл/хв) у 64 хворих з пухлинами. Аналіз популяції показав, що у пацієнтів з кліренсом креатиніну від 20 мл/хв (гостра ниркова недостатність) або 50 мл/хв (середня недостатність) відносний кліренс золедронату буде 37% або 72% відповідно. Однак обмежені дані щодо хворих з гострою нирковою недостатністю (< 30 мл/хв).

Показання для застосування.

Гіперкальціємія, пов’язана зі злоякісною пухлиною.

Профілактика симптомів, пов’язаних з кістковою тканиною, у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями, з ураженнями кісток (патологічні переломи, компресія хребетного стовбура, ускладнення після хірургічних втручань і променевої терапії).

Спосіб застосування та дози.

Препарат застосовують внутрішньовенно.

Профілактика симптомів, пов’язаних з кістковою тканиною у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями з ураженнями кісток

Для дорослих. Рекомендована доза при профілактиці симптомів з боку кісткової тканини у пацієнтів із злоякісними новоутвореннями з ураженнями кісток - 4 мг золедронової кислоти. Концентрат повинен бути розведений в 100 мл 0,9% розчину натрію хлориду або 5% розчину глюкози, який призначається у вигляді одноразової 15-хвилинної внутрішньовенної інфузії 1 раз на 3-4 тижні.

Пацієнти також потребують призначення препаратів кальцію внутрішньо в дозі 500 мг та 400 МО вітаміну Д на кожний день.

Лікування гіперкальціємії, пов’язаної зі злоякісною пухлиною

Для дорослих. Рекомендована доза при гіперкальціємії (рівень кальцію в сироватці, що коригується альбуміном, ≥ 12,0 мг/дл або 3,0 ммоль/л) становить 4 мг золедронової кислоти. Концентрат повинен бути розведений в 100 мл 0,9% розчину натрію хлориду або 5% розчину глюкози, який призначається у вигляді одноразової 15-хвилинної внутрішньовенної інфузії.

Перед введенням Зомети треба оцінити рідинний баланс пацієнта та переконатись у тому, що він адекватно гідратований.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Гіперкальціємія, пов’язана зі злоякісною пухлиною. Лікування гіперкальціємії у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок можливе лише після оцінки ризику і користі лікування.

Клінічний досвід застосування препарату у пацієнтів з рівнем креатиніну в сироватці > 400 мікромоль/л або > 4,5 мг/дл відсутній. Пацієнтам з рівнем креатиніну в сироватці < 400 мікромоль/л або < 4,5 мг/дл особливий режим дозування не потрібний.

Профілактика симптомів, пов’язаних з кістковою тканиною у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями з ураженнями кісток. При початковому лікуванні Зометою пацієнтів із множинною мієломою або метастатичним ураженням кісток внаслідок солідної пухлини, повинні бути визначені рівні креатиніну в сироватці і кліренс креатиніну. Зомета не рекомендується пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок, кліренс креатиніну < 30 мл/хв.

Пацієнтам з метастазами в кістки та порушеннями функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості, кліренс креатиніну від 30 до 60 мл/хв, рекомендуються такі дози Зомети:

Після початку терапії, рівень креатиніну в сироватці слід вимірювати перед введенням кожної дози Зомети, а лікування слід припинити, якщо функція нирок погіршиться. У клінічних випробуваннях, погіршення функції нирок визначається таким чином:

Для пацієнтів з нормальним початковим рівнем креатиніна в сироватці (< 1,4 мг/дл), підвищення ≥ 0,5 мг/дл;

Для пацієнтів з ненормальним початковим рівнем креатиніна в сироватці (> 1,4 мг/дл), підвищення ≥ 1,0 мг/дл.

Лікування Зометою слід відновлювати у тій самій дозі, що і до переривання лікування.

Інструкції щодо приготування зменшених доз Зомети. Візьміть відповідний об’єм необхідного рідкого концентрату :

4,4 мл для дози 3,5 мг

4,1 мл для дози 3,3 мг

3,8 мл для дози 3,0 мг

Взяту кількість рідкого концентрату слід розвести в 100 мл стерильного 0,9% розчину натрію хлориду або 5% розчину глюкози. Дозу слід вводити у вигляді разової внутрішньовенної інфузії протягом щонайменше 15 хвилин.

Перед застосуванням охолодженого розчину необхідно попередньо дати йому відстоятися при кімнатній температурі.

Побічна дія. Побічні реакції класифіковані за частотою випадків їх проявів: дуже часто (=> 1/10), часто (=>1/100, <1/10), іноді (=> 1/1000, <1/100), рідко (=> 1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000), включаючи окремі повідомлення.

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: часто - анемія; іноді - тромбоцитопенія, лейкопенія; рідко - панцитопенія.

Порушення з боку нервової системи: часто - головний біль; іноді - запаморочення, парестезії, смакові розлади, гіпостезія, гіперстезія, тремор.

Порушення з боку психіки: іноді - занепокоєння, порушення сну; рідко - сплутаність свідомості.

