Кетоконазол – Лугал инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: Ketoconazole (кетоконазол); 1-ацетил-4-[4-[[(2RS,4SR)-2-(2,4-дихлорофеніл)-2- (1H-імідазол-1-ил-метил) -1,3-диоксолан-4-ил] метокси]феніл]піперазину ;

основні фізико-хімічні властивості: білі, круглі, плоскі таблетки з фаскою та рискою, без оболонки;

Cклад: одна таблетка містить: кетоконазолу 0,2 г;

допоміжні речовини: магнію стеарат, колоїдний діоксид кремнію безводний, лактоза, крохмаль кукурудзяний, метилпарагідроксибензоат, пропілпарагідроксибензоат, тальк очищений, натрієва сіль ефіру гліколевої кислоти та крохмалю.

Форма випуску. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні імідазолу. Код АТС. J02AВ02.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Протигрибковий препарат широкого спектра дії, синтетична похідна імідазолдіоксолану. Кетоконазол виявляє фунгіцидну та фунгістатичну дію. Механізм дії полягає в пригніченні біосинтезу ергостеролу та зміні ліпідного складу мембрани грибів. Активний щодо дерматофітів, дріжджів (Candida, Pityrosporum, Torulopsis, Cryptococcus), диморфних грибів та вищих грибів (еуміцетів). Менш чутливі до кетоконазолу Aspergillus spp., Sporothrix schenckii, деяких Dermatiaceae, Mucor spp. та інших фукоміцетів, за винятком Entomophthrales. Фармакологічні властивості обумовлені здатністю спричиняти пошкоджуючу дію на клітинну мембрану грибів. За рахунок взаємодії з ферментом 14-α деметилазою кетоконазол інгібує біосинтез ергостеролу, есенціального компоненту мембрани, з ланостеролу. Подібно іншим азольним сполукам, механізми протигрибкової дії кетоконазолу включають пригнічення процесів клітинного дихання, взаємодію з фосфоліпідами мембрани, порушення трансформації дріжджових грибів у міцеліальні форми, придушення захвату пурину, порушення біосинтезу тригліцеридів та/або фосфоліпідів. У високих концентраціях кетоконазол може спричиняти пряму фізико-хімічну дію на мембрани грибів, виявляючи фунгіцидний ефект. Вторинна резистентність до кетоконазолу не розвивається.

Фармакокінетика. Після прийому препарату внутрішньо він швидко розчиняється в кислому середовищі шлунка з утворенням гідрохлориду, який легко, але не повністю абсорбується. Абсорбція погіршується при підвищенні рН вмісту шлунка. Максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 1- 4 години.

Зв'язування з білками плазми крові становить 84-99%, переважно з альбумином. Препарат частково потрапляє до спинномозкової рідини, також проходить крізь плацентарний бар′єр та виявляєтся у грудному молоці. Кетоконазол слабко проникає крізь гєматоенцефаличний бар′єр.

Кетоконазол – Лугал у значній мірі метаболізується в печінці, головний шлях його виведення – це виведення метаболітів із жовчю (57 %), близько 13% - із сечею впродовж 4 днів. Процеси елимінації із плазми крові мають двофазний характер: період напіввиведення першої фази становить 2 години, другої фази – 8 годин.

Показання для застосування. Інфекції шкіри та нігтів, спричинені дерматофітами та/або дріжджоподібними грибами (дерматофітоз, оніхомікоз, пароніхій, спричинений кандидами, висівкоподібний лишай, фолікуліт, спричинений Pityrosporum, хронічний кандидоз слизових оболонок та шкіри); інфекції органів травного тракту, спричинені дріжджоподібними грибами; кандидозний вульвовагініт. Кетоконазол-Лугал призначають внутрішньо в тих випадках, коли інфекції неможливо лікувати місцево через локалізацію, велике або глибоке враження шкіри, якщо відсутній ефект від проведеного раніше місцевого лікування, а також для лікування системних мікозів (кандидамікоз, паракокцидіоїдомікоз, бластомікоз, гістоплазмоз, кокцидіоїдомікоз). З профілактичною метою призначають при первинних або вторинних імунодефіцитних станах та підвищеному ризику виникнення грибкових інфекцій.

Спосіб застосування і дози.

Дорослі. Рекомендують початкову дозу 200 мг один раз на добу (одна таблетка). При дуже тяжких інфекціях або якщо клінічний відгук недостатній протягом очікуваного часу, дозу кетоконазолу збільшують до 400 мг (2 таблетки) один раз на добу. Однак бажано перед підвищенням дози визначити рівень кетоконазолу в плазмі крові (максимальний рівень – 8 мг/кг маси тіла на добу).

Діти. Дітям старше двох років, з масою тіла від 15 до 30 кг, призначають по 100 мг (½ таблетки) 1 раз на добу; з масою тіла більш ніж 30 кг - по 200 мг (1 таблетка) 1 раз на добу.

Для початку терапії Кетоконазол-Лугалом необхідна наявність як лабораторних, так і клінічних задокументованих ознак інфекції. Лікування продовжують без перерви ще не менш 1 тиждня після зникнення симптомів захворювання до одержання негативних результатів мікологічного дослідження. Недостатній час лікування може стати причиною його неефективності і привести до швидкого повернення клінічних симптомів. Мінімальний термін противокандидозної терапії становить від одного до двох тижнів. Пацієнти з хронічними шкірно-слизис тими кандидозами звичайно вимагають підтримуючої терапії. Мінімальний термін лікування інших виявлених системних мікозів становить 6 місяців.

