Клиническая инфектология и паразитология. Часть 5

Тактика ведения пациентов с инфекцией, вызванной вирусом гепатита С. Клинические рекомендации Европейской ассоциации по изучению болезней печени (ЕАИП/EASL) 2015 г.

Лечение ПЕГ-ИНТЕРФЕРОНОМ-α, Рибавирином и Софосбувиром в течение 12 недель является приемлемым у пациентов с компенсированным (Класс А) циррозом печени, ожидающих трансплантации печени, если безинтерфероновые сочетания недоступны (B2).
Пациентов с декомпенсированным циррозом печени (Класс B или Класс C) в ожидании трансплантации печени можно лечить с помощью комбинации Софосбувира и Рибавирина в течение 12 недель (генотип 2), фиксированной дозой комбинации Софосбувира и Ледипасвира с Рибавирином в течение 12 недель (генотипы 1, 4, 5 или 6) или комбинацией Софосбувира и Даклатасвира с Рибавирином в течение 12 недель (все генотипы); однако данные о пациентах с циррозом по шкале Чайлд-Пью >12 баллов или с баллом MELD >20 ограничены (А1).
Оптимальное время лечения (т.е. до трансплантации или после трансплантации) для максимизации выживания все еще спорно и требует индивидуальной оценки (B2).
Из-за ограниченного количества данных о безопасности больных с декомпенсированным циррозом печени, ожидающих трансплантации печени, необходимы частые клинические и лабораторные оценки (B2).

Рецидивы после трансплантации печени

Рецидив ВГС, как правило, случается у пациентов с обнаруженной в момент трансплантации печени РНК ВГС [93]. Протекание ВГС, связанного с заболеванием печени, ускоряется у реципиентов после трансплантации печени, и у примерно одной трети из них развивается цирроз печени в течение 5 лет после трансплантации [96, 97]. Пациенты с острым холестатическим гепатитом и пациенты с умеренным и обширным фиброзом или портальной гипертензией в первый год после трансплантации имеют высокий риск потери трансплантата и нуждаются в срочной противовирусной терапии [98, 99].

Лечение ПЕГ-ИНТЕРФЕРОНОМ-α и Рибавирином приводит к низкому уровню УВО и плохо переносится реципиентами печени. Добавление Телапревира или Боцепревира увеличивает частоту УВО до 60-70% у пациентов, инфицированных генотипом 1, но также вызывает частые тяжелые побочные эффекты. Кроме того, необходимы корректировки в дозах блокаторов кальциневрина, чтобы избежать токсичности из-за лекарственных взаимодействий. Тем не менее, было выяснено, что клиренс ВГС оказывает положительное влияние как на трансплантат, так и на выживаемость пациентов [100, 101].

В первом исследовании, проводимом для оценки безопасности и эффективности безинтерфероновой терапии у ВГС-инфицированных реципиентов печени, использовалась комбинация Софосбувира и Рибавирина в течение 24 недель [102]. Группа включала 40 пациентов, из которых 40% имели цирроз и 88% не реагировали на интерфероновую терапию. Эта схема вызвала УВО12 в 70% случаев с отличающимся профилем безопасности (тяжелые побочные эффекты - у 15% пациентов, анемия - у 20% и прекращение лечения - у 5%). Корректировка дозы блокатора кальциневрина не потребовалась из-за отсутствия существенных взаимодействий Софосбувира с Такролимусом или Циклоспорином. Положительное влияние клиренса ВГС на функции печени и выживаемость после трансплантации печени подтверждается данными применения Софосбувира в индивидуальном порядке, которые включали пациентов с тяжелым рецидивом гепатита С и ожидаемой продолжительностью жизни без противовирусной терапии менее 12 мес. [103]. Пациенты принимали Софосбувир и Рибавирин до 48 недель с или без ПЕГ-ИНТЕРФЕРОНА-α. Уровень УВО12 был 59%. Значительное клиническое улучшение при последнем обследовании имели 57% пациентов, в то время как 22% оставались без изменений, 3% ухудшили клиническое состояние и 13% умерли. Эти результаты позволяют предположить, что клиренс ВГС влияет на выживание в этих наиболее тяжелых случаях, особенно с ранним рецидивом. В реальной жизни у пациентов, инфицированных генотипом 2, сочетание Софосбувира и Рибавирина после трансплантации печени дали очень высокий уровень УВО в исследовании TARGET [13].

