Профилактика и лечение антифосфолипидного синдрома: современные рекомендации и перспективы

Умеренная тромбоцитопения, нередко наблюдающаяся у пациентов с АФС, не требует специального лечения. При вторичном АФС в рамках СКВ тромбоцитопения обычно хорошо контролируется ГК, аминохинолиновыми препаратами, а в резистентных случаях – низкими дозами АСК.

Продолжение. Начало в № 106.

Гематологические нарушения

Тактика лечения резистентной тяжелой тромбоцитопении (<50000/мм³), создающей угрозу кровотечений, до конца не разработана. Этим пациентам, наряду с применением ГК в высоких дозах, целесообразно назначение внутривенного иммуноглобулина. Имеются данные об определенной эффективности препарата дабазол (слабый андроген) или дапсон.

В случае неэффективности высоких доз ГК методом выбора является спленэктомия [45], причем у подавляющего большинства пациентов отмечена стойкая нормализация уровня тромбоцитов.

Периоперационное ведение пациентов с АФС

У пациентов с АФС имеет место существенное увеличение риска тромбозов (особенно после операций на сосудах и клапанах сердца) [46] и нередко развитие катастрофического АФС. В целом пациенты АФС составляют группу очень высокого риска развития венозных тромбоэмболических осложнений в послеоперационном периоде [47].

Развитие тромбозов в до- и послеоперационном периоде может быть связано со следующими факторами:

• отменой непрямых антикоагулянтов;
• спонтанным увеличением свертываемости, несмотря на лечение варфарином или гепарином;
• развитием катастрофического АФС.

Кроме того, у некоторых пациентов имеет место очень высокая угроза неконтролируемых кровотечений, развитие которых может быть связано со следующими причинами:

• неадекватной антикоагулянтной терапией;
• тромбоцитопенией;
• наличием дефицита факторов свертывания (например, синтезом высокоаффинных антител к протромбину).

Разработаны стандарты антикоагулянтной терапии для группы высокого риска, к которой относятся пациенты АФС (табл. 6). Следует, однако, подчеркнуть, что эти рекомендации специально не апробировались при АФС.

По мнению D. Erkan и соавт. [47], пациентам с АФС необходимо проводить более интенсивную антикоагулянтную терапию и свести к минимуму время, в течение которого антикоагулянтная терапия приостанавливается. У пациентов, которые в течение длительного времени применяли варфарин, препарат следует назначить сразу после операции при отсутствии хирургических противопоказаний. Лечение гепарином следует продолжить до стабилизации МНО на терапевтическом уровне.

В случае необходимости ургентных операций у пациентов с АФС, получающих варфарин, следует перелить свежезамороженную плазму (содержит все факторы свертывания, в том числе витамин К, дефицит которого развивается на фоне приема варфарина). Пациентам с тромбоцитопенией (<50·10⁹/Л) или кровоточивостью следует назначать ГК и/или внутривенный иммуноглобулин. Переливание тромбоцитарной массы, как правило, неэффективно и может увеличивать риск развития тромбозов.

Общие рекомендации по ведению пациентов с АФС до, после и во время операции следующие.

1. До операции
   • Удлинение АЧТВ (или умеренное удлинение протромбинового времени) не является противопоказанием для хирургических операций.
   • При уровне тромбоцитов >10·10⁹/л специфической терапии не требуется.
   • Тромбоцитопения не снижает риск развития тромбозов.
2. Во время операции
   • Минимизировать внутрисосудистые манипуляции.
   • Бинтовать конечности.
   • Помнить, что любое необъяснимое изменение состояния пациентов может быть связано с тромбозом.
3. Назначение антикоагулянтов
   • Следует свести к минимуму промежуток времени без антикоагулянтной терапии.
   • Необходимо иметь в виду, что у пациентов с АФС могут развиться тромботические осложнения, несмотря на антикоагулянтную терапию.
   • Необходимо иметь в виду, что «стандартная» антикоагулянтная терапия может быть недостаточно эффективна при АФС.
   • Больные с АФС часто нуждаются в более агрессивной антикоагулянтной терапии.
   • Следует вести больных с АФС, имеющих акушерскую патологию, так, как если бы у них был сосудистый тромбоз.
4. Больные с трансплантированной почкой
   • Следует проводить агрессивную антикоагулянтную терапию во время операции у всех пациентов с АФС (имеющих тромбоз в анамнезе).
   • Тщательно взвесить необходимость антикоагулянтной терапии у бессимптомных пациентов с положительными результатами определения антител к фосфолипидам (аФЛ).
   • Назначение АСК позволяет снизить риск тромбозов, индуцированных циклоспорином А, по крайней мере у пациентов после пересадки почки.

