Тиоцетам — новый церебропротективный и ноотропный препарат

Последнее десятилетие уходящего века было объявлено Всемирной организацией здравоохранения «десятилетием мозга» — и это не случайно. Церебральная патология по распространенности занимает третье место среди населения стран

Последнее десятилетие уходящего века было объявлено Всемирной организацией здравоохранения «десятилетием мозга» — и это не случайно. Церебральная патология по распространенности занимает третье место среди населения стран Европейского Союза и Американского континента, уступая лишь заболеваниям сердечно-сосудистой системы и злокачественным новообразованиям. Заболевания головного мозга деструктивного и дегенеративного характера приводят не только к уменьшению продолжительности жизни населения, но и ограничивают социальную активность человека в силу развития когнитивного дефицита, снижая способность индивидуума к мышлению, обучению, адекватному восприятию информации и принятию решений. Список церебральных патологий, сопровождающихся нарушениями когнитивных функций, достаточно велик и включает в себя травму мозга, хроническую цереброваскулярную недостаточность, постгипоксическую энцефалопатию, нейроинфекции, хронический алкоголизм, задержку развития у детей, поражения мозга нейродегенеративного характера. Все это делает проблему лечения заболеваний головного мозга достаточно сложной.

Арсенал современных церебропротективных средств представлен пирацетамом и рядом ГАМК-подобных препаратов, которые не всегда эффективны в силу ограниченности фармакологического действия. Используемые в лечении нейродегенеративных патологий ингибиторы ацетилхолинэстеразы характеризуются высокой токсичностью. Нарушение когнитивных и ассоциативных функций в условиях церебральных патологий протекают на фоне выраженных структурных изменений тканей мозга за счет угнетения процессов биоэнергетики, развития глутаматной «эксайтотоксичности», гиперпродукции активных форм кислорода, снижения активности антиоксидантных систем, активации апоптоза. Поэтому актуальным является создание церебропротекторов, сочетающих антиоксидантные, противоишемические и ноотропные свойства.

В настоящее время существуют несколько приоритетных направлений создания высокоэффективных церебропротекторов. Первое, это дизайн родоначальника группы ноотропов — пирацетама, путем введения в его молекулу структур, имитирующих нейромедиаторы и нейротрансмиттеры. Второе, дизайн коротких пептидов на основании имитации структуры непептидного нейротропного средства. Третье, дизайн наиболее важных нейроаминокислот путем модификации заместителей по карбоксильной или аминогруппе. Четвертое, комбинирование с пирацетамом или пикамилоном препаратов различного действия (вазодилататоров, блокаторов Ca++-каналов, антагонистов NМDα-подтипа глутаматных рецепторов, антиоксидантов).

Наши интересы в области моделирования нового препарата церебропротективного действия были направлены в сторону комбинирования пирацетама с тиотриазолином. Тиотриазолин обладает соответствующими фармакологическими (высокая антиоксидантная, противоишемическая активность), фармако-технологическими (совместимость с другими препаратами) и фармакоэкономическими характеристиками.

Наибольшей активностью обладает комбинация, состоящая из 50 мг тиотриазолина и 200 мг пирацетама. Эта комбинация первоначально отобрана из экспериментальной серии на основании четких противоишемического, антиоксидантного и антиамнестического эффектов. При последующем изучении эта комбинация продемонстрировала широкий спектр церебропротективных и ноотропных эффектов. На ее основании была разработана лекарственная форма — таблетки Тиоцетам.

Поскольку одним из основных свойств ноотропов является способность ослаблять амнестический эффект электрошока в тесте условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ), характеризуя Тиоцетам как ноотроп, следует указать, что он ослабляет выраженность действия электрошока, при этом начальная активная доза препарата при внутрибрюшинном и пероральном введении составляет 25,0 мг/кг, а максимально антиамнестический эффект выражен в дозе 250,0 мг/кг. Антиамнестический эффект Тиоцетама выявлен не только на модели ретроградной амнезии, каковой является электрошок, наносимый после обучения, но также на ряде моделей антероградной амнезии. Тиоцетам устраняет амнезию, вызванную вводимыми перед обучением скополамином и атропином.

Наряду с ослаблением амнестического эффекта перечисленных выше агентов препарат Тиоцетам также уменьшает степень мнестического дефицита, вызванного депривацией парадоксальной фазы сна (ПФС) и «конфликтной ситуацией».

Тиоцетам в дозе 250,0 мг/кг устранял дефицит воспроизведения УРПИ, вызванного депривацией ПФС. Причем в этом тесте Тиоцетам достоверно превосходил пирацетам в 5-6 раз, а в предыдущих — в 3-4 раза.

Результаты исследований, полученных в условиях «конфликтной ситуации», создаваемой столкновением питьевого и оборонительного рефлексов, показали, что Тиоцетам обладает не только выраженным антиамнестическим действием (сохранность рефлекса УРПИ), но и антистрессорным действием, сохраняя ориентировочную активность животных, их двигательную активность, адекватность реагирования, снижение беспокойства и тревожности. Пирацетам в этом тесте оказывал достоверно менее (в 2,5 раза) выраженный антиамнестический эффект и не обладал антистрессорным действием. Курсовое назначение Тиоцетама в дозе 250,0 мг/кг перорально на протяжении 30 дней улучшало показатели кратковременной и долговременной памяти животных при их обучении в радиальном лабиринте. Животные, которые получали тиоцетам, опережали на 10-14 дней по большинству показателей группу, получавшую такую же дозу пирацетама.