Были представлены предварительные данные о продолжающихся клинических исследованиях по оценке эффективности и безопасности комбинации фиксированных доз Софосбувира и Ледипасвира с Рибавирином в течение 12 или 24 недель [104]. Среди этих пациентов были не получавшие предварительного лечения и в основном получившие лечение с генотипом 1 или 4, имеющие фиброз во всех стадиях (F0-F4), и пациенты с декомпенсированным циррозом печени Класса B и Класса C. Частота УBO была 97% (108/111) у F0-F3 пациентов, 9б% (49/51) - у больных с тяжестью болезни Класса А и 84% - (37/44) у больных с тяжестью болезни Класса B. Доступны данные только о 8 пациентах Класса C, 5 из которых (б2%) достигли УBO. Не было никаких различий в эффективности между 12- и 24-недельными терапиями, а профиль безопасности комбинации был различным. Как и у пациентов с нормальным иммунитетом, результаты MELD на 4-й неделе после лечения улучшились у большинства пациентов Класса А и Класса В по шкале Чайлд-Пью, которые достигли элиминции вируса [104].

Противовирусная эффективность и безопасность комбинации усиленных Ритонавиром Паритапревира, Oмбитасвира и Дасабувира с Рибавирином в течение 24 недель были протестированы у 34 реципиентов печени, инфицированных ВГС (генотип 1) [105]. Все они не получали лечение после трансплантации и имели фиброз класса от F0 до F2. Все, кроме одного, достигли УBO12, в то время как только б% пациентов сообщили о тяжелых побочных эффектах, 17% - об анемии, и у 1 пациента терапия была остановлена. Из-за лекарственных взаимодействий с Ритонавиром и Паритапревиром, Такролимус и Циклоспорин нуждались в корректировке дозы в период лечения. На пациентов на более поздних стадиях заболевания печени должны быть экстраполированы данные о пациентах без рецидивов после трансплантации.

Сообщались данные о реальных группах, где лечение проводилось комбинацией Софосбувира и Симепревира с или без Рибавирина в течение 12 недель. УBO12 был достигнут у 91% (б0/бб) пациентов, инфицированных генотипом 1, большинство из которых ранее получали лечение и треть которых имели фиброз или компенсированный цирроз. Частота УBO была несколько ниже у пациентов с генотипом 1а с фиброзом [28]. В исследовании TARGET группа практического исследования, в которой большинство пациентов ранее получали лечение и более половины имели цирроз, сочетание Софосбувира и Симепревира дало 90% (б1/б8) частоты УBO4 [10б].

Имеется мало данных о комбинации Софосбувира и Даклатасвира после трансплантации, в основном от небольших групп в условиях практического исследования. В целом с этой легкопереносимой схемой УBO достигается более чем в 90% случаев, в том числе у пациентов с фиброзирующим холестатическим гепатитом [107].

Лечение особых групп Сочетанная BrB-инфекция

У пациентов с сочетанной BГC-BГB-инфекцией уровень ДНК БГБ часто низкий или невыявляемый, хотя он может изменяться в широких пределах, и, как правило, основным фактором хронического гепатита выступает BГC. У пациентов должен быть тщательно проанализирован репликативный статус как БГБ, так и BГC, также следует проверять на наличие инфекции, вызванной вирусом гепатита дельта. При репликации BГB, вызывающей заболевание печени, лечение следует проводить по тем же правилам, что и применительно к моноинфекции BГC. Существует потенциальный риск реактивации BГB во время или после клиренса BГC [108]. B этом случае или если обнаружена значительная репликация BГB, показана терапия конкурентными препаратами нуклеозидов/нуклеотидов BГB-инфекции. Симепревир увеличивает воздействие Тенофовира. Таким образом, у пациентов, получающих Тенофовир в качестве анти-BГB-терапии, следует часто проверять СКФ и функции канальцев и соответственно регулировать дозу.

Иммунокомплексные проявления хронического гепатита С

Были описаны несколько иммунокомплексных проявлений хронической инфекции BГC. Смешанная криоглобулинемия, в основе которой лежит экспансия B-лимфоцитов, может привести к системному васкулиту, при котором множество органов поражены в результате сосудистого осаждения иммунных комплексов. Лечение смешанной криоглобулинемии основано на причинной (противовирусной терапии) и/или иммуносупрессивной терапии. Ритуксимаб, анти-CD20 моноклональное антитело, был использован как на коже, так и на внутренних органах.

Существует значительная связь между гепатитом С и В-клетками неходжкинской лимфомы. Диффузная В-крупноклеточная лимфома является наиболее распространенной. Заболевание лечится по стандартному режиму R-СНОР; действие Ритуксимаба явно усиливается, несмотря на то, что может также повыситься вирусная репликация. С применением Ритуксимаба может быть связана гепатотоксичность и повышение трансаминазы, хотя риск невысок.