Порушення зорової функції: часто - кон’юнктивіти; іноді - помутніння зору; дуже рідко - увеїт, епісклерит.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: часто - нудота, блювання, анорексія; іноді - діарея, запор, абдомінальний біль, диспепсія, стоматити, сухість у роті.

Порушення з боку системи дихання: іноді - диспное, кашель.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: іноді - свербіж, висипання (включаючи еритематозні та макулярні висипання), підвищена пітливість.

Порушення з боку скелетно-м’язової системи, сполучної тканини та кісток: часто - біль у кістках, міалгія, артралгія, генералізований біль; іноді - м’язові судоми.

Порушення з боку серцево-судинної системи: іноді – гіпертензія, гіпотензія; рідко - брадикардія.

Порушення з боку нирок та сечостатевої системи: часто - ниркові порушення; іноді - гостра ниркова недостатність, гематурія, протеїнурія.

Порушення з боку імунної системи: іноді - реакції гіперчутливості; рідко - ангіоневротичний набряк.

Загальні порушення і реакції у місці застосування препарату: часто - пропасниця, грипоподібний стан (включаючи стомленість, озноб, нездужання і припливи крові до обличчя); рідко - астенія, периферичний набряк, реакції у місці ін’єкції (включаючи біль, подразенння, припухлість, затвердіння), біль у грудях, збільшення ваги тіла.

Відхилення лабораторних показників: дуже часто - гіпофосфатемія; часто - підвищення рівня креатиніну і сечовини в крові, гіпокальціємія; іноді - гіпомагніємія, гіпокаліємія; рідко - гіперкаліємія, гіпернатріємія.

Незважаючи на те, що при застосуванні Зомети бронхостеноз не спостерігався, застосування інших бісфосфонатів у пацієнтів-астматиків, чутливих до ацетилсаліцилової кислоти, було пов’язано з бронхостенозом.

Спостереження після продажу. Про випадки остеонекрозу (переважно щелеп) повідомлялося переважно для ракових хворих, яких лікували бісфосфонатами, у тому числі Зомета (рідкісні). У більшості з цих пацієнтів були ознаки місцевої інфекції, у тому числі остеомієліт, і більшість повідомлень стосувалася ракових хворих після видалення зубів або інших стоматологічних хірургічних операцій. Остеонекроз щелеп був спричинений багатьма добре відомими факторами ризику, у тому числі діагностований рак, супутня терапія (напр., хіміотерапія, радіотерапія, кортикостероїди) та супутні захворювання (напр., анемія, коагулопатія, інфекція, попередні захворювання ротової порожнини). Хоча причинний зв’язок не був установлений, найкраще було б уникати стоматологічної хірургічної операції, оскільки одужання може бути дуже тривалим (див. розділ 4.4 “Особливі попередження та застереження під час використання”). У дуже рідкісних випадках гіпотонія призводила до непритомності або судинної недостатності, переважно у пацієнтів з основними факторами ризику.

Протипоказання. Препарат Зомета для інфузії протипоказаний вагітним та жінкам, які годують груддю, пацієнтам із клінічно вагомою гіперчутливістю до золедронової кислоти, інших бісфосфонатів або будь-яких компонентів, що входять до складу лікарської форми Зомети.

Передозування. Відсутні дані про гостру інтоксикацію при застосуванні Зомети. Необхідно з особливою увагою спостерігати за пацієнтами, які одержували дози, що перевищують рекомендовані. У разі клінічно значущої гіпокальціємії зворотний ефект може бути досягнутий інфузією глюконату кальцію.

Особливості застосування. До призначення Зомети пацієнти повинні бути обстежені, щоб гарантувати, що вони відповідно гідратовані.

Стандартні метаболічні параметри, пов’язані з гіперкальціємією, такі як рівні кальцію, фосфату і магнію, а також креатиніну в сироватці повинні бути ретельно перевірені після початку терапії Зометою. Якщо виникає гіпокальціємія, гіпофосфатемія або гіпомагніємія може знадобитися короткочасна додаткова терапія. Не ліковані пацієнти з гіперкальціємією мають деякий ступінь порушення функції нирок, тому необхідно ретельно проводити моніторинг функції нирок.

Пацієнти з НСМ та ознаками погіршення функції нирок повинні бути ретельно обстежені щодо того, чи переважає потенційна користь тривалого лікування Зометою можливий ризик.

При прийнятті рішення про лікувння пацієнтів з метастазами в кістки, з метою запобігання симптомам, пов’язаним з хребтом, слід враховувати, що початок ефекту лікування настає через 2 - 3 місяці.

Були повідомлення щодо ниркових дисфункцій пов’язаних з бісфосфонатами. Фактори, які збільшують можливість порушення ниркової функції, включають дегідратацію, раніше існуюче порушення функції нирок, багаторазові цикли Зомети або інших бісфосфонатів, а також застосування нефротоксичних засобів або проведення інфузії в коротший термін, ніж було рекомендовано дотепер. Хоча при введенні Зомети в дозі 4 мг протягом не менш 15 хвилин ризик зменшується, погіршення функції нирок усе ще може відбуватися.

Підвищення рівня креатиніну в сироватці спостерігається також у деяких пацієнтів, які постійно приймають Зомету в рекомендованих дозах для запобігання симптомам, пов’язаним з хребтом.

