27-28 мая 2004 г. в санатории «Пуща озерная» под патронатом Академии медицинских наук Украины и Министерства здравоохранения Украины состоялась 1-я Украинская конференция с международным участием «Тромбозы в клинической
27-28 мая 2004 г. в санатории «Пуща озерная» под патронатом Академии медицинских наук Украины и Министерства здравоохранения Украины состоялась 1-я Украинская конференция с международным участием «Тромбозы в клинической практике: профилактика, диагностика, лечение». Организаторами мероприятия выступили Украинская ассоциация «Микроциркуляция, гемореология, тромбообразование», Ассоциация кардиологов Украины, Ассоциация врачей-интернистов Украины, Украинское научно-практическое общество неврологов, психиатров и наркологов, Институт геронтологии АМН Украины, Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины, Киевская медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика. Генеральный спонсор — SANOFI-SYNTHELABO, главный информационный спонсор — «Медична газета «Здоров’я України».
Открывая конференцию, глава оргкомитета, доктор медицинских наук, профессор, академик АМН Украины О. В. Коркушко в своем докладе «Артериальные и венозные тромбозы — современный взгляд на проблему», подчеркнул, что чем старше возраст, тем более резко выражен рост патологических процессов сердечно-сосудистой системы. В свою очередь, проблема тромбозов является актуальной для многих специальностей — кардиологов, терапевтов, хирургов, анестезилогов и других. Поэтому проведение конференции такого масштаба с участием ведущих специалистов разных отраслей медицины не только из Украины, но и из России, Молдавии, Узбекистана — значимое событие в медицинской жизни нашей страны. Итогом конференции должно стать обсуждение с участием всех ведущих специалистов консенсуса по поводу применения антиагрегантов, антикоагулянтов в клинической практике терапии различных патологических состояний.
Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Ю. В. Белоусов (г. Москва) в докладе «Патогенез и профилактика атеросклеротических осложнений», обратил внимание на такой казуистический факт: большинство людей жалуются на аллергические расстройства, боятся рака или СПИДа, а умирают от сердечно-сосудистых заболеваний. В конце прошлого века на основании консенсуса патологоанатомов, морфологов и клиницистов сформировалось понятие атеротромбоза. Было достигнуто общее мнение по поводу того, что атеросклеротические процессы невозможны без образования тромба, как элемента прогрессирования атеросклеротического процесса. Атеротромбоз — ведущая причина смерти во всем мире (Murray et al. Lancet, 1997), что четко видно из общей структуры смертности, публикуемой ВОЗ каждые 10 лет (рис. 1).
Атеротромбоз — это не только патофизиологический и патоморфологический процесс, но и генерализованный и прогрессирующий процесс, проявляющийся клинически. Он начинается еще в юношеском возрасте, когда в стенке сосуда появляется жировая прослойка. Со временем формируется фиброзная бляшка, которая в результате инфильтрации эфирами холестерина преобразуется в атеросклеротическую бляшку, что приводит к возникновению стабильной стенокардии и перемежающей хромоты. Конечным этапом является тромбоз со всеми проявлениями атеротромботических осложнений — острый коронарный синдром (ОКС) нестабильная стенокардия (НС), инфаркт миокарда (ИМ), ишемический инсульт (ИИ), преходящие нарушения кровообращения (ПНК), терминальная ишемия ног, сердечно-сосудистая смерть.
В советское время активно изучалась роль фибрина, тромбоцитов в процессе атерогенеза. Было много сторонников тромбогенной теории атеросклероза, которая имеет право на существование, но, к сожалению, научные изыскания в этом направлении в наше время практически не проводятся. В конце 90-х годов, в связи с развитием ангиографии и ультразвуковых методов исследования удалось изучить процессы атерогенеза более детально. Появилось такое понятие, как уязвимая или нестабильная («ранимая») атеросклеротическая бляшка. Ее характеризует наличие плотного большого липидного ядра, которое постоянно растет, истонченная фиброзная покрышка, достаточно большой просвет и наличие воспалительной реакции (Libby P. Circulation, 1995). В дальнейшем «ранимая» бляшка преобразуется в осложненную бляшку, которая характеризуется эрозией эндотелия, надрывами фиброзной покрышки, активным воспалением (агрегация макрофагами), агрегацией тромбоцитами и формированием тромба (Naghavi M. et al, ACC Sessions, 2002). Таким образом, тромбоз в местах разрыва бляшки, который является причиной большинства ОКС, является следствием следующих причин: истончения и механического ослабления покрышки и высокой тромбогенности липидного ядра (Libby P., AHA Confer., 2000).