Связь хронической инфекции ВГС и хронической почечной недостаточности достоверно установлена. Был обнаружен ряд гистологических поражений, но наиболее частыми были мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит I типа, как правило, на фоне смешанной криоглобулинемии II типа. Также могут возникнуть очаговый сегментарный гломерулосклероз и интерстициальный нефрит. Подходы к терапии ВГС-ассоциированных заболеваний почек включают противовирусную терапию, кортикостероиды и Циклофосфамид, терапию В-клеточного истощения для предотвращения образования иммунных комплексов, а также плазмаферез. Возможно, но не доказано, что более эффективный и быстрый антивирусный ответ, наблюдаемый с новыми безинтерфероновыми противовирусными схемами, улучшит результаты. Имеются некоторые данные об использовании Ритуксимаба в лечении ВГС-индуцированной почечной болезни. Тем не менее, есть вопросы, касающиеся его безопасного и оптимального использования вместе с быстродействующими ПППД, на которые следует обратить внимание. Рекомендуется междисциплинарный подход.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями. Пациенты на гемодиализе

Инфекция ВГС распространена у пациентов на гемодиализе и связана с повышенной общей летальностью и летальностью от печеночных заболеваний. Однако сердечно-сосудистые заболевания остаются главными причинами смерти у диализных пациентов, независимо от статуса ВГС. Как и в любых условиях, кандидатура на диализ для противовирусной терапии требует специального рассмотрения сопутствующих заболеваний, так как болезнь печени может иметь незначительное влияние на прогнозируемую заболеваемость и смертность данного пациента. Иммуносупрессия может ускорить поражение печени, связанное с инфекцией ВГС. По этой причине следует рассматривать противовирусную терапию для всех гемодиализных пациентов, которые являются кандидатами на трансплантации почек.

Использование Рибавирина в этой ситуации проблематично. После гемодиализа рекомендуется индивидуальная доза Рибавирина 200 мг/день, или по 200 мг через день, или по 200 мг трижды в неделю, также необходима гемопоэтическая поддержка. Пока нет опубликованных данных, описывающих фармакокинетику, дозирование, безопасность и эффективность текущих режимов безинтерфероновой анти-ВГС-терапии у больных, находящихся на гемодиализе. Эти данные очень нужны.

Реципиенты трансплантации других паренхиматозных органов

ВГС в почках реципиентов может быть связан с увеличением скорости прогрессирования фиброза печени. Большинство исследований групп с трансплантатом почек показывают, что у ВГС-позитивных пациентов снижена почечная функция трансплантата и выживаемость. Ухудшение выживаемости трансплантата частично сказывается на повышенной смертности пациентов. Кроме того, конкретные факторы, связанные с ВГС, например гломерулонефрит и увеличенный риск развития диабета, влияют на трансплантат. ВГС-позитивность связана с увеличением общей летальности и летальности от печеночных заболеваний, хотя основной причиной смерти пациентов остаются сердечно-сосудистые заболевания [109]. Так как цирроз является важным индикатором низкого выживания после трансплантации почки, желательно оценить стадию фи-броза печени у всех ВГС-позитивных кандидатов на трансплантацию почек [94].

Для пациентов с установленным диагнозом цирроза печени и портальной гипертензии, которым не помогла (или если они не пригодны) анти-ВГС-противовирусная терапия, изолированные трансплантации почек могут быть противопоказаны, и следует рассмотреть одновременную трансплантацию печени и почек [110]. Так как лечение на основе интерферона может привести к отторжению трансплантата, необходимо предложить таким пациентам безинтерфероновые схемы лечения. Eще предстоит определить, лучше ли назначать пациентам с хроническим гепатитом С без цирроза печени трансплантацию почек в надежде, что их гепатит С можно будет вылечить после трансплантации, чтобы улучшить результат.

Данные о ВГС после трансплантации сердца скудны и спорны, исследования показывают неизменную или уменьшенную выживаемость у пациентов, инфицированных ВГС. Никакие исследования рисков и выгод противовирусной терапии не проводились на этих больных, и риск отторжения трансплантата при интерфероновой терапии остается неясным. В этом контексте лечение хронического гепатита С у реципиентов сердца должно быть основано на безинтерфероновых схемах, и показания следует рассматривать индивидуально в каждом конкретном случае, если ВГС представляет угрозу для жизни.