Мінімальний термін лікування стійких грибкових захворювань шкіри становить  4 тижня у випадку ураження неволосистих ділянок шкіри. Інфекційні ураження долонь і підошов можуть піддаватися лікуванню ще повільніше.

Для попередження грибкових інфекцій у пацієнтів з імунним дефіцитом призначають дорослим по 400 мг (2 таблетки) 1 раз на добу; дітям старше 2 років – у дозі з розрахунку 4 – 8 мг/кг маси тіла 1 раз на добу, але не більш 200 мг (1 таблетка). Термін прийому залежить від основного захворювання. Для забезпечення максимальної абсорбції Кетоконазол-Лугал слід приймати під час їди.

Побічна дія. Повідомлялося про кілька випадків гіперчутливості, включаючи кропивницю. Однак найбільш частими побічними ефектами є нудота і/або блювання (приблизно 3%), біль у черевній ділянці тіла (1.2%), свербіж (1.5% ) та інші ( менше 1%): головний біль, запаморочення, сонливість, гарячка, озноб, фотофобія, діарея, гінекомастія, імпотенція, тромбоцитопенія, лейкопенія та гемолітична анемія. Повідомлялося про виникнення олігоспермії у дослідженнях препарату у дозах, вищих за стандартні. При дозах до 400 мг на добу не було повідомлень про виникнення олігоспермії, але контроль сперми у пацієнтів, що одержували ці дози, проводився рідко. Більшість цих реакцій були незначними та минущими і рідко потребували відміни препарату.

Навпаки, нечасте виникнення дисфункцій печінки потребує особливої уваги.

Всесвітній досвід використання кетоконазолу свідчить про поодинокі випадки розвитку алопеції, парестезії та ознак внутрішньочерепного тиску.

Протипоказання. Кетоконазол-Лугал не слід застосовувати хворим на підвищену чутливість до компонентів препарату, хворим з вираженими порушеннями функції печінки та при грибкових менінгітах. Застосування препарату протипоказане дітям до 2 років, вагітним та жінкам, що годують груддю.

Передозування. Симптоми: можливе підсилення описаних побічних ефектів.

Лікування: проводять підтримуючі заходи. Протягом першої години після прийому може бути проведене промивання шлунка. При відповідній необхідності можуть бути застосовані ентеросорбенти.

Особливості застосування.

Ефективність і безпека Кетоконазол-Лугалу при лікуванні дітей молодших 2 років не вивчалася, тому не рекомендується застосовувати його для лікування дітей молодших 2 років.

З обережністю слід призначати таблетки Кетоконазол-Лугалу жінкам старшим 50 років; пацієнтам із захворюванням печінки або алергічними реакціями на лікарські засоби в анамнезі, з порушенням функції надниркової залози та гіпофізу; при необхідності проведення тривалої терапії і одночасним прийманням гепатотоксичних препаратів.

При застосуванні препарату Кетоконазол-Лугал, понад 2 тижней підряд, необхідно проводити контроль функції печінки.

Під час прийому препарату можливе транзиторне зниження рівня тестостерону в плазмі.

При одночасному прийомі антацидних препаратів, а також препаратів, що пригнічують секрецію соляної кислоти у шлунку, їх треба приймати не раніше ніж через 2 години після прийому Кетоконазол-Лугалу.

У випадку одночасного застосування непрямих антикоагулянтів з кетоконазолом рекомендуєтся проводити контроль антикоагулянтного ефекту.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Одночасне застосування фенітоїну з препаратом Кетоконазол-Лугал підвищує токсичність фенітоїну. Кетоконазол може бути інгібітором метаболізму лікарських засобів, що безпосередньо метаболізуються печінковими ферментами, особливо родини цитохромів Р450, таких як симвастатин та ловастатин. Сумісне застосування кетоконазолу та мідазоламу або триазоламу може призвести до підвищення концентрації у плазмі обох вищевказаних препаратів, що може потенціювати та подовжити снотворний та седативний ефекти. Кетоконазол пригнічує метаболізм терфенадину, астемізолу, цизаприду, гуанідину, пімозиду, що спричиняє подовження та підсилення їх впливу, включаючи побічну дію. Ці лікарські засоби не можна призначати одночасно з препаратом Кетоконазол-Лугал.

Рифампіцин, ріфабутін, карбамазепін, фенітоїн та ізоніазид знижують концентрацію кетоконазолу у плазмі крові при одночасному застосуванні з Кетоконазол-Лугалом. Не слід призначати ці препарати одночасно або дози мають бути кореговані.

При одночасному застосуванні Кетоконазол-Лугалу і ретонавіру підвищується біодоступність кетоконазолу. При їх спільному застосуванні слід зменшити дози кетоконазолу.

При одночасному застосуванні з Кетоконазол-Лугалом можливе підвищення концентрацій циклоспорину, непрямих антикоагулянтів, інгібіторів ВІЛ-протеази (індинавір, сагвінавір), деяких протипухлинних препаратів (алкалоїди барвінку рожевого, бусульфан, доцетаксел), блокаторів кальцієвих каналів (дигідропіридин), а також дігоксину, карбамазепіну, алфетанілу, силденафілу, метилпреднізолону в плазмі. При необхідності їх дози слід зменшити.

Препарати, що знижують шлункову кислотність, зменшують абсорбцію кетоконазолу, тому їх слід приймати через 2 години після прийому Кетоконазол-Лугалу.

Мала місце дисульфірамподібна реакція на алкоголь, що характеризується почервонінням, висипами, периферичним набряком, нудотою та головним болем.

Умови та термін придатності. У сухому, прохолодному (8-15°С), захищеному від світла місці. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 3 роки.