Показательны данные о распределении симптоматического атеротромбоза в различных сосудистых бассейнах, полученные в ходе исследования CAPRIE (Coccheri S. Eur Heart J., 1998) (рис. 2). Эти данные позволяют утверждать, что одно атеротромботическое событие в итоге приводит к другому.
Таким образом, был сделан вывод, что у больных, перенесших атеротромботические осложнения, повышена вероятность смерти или инвалидизации не только в связи с рецидивом тромбоза в том же сосудистом русле, но и атеротромботическим поражением других сосудов (Eur Heart J Suppl, V 1, 1999).
Какой же должна быть антитромботическая терапия? На сегодняшний день все лечебные мероприятия направлены именно на коррекцию процессов, происходящих в атеросклеротической бляшке. В метаанализе 287 исследований, проведенных у более 200 тысяч пациентов (Brit Med Journal, 2002: Antitrombotic Trialists’ Collaboration), была изучена эффективность антитромбоцитарной терапии у больных с высоким риском развития ишемических событий? Когорта пациентов состояла из больных с ОСЗ, ишемическими заболеваниями в анамнезе, предрасполагающими заболеваниями. Сравнивались с плацебо и один с другим следующие препараты — аспирин, тиклопидин, клопидогрель (Плавикс), блокаторы рецепторов GP IIβ/IIIα, дипиридамол. В итоге были получены следующие результаты:
Относительно терапии аспирином, которая считается базовой в лечении атеротромботических состояний, в последнее десятилетие появились данные, свидетельствующие о резистентности к нему некоторых больных, по разным данным — от 10 до 30%. Что же делать с такими пациентами?
Появились новые высокоселективные средства, которые воздействуют на активацию аденозиндифосфатных рецепторов тромбоцитов, одним из которых является Плавикс (клопидогрель). На сегодняшний день это препарат номер один для лечения больных с острыми атеротромботическими заболеваниями и профилактики различных атеротромботических осложнений. Фармакологические характеристики Плавикса отображены в таблице 1.
Дополнительное преимущество Плавикса перед аспирином заключается в наиболее удачном взаимодействии с базовой терапией основных заболеваний (Clopidogrel prescribing information Cadroy Y et al. Circulation, 2000). По данным АРТС метаанализа, в популяции, сходной с CAPRIE, для каждой 1000 больных, леченных в течение года, аспирин может предотвратить 19 атеротромботических событий (ИИ, ИМ, сосудистая смерть), а клопидогрель — 24 (Antiplatelet Trialists’ Collaboration, BMJ, 1994; CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996). При сравнении профиля безопасности Плавикса с АСК, было выявлено, что клопидогрель реже вызывает желудочно-кишечные кровотечения, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.
Согласно данным различных клинических исследований, длительность безопасного приема клопидогреля различна: исследование CAPRIE — от 1 года до 3 лет; CURE — от 3 месяцев до 1 года; PCI-CURE — от 3 месяцев до 1 года; метаанализ у 200 000 пациентов — 2 года. Таким образом, Американская кардиологическая ассоциация (AHA) рекомендует применять Плавикс в течение 9 месяцев у больных, перенесших ОКС и стентирование.
Доктор медицинских наук, профессор А. Н. Пархоменко в докладе «Острые коронарные синдромы — принципы терапии» заметил, что не все больные с выраженным стенозирующим поражением (атеросклерозом), которые попадают в клинику с болями в грудной клетке имеют ОКС. Часто в кардиологическую клинику попадают пациенты в возрасте около 50 лет с впервые диагностированным ОКС. Нужно помнить, что это промежуточный диагноз, который может реализоваться в ИМ с зубцом Q, НС и т. д.