Перед прийомом кожної дози Зомети необхідно оцінювати у пацієнтів рівні креатиніну в сироватці. Після початку лікування пацієнтам з метастазами в кістки і з незначним або помірним порушенням функції нирок, рекомендуються нижчі дози Зомети. У пацієнтів, у яких спостерігаються ознаки погіршення ниркової функції під час лікування, приймання Зомети можна відновлювати лише тоді, коли рівень креатиніну повернеться до початкового значення в межах 10% від початкової величини.

Через можливий вплив бісфосфонатів, у тім числі Зомета, на функцію нирок, відсутність розгорнутих даних з клінічної безпеки у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (в клінічних випробуваннях визначається як креатинін сироватки > 400 мкмоль/л або > 4,5 мг/дл для пацієнтів з HCM та > 265 мкмоль/л або > 3,0 мг/дл для пацієнтів з раком та метастазами в кістки, відповідно) на початку і лише обмеженими фармакокінетичними даними у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю на початку (кліренс креатиніну < 30 мл/хв.), застосування Зомета у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю не рекомендується.

Оскільки доступні лише обмежені клінічні дані в пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю, ніякі певні рекомендації не можуть бути зроблені для цієї категорії пацієнтів.

Слід уникати гіпергідратації у пацієнтів з ризиком розвитку серцевої недостатності.

Повідомлялося про остеонекроз щелепи в онкологічних хворих, лікування яких включало бісфосфонати. Багато хто з цих пацієнтів також отримував хіміотерапію і кортикостероїди. Більшість повідомлених випадків були пов’язані зі стоматологічними процедурами типу видалення зуба. Багато хто мав ознаки місцевої інфекції, включаючи остеомієліт.

У пацієнтів із супутніми факторами ризику (наприклад, рак, хіміотерапія, кортикостероїди, недостатня гігієна порожнини рота) до початку лікування бісфосфонатами повинно проводитися обстеження ротової порожнини з відповідною профілактичною стоматологією.

Під час лікування ці пацієнти повинні, по можливості, уникати інвазивних стоматологічних процедур. У пацієнтів, у яких під час терапії бісфосфонатами розвинувся остеонекроз щелепи, стоматологічна операція може погіршити стан. Для пацієнтів, які потребують стоматологічних процедур, немає даних, які дають можливість припустити, чи зменшить припинення лікування бісфосфонатами ризик остеопорозу щелепи. Клінічне рішення лікаря повинно керуватися планом ведення кожного пацієнта на основі індивідуальної оцінки користі і ризику.

У дослідженнях після продажу для пацієнтів, які приймали бісфосфонати, повідомлялося про сильний, а інколи інвалідизуючий біль у кістках, суглобах та/або м’язах. Однак, такі повідомлення були поодинокими. Ця категорія ліків включає Зомету (золедронова кислота). Час появи симптомів займає від одного дня до кількох місяців після початку лікування. У більшості пацієнтів симптоми послаблювались після припинення лікування. В цій категорії пацієнтів симптоми поверталися після відновлення лікування тим самим препаратом або іншим бісфосфонатом.

Застосування у періоди вагітності та лактації. Оскільки відсутній досвід застосування препарату під час вагітності, Зомета не рекомендується для лікування вагітних жінок. Невідомо, чи екскретується Зомета з молоком, тому препарат не призначається жінкам, які годують груддю.

Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами. Дослідження щодо впливу препарату на здатність керувати автотранспортом і використовувати механізми не проводилися.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. При проведенні клінічних досліджень препарат Зомета призначався паралельно з іншими протипухлинними препаратами, діуретиками, антибіотиками і аналгетиками. Не було виявлено клінічних наслідків, які могли б вказувати на взаємодію препаратів. Золедронова кислота не виявляє помітного зв’язування з білками плазми та ензимом Р450 у людини in vitro, однак за належною формою клінічне дослідження взаємодії препаратів не проводилося. Рекомендується з особливою обережністю призначати бісфосфонати, такі як Зомета, паралельно з аміноглікозидами, оскільки одночасне застосування препаратів може призводити до більш тривалого, ніж необхідно, зниження рівня кальцію в сироватці. Треба бути обережними при призначенні Зомети та інших потенційно нефротоксичних препаратів. Слід також мати на увазі можливість розвитку гіпомагнезіємії при застосуванні препарату.

У хворих на мієлому ризик дисфункції нирок може підвищуватися, коли внутрішньовенні бісфосфонати типу Зомета застосовуються рaзом з талідомідом.

Умови та термін зберігання. Термін придатності - 3 роки.

Після повного розведення в 100 мл фізіологічного розчину чи 5% розчині глюкози препарат стабільний 24 год. при температурі 2-8⁰С.

Після асептичного розчинення і розведення бажано використовувати готовий до застосування продукт негайно. У разі неможливості негайного застосування препарату, тривалість і умови зберігання до моменту застосування цілком покладені на відповідальність медичного персоналу. Загальний час від початку розведення, зберігання в холодильнику при температурі від 2 до 8°С до закінчення застосування не повинен перевищувати 24 год.