Международные руководства определяют хроническую инфекцию ВГС как противопоказание к трансплантации легких [111]. Кандидатам на трансплантацию легких некоторые авторы рекомендуют лечение перед трансплантацией, но опыт с этим подходом ограничен. Нет данных о воздействии инфекции ВГС и ее лечении после трансплантации поджелудочной железы или тонкого кишечника.

Активные наркозависимые и пациенты на стабильной заместительной поддерживающей терапии

Старение когорты людей, употребляющих инъекционные наркотики, с хроническим ВГС и низкой обращаемостью за лечением вносят значительный вклад в популяцию с прогрессирующим заболеванием печени и летальность от болезней печени [112, 113]. Распространенность ВГС среди инъекционных наркозависимых примерно 65% [114-116] и >80% - среди долгосрочных инъекционных наркозависимых [114].

При лечении инъекционных наркозависимых следует рассматривать анти-ВГС-терапию при условии, что они желают получить лечение и у них есть возможность и желание проводить регулярные встречи. Доступны руководства для оценки ВГС-инфицированных лиц перед началом терапии [5, 117]. Моделирующие исследования показывают, что лечение ВГС- инъекционных наркозависимых может снизить передачу инфекции [118, 119]. Решения в ходе лечения должны приниматься индивидуально в каждом случае. У инъекционных наркозависимых с продолжительными социальными проблемами, и/или с историей психиатрических заболеваний, или с более частым употреблением наркотиков во время терапии существует риск снижения приверженности и снижения вероятности достижения УВО, они требуют внимательного мониторинга во время терапии и больше поддерживающих мер.

Лечение гепатита было успешно осуществлено у потребителей наркотиков с помощью различных клинических моделей, в том числе в рамках многопрофильных больниц по лечению болезней печени и клиниках по лечению вирусных гепатитов, в клиниках опиоидной заместительной терапии (ОЗТ), наркологических клиниках, тюрьмах и муниципальных клиниках. Стратегии повышения приверженности лечению были рассмотрены выше.

Клинические программы развития ПППД исключили лиц с активным употреблением наркотиков, но многие испытания включали тех, кто находился на заместительной терапии. Данные о безопасности и исходе лечения ПППД не были предоставлены клиническими испытаниями субпопуляций лиц на ОЗТ. Исследования взаимодействия препаратов были предприняты с Софосбувиром и Симепревиром, с одной стороны, и Метадоном [120] и Бупренорфином [121] - с другой, без наблюдаемых клинически значимых взаимодействий. Ведутся исследования взаимодействия Даклатасвира и Метадона/Бупренорфина.

В дополнение к ОЗТ, у пациентов с наркозависимостью часто используются антидепрессанты, нейролептики и седативные средства. Существенное взаимодействие препаратов с Софосбувиром не обнаружено. Симепревир увеличивает концентрацию в крови перорального Мидазолама и потенциально - Триазолама. Таким образом, рекомендуется осторожность при совместном введении пероральным путем этих препаратов с узким терапевтическим индексом. Данных касательно Даклатасвира имеется мало. Фармакокинетические исследования легких и запрещенных наркотиков не выполнялись.

Гемоглобинопатии

Наиболее частой гемоглобинопатией, связанной с хроническим гепатитом С, является большая талассемия, которая требует частых переливаний крови и распространена в странах с низким уровнем скрининга кровоснабжения. Хроническая инфекция ВГС также часто встречается у лиц с серповидно-клеточной анемией. Лечения этим больным часто не оказывается, потому что и ПЕГ-ИНТЕРФЕРОН-α, и Рибавирин могут вызывать анемию. Испытания противовирусной терапии в этой группе населения еще не были опубликованы, но продолжаются. При отсутствии опубликованных исследований по изучению безопасности безинтерфероно- вых схем лечения у пациентов с гемоглобинопатией нет никаких оснований считать, что эти препараты специфически противопоказаны. Таким образом, у этих пациентов следует использовать схемы, не содержащие Интерферон и Рибавирин, их преимуществом является то, что они не усугубляют анемию.

Нарушения свертываемости крови

Гемофилия является наследственным нарушением свертываемости крови, вызванным дефицитом фактора VIII или IX при гемофилии А и В соответственно. Пациенты страдают спонтанными и травматическими кровотечениями. Лечение основано на внутривенном замещении этих факторов, которые до недавнего времени выделялись из донорской плазмы. Концентраты факторов свертывания получают из пулов плазмы, содержащих до 30 000 доноров, и до 1985 вводились без какой-либо вирусной инактивации. Больные гемофилией, получавшие неинактивированные концентраты до 1985 г., имели почти 100%-й шанс заразиться ВГС с первого же контакта с концентратом. Есть ряд других наследственных нарушений свертываемости крови, которые подлежат лечению концентратами, в том числе болезнь Виллебранда и дефицит фибриногена и факторов II, VII, X, XI и XIII.