Для понимания принципов ведения больных с ОКС важно знать, что в его основе лежит разрушение, травматизация атеросклеротической бляшки. А первым механизмом защиты поврежденной бляшки является агрегация тромбоцитами. Причем это нормальный, физиологический процесс, в итоге выступающий провоцирующим фактором активации свертывания крови. Исходя из этой концепции, нужно понимать, что в первую очередь необходимо применять антитромбоцитарные препараты. Затем необходимо решать, как остановить каскад свертывания крови. Этот второй этап — каскад свертывания крови, приводящий к тромбоэмболии дистального русла и к микронекрозам, активации воспаления, — является основополагающим. Сегодня совершенно ясно, что не только крупная бляшка со стенозирующим атеросклерозом является причиной дестабилизации состояний, клинических манифестаций этого синдрома. Поэтому необходимо изменение тактики ведения больных — от использования нитратов, β-блокаторов, антагонистов кальция к более активному и прагматичному применению антитромботических средств. Необходимо понимать, что риск течения заболевания, который мы зачастую определяем по ЭКГ, не всегда соответствует нашим ожиданиям. В частности, негативный зубец Т, который, как правило, используют в качестве критерия развития мелкоочагового ИМ, появляется при самых разнообразных ситуациях. Оказалось, что значение изолированной инверсии зубца Т для прогноза смертности в течение 6 месяцев менее значимо, чем депрессия сегмента ST на фоне болевого синдрома.
Буквально всем специалистам, так или иначе сталкивающимся с ОКС, необходимо понимать, что эта ситуация не кратковременна. Действительно, летальность в стационаре достаточно мала у пациентов без подъема сегмента ST, но если проследить летальность в течение 6 месяцев, то она практически одинакова при сравнении с пациентами, прошедшими лечение по поводу ОКС с подъемом сегмента ST. Задача заключается в преемственности лечения, в том, чтобы наблюдать этих больных на протяжении более длительного срока, чем 5-20 дней пребывания в стационаре. Диагностическая процедура выделения больных с ОКС без подъема сегмента ST, основывается на клиническом анализе, ЭКГ-диагностике, биохимических исследованиях. Например, если имеется повышение уровня фермента креатинфосфокиназы, выставляется диагноз ИМ; определение уровня тромбонина, как маркера минимальных повреждений сердца, принципиально важно для оценки дальнейшего риска. Пациенты с ИМ, в отличие от изолированной стенокардии, имеют более неблагоприятный прогноз. Реально уменьшая число ИМ в стационаре, не учитываются больные, которые не поступили в клинику и умерли на догоспитальном этапе. Наверное, в связи с этим число ИМ, которые регистрируются в нашей стране, приблизительно в четыре раза меньше, чем, например, в Италии, которая по численности населения, потреблению вина (как профилактического компонента развития кардиальных катастроф) и образу жизни находится в лучших условиях.
При ОКС своевременное применение тромболизиса (тканевых активаторов плазминогена) при подъеме сегмента ST позволяет уменьшить летальность до 50%, в случае введения препарата в первые 2-3 часа от начала развития симптомов. Риск развития кардиальных осложнений антитромбоцитарные препараты уменьшают на 23%, b-блокаторы — на 20%, ингибиторы АПФ — на 27%. Вот где кроется понимание того факта, что в США через пол года после перенесенного ИМ пациенты уже не принимают аспирин.
Несмотря на то, что аспирин является «золотым» стандартом в лечении вышеперечисленных состояний, его применение, все же, оправдывает себя преимущественно в ранние сроки. Это связано с достаточно большой вероятностью развития аспиринорезистентности при длительном применении, что приводит к острому ИМ на фоне длительного применения. Таким образом, зачастую стоит вопрос о том, чтобы использовать другой подход в лечении ОКС.
Доктор медицинских наук, профессор С.В. Гуревич (г. Санкт-Петербург) прокомментировал последние рекомендации Европейского общества кардиологов (ESC), касающиеся применения антитромботических препаратов. ESC в руководстве 2002 г. при долговременном лечении ОКС у пациентов без стойкой элевации сегмента ST дает следующие рекомендации.
Помимо этого, необходимо знать, что клопидогрель следует назначать немедленно и принимать длительно всем пациентам, которые не переносят АСК. Плавикс следует назначать пациентам, которые подлежат проведению чрезкожной коронарной интервенции (PCI), а также пациентам с поражением коронарных артерий, которые не подходят ни для одного из видов вмешательства. Клопидогрель подходит также пациентам, которые будут лечиться хирургически, но в таком случае его прием следует прекратить не менее чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования.