Атеросклероз и артериальная гипертензия

Учитывая высокий риск атеросклеротического поражения сосудов при СКВ, и особенно при АФС, профилактика атеротромботических нарушений (как и при сахарном диабете) показана практически всем пациентам [12,13] (табл. 7).

Для лечения сопутствующей артериальной гипертензии и сердечной недостаточности при АФС, вероятно, наиболее оправдано использование ингибиторов АПФ. Доказано, что терапия данными препаратами улучшает исход у пациентов с гипертонией, застойной сердечной недостаточностью и ИБС.

Перспективы фармакотерапии АФС

Очевидно, что высокий риск развития коронарной болезни сердца при АФС уже сам по себе является веским основанием для широкого применения статинов у пациентов с этими заболеваниями. Однако, учитывая данные об иммунных механизмах патогенеза атеротромбоза при СКВ и АФС, применение статинов при этих патологических состояниях имеет очень важные дополнительные патогенетические и клинические обоснования [48,49]. Известно также, что статины оказывают профилактическое действие не только в отношении ИМ, но и других сосудистых осложнений – инсульта и даже тромбоза глубоких вен голени, которые являются наиболее характерными клиническими проявлениями АФС.

Хотя эффективность антикоагулянтов и ингибиторов агрегации тромбоцитов при АФС не вызывает сомнения, практическое использование этих препаратов имеет свои ограничения из-за недостаточно высокой эффективности, токсичности (или того и другого). Для стандартных антикоагулянтов характерно узкое «терапевтическое окно» (трудность достижения адекватной антикоагуляции без риска развития кровотечений), а также выраженная вариабельность терапевтического ответа у отдельных пациентов, что диктует необходимость тщательного лабораторного мониторинга. Все это вместе взятое послужило мощным стимулом для разработки новых антитромботических агентов [50-52]. К ним относятся как уже широко применяющиеся в клинической практике тиоперидиновые ингибиторы АФД рецепторов (тиклопедин и клопидогрел) и ингибиторы тромбоцитарных (GPIIb/IIIa) рецепторов, так и новые антикоагулянты – прямые ингибиторы тромбина, ингибиторы фактора X, ингибиторы тканевого фактора (ТФ), рекомбинантный активированный белок С и др. (табл. 8 и рис. 2).

В последние годы благодаря расшифровке структуры антигенов, которые являются мишенями для аФЛ, созданы реальные предпосылки для разработки патогенетической терапии этого заболевания. Одно из таких принципиально новых направлений фармакотерапии АФС, как аутоиммунная тромбофилия, связано с возможностью индукции специфической В-клеточной толерантности к потенциальным аутоантигенам, индуцирующим синтез патогенных аФЛ. Таким патогенным типом аутоантител при АФС могут быть антитела к β₂-гликопротеину (ГП)-I.

Свойствами β₂-ГП-I толерагена обладает препарат LJP 1082. Он представляет собой рекомбинантную тетравалентную молекулу, состоящую из 4 копий домена 1 β₂-ГП-I человека (соединены полиэтиленгликольными мостиками), в котором присутствует, как полагают, основной В-клеточный аутоэпитоп этого антигена [53]. Полагают, что LJP 1082 обладает способностью связываться с β₂-ГП-I-специфическими В-лимфоцитами и в отсутствие Т-клеточного сигнала индуцировать апоптоз В-клеток, синтезирующих антитела к β₂-ГП-I. Недавно было проведено несколько клинических испытаний (в рамках I/II фаз) [54, 55], в которых продемонстрирована высокая безопасность и переносимость лечения этим препаратом.