Прогрессия к конечной стадии заболевания печени у пациентов с гемофилией похожа на таковую у ВГС-позитивных лиц в общей популяции. Исследование хронической болезни печени при гемофилии такое же, как у не страдающих гемофилией лиц. Трансъюгулярная биопсия печени повышает безопасность процедуры. Для мониторинга прогрессирования заболевания могут быть использованы неинвазивные методы. Смерть от печеночной недостаточности ВГС-позитивных людей является одной из основных причин смерти у больных с наследственными нарушениями свертываемости крови. За исключением невозможности гистологии печени, лечение хронического гепатита С при гемофилии похоже на лечение у не страдающих гемофилией. К пациентам с гемофилией применимы новые анти-ВГС ПППД.

Более 100 трансплантаций печени были проведены у больных гемофилией по всему миру. Концентрат фактора VIII/IX вводят непосредственно перед операцией либо с помощью болюсной инъекции, либо непрерывной инфузии и в течение послеоперационного периода (12-48 ч), после чего введение концентрата не требуется. Сочетанная инфекция ВИЧ/ВГС не является противопоказанием к трансплантации печени при гемофилии. Показания для трансплантации печени у пациентов с гемофилией такие же, как у не больных гемофилией лиц, но процедура имеет преимущество, производя фенотипическое лекарство от гемофилии в результате производства фактора VIII пересаженной печенью.

Лечение острого гепатита С

У большинства пациентов острый гепатит С протекает бессимптомно, но без лечения ожидается высокий уровень хронизации (50-90%). Симптоматическое заболевание с желтухой, женский пол, молодой возраст и генетические полиморфизмы гена 11.28В были связаны со спонтанным клиренсом вируса, но ни один из этих параметров точно не предсказывает спонтанное разрешение проблемы на индивидуальном уровне.

Пациентов с острым гепатитом С необходимо рассматривать для назначения противовирусной терапии, чтобы предотвратить развитие хронического гепатита С. Высокая частота УВО (>90%) была зарегистрирована при монотерапии ПЕГ-ИНТЕРФЕРОНОМ, независимо от генотипа. Более низкий уровень УВО был зарегистрирован с этой схемой у пациентов с сочетанной ВИЧ-инфекцией. Комбинированная терапия с Рибавирином не приводит к увеличению частоты УВО у пациентов с моноинфекцией ВГС, но ранее использовалась в ходе лечения пациентов с медленным ответом, сочетанной ВИЧ-инфекцией и другими негативными предпосылками ответа на лечение [122-130]. Исследование показало более высокий уровень УВО после добавления Телапревира к ПЕГ-ИНТЕРФЕРОНУ-α и Рибавирину у ВИЧ-инфицированных пациентов, инфицированных генотипом 1 [131]. Данные об использовании новых безинтерфероновых схем лечения пациентов с острым гепатитом С отсутствуют.

Идеальное время для начала терапии не было четко установлено. Некоторые исследователи считают, что начало повышения АЛТ, с или без клинических симптомов, может быть идеальным моментом для лечения [132-135]. Кроме того, предполагается, что у пациентов следует измерять количество РНК ВГС раз в 4 недели и лечить следует только тех из них, кто остается РНК ВГС-позитивным через 12 недель от начала исследования [136].

Рекомендации по лечению больных с острым гепатитом С могут быть выведены только из результатов, полученных у априори трудноизлечимых хронически инфицированных пациентов. Пока нет никаких показаний для противовирусной терапии в качестве постконтактной профилактики в отсутствие подтвержденного ВГС.

Перспектива новых методов лечения

Другие схемы лечения находятся в стадии клинических разработок и могут выйти на рынок в течение ближайших нескольких лет. Они включают в себя схемы на основе нуклеотидных аналогов; безнуклеотидной тройной комбинации трех препаратов, каждый с низким барьером резистентности, которые в совокупности достигают высокого барьера резистентности; и безнуклеотидные двойные комбинации двух препаратов, которые включают в себя как минимум один препарат второго поколения с более высоким барьером резистентности [137, 138]. Новые пангенотипичные агенты с большей эффективностью и более высоким барьером резистентности будут необходимы для компенсации устойчивости к лекарству, связанной с неэффективностью лечения по мере расширения лечения. Таким образом, рекомендации будут регулярно обновляться Европейским агентством по лекарственным средствам после утверждения новых лекарственных схем.