Доктор медицинских наук, профессор С. Н. Фуркало в докладе «Хирургические методы лечения ИБС — профилактика рестенозов и ретромбозов» напомнил, что история применения ангиоплаcтики насчитывает около 30 лет. Препаратами, которые обеспечивали адекватное вмешательство, были АСК и гепарин. С конца 80-х годов началась эра эндопротезирования с применением стентов, которые позволили значительно уменьшить количество рестенозов. Первые данные за 1991 г. говорят о том, что при применении АСК и кумадина тромбоз стента наблюдался у каждого пятого больного. Со временем, уже в 1994 г. — 3,5% при применении АСК и тиклопидина. Начиная с 1995 г., благодаря совершенствованию техники стентирования и применению комбинации АСК и Плавикса (клопидогреля), была практически устранена проблема острого тромбоза сосудов в месте инплантации эндопротеза.
В клинике, в ежедневной практике, до последнего времени применялся Тиклид, но применение Плавикса имеет ряд преимуществ. В хирургической практике при коронарографии достаточно часто можно наблюдать субокклюзию (закрывающийся сосуд) и, как следствие, НС у пациентов, которые не имеют должного уровня антиагрегации. Благодаря применению клопидогреля стало возможным «насытить» пациента адекватным уровнем антиагреганта уже через 2-3 часа. Конечно, существуют блокаторы рецепторов GP IIβ/IIIα, но не всем пациентам возможно их назначать исходя как из финансовых соображений, так и учитывая возможность тяжелых осложнений.
Охарактеризовав понятие рестоноза, и показав его основные варианты, С. Н. Фуркало резюмировал свой доклад ответом на вопрос: почему более благоприятно стентирование, а не просто ангиопластика. По данным ряда исследований, композитная конечная точка — смерть, ИМ, повторная реваскуляризация — выглядит более предпочтительно в группе стентирования. Применение же Плавикса позволяет добиться значительного снижения образования послеоперационных тромботических осложнений. Согласно собственным наблюдениям, применение АСК и Тиклида без нагрузочных доз давали около 7% тромбозов стента. При наличии нагрузочной дозы — 1,3%. При мощной антиагрегантной терапии — ни одного случая тромбозов, но значительное количество кровотечений.
В докладе «Первичная и вторичная профилактика ишемических инсультов», представленном доктором медицинских наук, профессором М. Ю. Мартыновым (г. Москва), были поданы статистические данные, характеризующие ситуацию с ишемическими инсультами (ИИ) в России, которые, в какой-то мере можно экстраполировать и на Украину. В Российской Федерации, ежегодно регистрируется более 450 тысяч новых случаев инсультов. Примерно половина больных умирает в течение первого года после перенесенного ИМ. По данным, на 2001 г. в стране проживало более 1 миллиона лиц, перенесших инсульт. В целом, инвалидизация после инсульта составляет 3,2 на 10 тысяч населения.
Создание Национальной ассоциации по борьбе с инсультом (НАБИ) — междисциплинарной организации, объединяющей усилия неврологов, кардиологов, нейрохирургов, ангиохирургов, реабилитологов, других специалистов — стало принципиальным решением этой проблемы. Работа этой организации направлена на изучение эпидемиологии инсультов, патофизиологических процессов, разработку методов диагностики, новых подходов к лечению. На период 2003 г. в России функционирует 35 региональных сосудистых центров, имеющих общую компьютерную базу данных, стандартные программы регистров со значимыми эпидемиологическими данными в различных регионах России, унифицированные методы лечения и профилактики инсульта.
Ишемия головного мозга — это процесс, который начинается на определенном этапе жизни человека и постепенно прогрессирует. А между острой и хронической ишемией головного мозга имеется огромное тождество. Если говорить словами Вестфаля, головной мозг умирает задолго до инсульта. К основным группам факторов, приводящих к развитию ИИ, относятся генетические (определяющие состояние системы гемостаза, контроль АД, состояние эндотелиальной выстилки сосудов); индивидуальные особенности метаболизма головного мозга (устойчивость к гипоксии и ишемии); состояние сосудистого русла; физико-химические свойства крови; состояние системной гемодинамики; внешние факторы (прежде всего экология).
Факторы риска развития ИИ, подразделяются на модифицируемые и немодифицируемые. К немодифицируемым относят возраст, пол, наследственность, этническую принадлежность, климат, индивидуальные особенности строения сосудистого русла и чувствительности к ишемии. К модифицируемым — артериальную гипертензию, атеросклеротическое поражение магистральных сосудов, заболевания сердца, нарушения ритма, изменения в системе гемостаза, сахарный диабет (декомпенсация), алкоголь, курение, гиперлипидемию, использование контрацептивных препаратов. Каким же образом необходимо проводить профилактику ИИ? Несомненно, воздействуя на факторы риска:
Основой вторичной профилактики ишемических событий является антиагрегантная терапия. Антитромбоцитарные препараты снижают частоту сердечно-сосудистых заболеваний на 27% (данные метаанализа 142 исследований 73 000 пациентов высокого риска). Рекомендуемые к использованию антиагреганты для лечения острых ишемических нарушений мозгового кровообращения представлены в таблице 2.
Доктор медицинских наук, профессор Т. С. Мищенко в докладе «Профилактика и принципы лечения ишемических инсультов» отметила, что в 2000 году в мире зарегистрировано 7,0 млн. инсультов, на долю Украины приходится 100-130 тыс. инсультов в год.
В своем докладе профессор Т. С. Мищенко остановилась на этапах лечения больных с мозговым инсультом. На догоспитальном этапе необходима:
На этом этапе необходимо проведение адекватной оксигенации, поддержание оптимального АД (снижать АД следует не больше, чем на 15-20% от исходной величины), купирование судорожного синдрома и психомоторного возбуждения, профилактика отека мозга (поднятие головного конца кровати на 20-30°, устранение компрессии вен шеи).
На госпитальном этапе (интенсивной терапии) необходимо провести компьютерную томографию или МРТ, ультразвуковую допплерографию, ЭКГ, осмотр офтальмолога. В обязательном порядке провести весь набор необходимых лабораторных исследований и с целью постановки окончательного диагноза осмотр невролога и нейрохирурга с последующим определением больного в инсультное или нейрохирургическое отделение. Общая терапия инсульта включает в себя коррекцию нарушения дыхания, регуляцию функций сердечно-сосудистой системы, нормализацию водно-электролитного баланса, контроль метаболизма глюкозы и температуры тела.
Среди множества осложнений ИИ, огромное значение имеет лечение и профилактика тромбоза глубоких вен, который развивается у 30-50% пациентов в течение первых двух недель инсульта при отсутствии профилактического лечения. Наибольший риск возникает между 2-7 днем от начала инсульта. Факторы риска: возраст, степень паралича, количество дней иммобилизации, наличие фибрилляции предсердий. 18-25% больных инсультом умирает вследствие тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), которая может возникать с третьего дня от начала инсульта, но наиболее часто между 2-4 неделями заболевания. Для предупреждения развития венозного тромбоза глубоких вен и ТЭЛА показано: ранняя реабилитация, использование эластичных чулок и назначение антикоагулянтов (низких доз гепарина или низкомолекулярных гепаринов).
Рекомендации по проведению тромболитической терапии ИИ (Recommendations for Stroke Management. European Stroke Initiative (EUSI), 2003) следующие.
Показания к антикоагулянтной терапии:
Вторичная профилактика должна проводиться на второй неделе от начала инсульта. Стратегия вторичной профилактики инсульта заключается в следующем.
В заключении профессор Т. С. Мищенко привела современные клинические доказательства по клопидогрелю (более 35 тысяч пациентов в различных исследованиях) (табл. 3).
Согласно полученным обобщенным данным, при проведении вторичной профилактики инсультов:
Доктор медицинских наук, профессор А. С. Никоненко в докладе «Непрямые методы восстановления кровотока при ишемии органов и тканей» в частности остановился на метаанализе рандомизированных исследований и регистров, сравнивающих эффективность тиклопидина и клопидогреля после операций стентирования (J Am College of Cardiology, Vol.39, № 1, 2002, pp. 9-14). Выводы которого сводятся к следующему:
Характеризуя роль антагонистов АПФ-рецепторов, профессор О. С. Никоненко, отметил, что клопидогрель показан для предотвращения осложнений атеротромбоза у пациентов, перенесших инсульт, ИМ или пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей. Плавикс — единственный препарат, эффективность которого доказана при всех менифестациях атеротромбоза.
Кандидат медицинских наук Л. М. Чернуха в докладе «Венозный тромбоэмболизм — современные возможности диагностики и хирургического лечения» отметила, что после различных общехирургических оперативных вмешательств тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей развивается в среднем у 29% больных, после гинекологических операций — у 19%, чрезпузырных аденомэктомий — у 38%. Частота развития тромбоза у больных, перенесших протезирование тазобедренного сустава, достигает 59% (Bergqvist D. еt al., 1994; European Consensus Statement. Prevention of venous thromboembolism, 1991). В США ТГВ встречается у 159 на 100 тысяч населения; ТЭЛА наблюдается ежегодно у 347 тысяч человек, из них у 235 тысяч заканчивается смертельным исходом. Во Франции (55 млн. населения) ежегодно отмечается 150 тысяч случаев ТГВ нижних конечностей и ТЭЛА у 80 тысяч, из которых погибает 20 тысяч. В Великобритании в 1992 г. в течение 30 дней после различных хирургических вмешательств от ТЭЛА погибло 18 132 больных. В 1999 г. у 240 тысяч человек в России возник острый венозный тромбоз, легочная эмболия, в т.ч. фатальная, развилась у 100 тысяч из них. Массивное эмболическое поражение (окклюзия легочного ствола или главных его ветвей) прижизненно не диагностируется клиницистами у 40-70% больных (В. С. Савельев, 2003).
Широкая распространенность, нередко скудная клиническая симптоматика, сложность диагностики и тяжесть осложнений — основные характеристики ТГВ. В силу гемодинамических причин наиболее часто поражается система нижней полой вены (60% случаев) и именно в ней (90%) локализуется источник эмболии, поражение подколенно-бедренного сегмента составляет 33% (В.С. Савельев, 2003). Клиническая картина ТГВ характеризуется наличием сочетания симптомов нарушенного венозного оттока при сохраненном артериальном притоке крови, а именно: локальная и/или распирающая боль, отек, цианоз конечности, усиление венозного рисунка (переполнение подкожных вен), возможно локальное повышение кожной температуры.
Причина ТЭЛА — «флотирующий или аксиальный тромб, который фиксирован к венозной стенке лишь на небольшом протяжении, свободно плавающий в потоке крови», имеющий единственную точку фиксации в своем дистальном отделе, остальная его часть расположена свободно на всем протяжении, не связана со стенками вены; при этом длина тромба варьирует до 15-25 см и более (И.В. Давыдовский, 1969).
Основные цели лечения острого венозного тромбоза (S. Haas, 1998; В.Ф. Саенко, 2003; В.С. Савельев, 2003), следующие:
Основные способы лечения острого венозного тромбоза и профилактики ТЭЛА — оперативное вмешательство (эндоваскулярные операции, пликация нижней полой вены, перевязка магистральных вен, тромбэктомия); лечебный тромболизис; назначение антикоагулянтов. Показанием к неотложному оперативному вмешательству являются эмболоопасные тромбы любой локализации.
Отдельно Л. М. Чернуха остановился на методах профилактики послеоперационных тромбоэмболических осложнений в зависимости от степени их риска (табл. 4).
Главные достоинства низкомолекулярных гепаринов по сравнению с нефракционными гепаринами заключаются в меньшей частоте геморрагических осложнений, менее выраженном влиянии на функцию тромбоцитов, более продолжительном действии и отсутствии необходимости частого лабораторного контроля. При использовании низкомолекулярных гепаринов по сравнению с нефракционными снижается риск рецидива тромбообразования на 50% (Siragusa S.,2000). Достаточно процитировать выдержку из рекомендаций АССР 2000 (Hirsh J. et al. Chest, 2001): «Пришло время рекомендовать низкомолекулярные гепарины, которые обладают доказанными преимуществами перед нефракционными гепаринами, в качестве препаратов выбора».