Следует отметить, что Тиоцетам устраняет мнестический дефицит не только перед обучением животных, но и после него, что свидетельствует о способности Тиоцетама положительно влиять на процессы первичной обработки информации, ее фиксации и консолидации. Пирацетам действует только на начальных этапах формирования памяти. Таким образом, для Тиоцетама характерен более широкий спектр ноотропного действия, чем для пирацетама.

Исследование Тиоцетама в тесте «открытое поле» показало, что введение препарата в дозе 250,0 мг/кг внутрь и 125,0 мг/кг внутрибрюшинно достоверно активировало горизонтальную исследовательскую деятельность животных, уменьшало время замирания и увеличивало количество выходов в центр. Общая двигательная активность достоверно не отличалась от таковой в группе, получавшей пирацетам.

Другим немаловажным проявлением ноотропного действия Тиоцетама было его благоприятное воздействие на физическое и психическое развитие недоношенных крысят. По основным показателям физического развития (покрытие шерстью, прорезывание зубов, открытие глаз, прирост массы тела, двигательная активность) животные, получавшие Тиоцетам, не отставали от крысят, родившихся в срок, и достоверно по всем показателям опережали крысят, получавших пирацетам. Тиоцетам повышал выживаемость недоношенных крысят в первые 7 суток жизни и на 71,4% достоверно превосходил пирацетам в этом тесте.

Тиоцетам устранял нарушение когнитивно-мнестических функций у недоношенных животных, улучшая показатели кратковременной и долговременной памяти, активируя ориентировочно-исследовательскую активность. При этом Тиоцетам значительно улучшал обменные процессы в головном мозге недоношенных крысят (процессы биоэнергетики, углеводный обмен, синтез белка).

Специальный интерес представляют данные об эффективности Тиоцетама при различных формах ишемии мозга. В условиях острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), вызванного одно- и двусторонней перевязкой наружных сонных артерий, а также внутримозгового кровоизлияния (ВК), вызванного введением аутокрови во внутреннюю капсулу головного мозга, продемонстрирована способность Тиоцетама, вводимого сразу после операции, снижать уровень смертности животных в острый период патологии. Тиоцетам достоверно повышал выживаемость животных с ОНМК и ВК на 55-70%, пирацетам повышал этот показатель на 25-35%.

Тиоцетам, вводимый в дозе 125,0 мг/кг внутрибрюшинно или в дозе 250,0 мг/кг per os в течение 4 дней после моделирования ОНМК и ВК, значительно снижал угнетение безусловных рефлексов на световые, звуковые и болевые раздражители.

Тиоцетам достоверно уменьшал нарушения неврологического статуса (тремор конечностей, гипертонус мышц шеи и конечностей), улучшал двигательную и ориентировочно-исследовательскую активность. Введение Тиоцетама приводило к улучшению картины общей гистоструктуры мозга, что выражалось в снижении явлений периваскулярного, перицеллюлярного и апикально-дендритного отеков, уменьшении числа ишемически измененных нейронов и спавшихся капилляров. Тиоцетам значительно активирует пролиферацию клеток глии и их функцию, вызывает усиление сателлитоза, что является ведущим фактором обеспечения жизнедеятельности нейронов при развитии ишемических повреждений головного мозга. Увеличивается по сравнению с контролем количество клеток астроглии на единицу площади: в 5-6 раз на фоне применения тиоцетама и в 1,4 раза на фоне применения пирацетама.

Тиоцетам тормозит истощение запасов глюкозы и гликогена в нейроцитах в острый период ОНМК и ВК. Одновременно уменьшает гиперпродукцию лактата, нормализует активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Показатели окислительной продукции энергии (НАД/НАДН, цитохром С-оксидаза, уровень пирувата, малата и изоцитрата) становятся выше, чем в контроле и при применении пирацетама. Поддержание Тиоцетамом окислительного углеводного метаболизма определяет повышение уровня макроэргических фосфатов (АТФ и креатинфосфата). Пирацетам в этих условиях оказывал преимущественное влияние на анаэробные пути образования энергии. Тиоцетам в большей степени, чем пирацетам корригирует нарушения биоэнергетики мозга при ОНМК преимущественно за счет восстановления аэробных путей продукции энергии.

Тиоцетам, не оказывая влияния на уровень белка в цитоплазме и митохондриях ишемизированных нейронов, существенно тормозил нарастание фонда свободных аминокислот и их нейродеструктивное действие; увеличивал уровень РНК в тканях мозга животных с ОНМК и ВК, что указывало на активацию процессов протеинсинтеза и являлось адаптационной реакцией на гипоксию, обеспечивающей перестройку метаболизма мозга без повышения потребности в кислороде. Пирацетам не оказывал выраженного влияния на процессы синтеза РНК в тканях мозга.

Тиоцетам тормозил активность свободнорадикальных реакций в ишемизированном мозге, достоверно снижая накопление биотоксических продуктов (альдегидов, кетонов); увеличивал активность антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза), повышал фонд α-токоферола. Антиоксидантный эффект пирацетама был значительно хуже и реализовался за счет влияния на элементы «второго эшелона» антиоксидантной защиты (глутатионпероксидазы, α-токоферола).

Тиоцетам оказывает церебропротективный эффект в реабилитационный период нарушения мозгового кровообращения (18 суток после моделирования), улучшая показатели углеводно-энергетического обмена, усиливая глиальный сателлитоз и ангиогенез, повышая активность антиоксидантной системы мозга.

В этот период ишемии мозга Тиоцетам значительно повышал ориентировочно-исследовательскую активность животных, снижал нарушение воспроизведения УРПИ. Учитывая данные о способности Тиоцетама уменьшать биохимические и гистологические нарушения при ВК, а также данные о фибринолитическом действии тиотриазолина, были выполнены эксперименты, в которых исследовали влияние Тиоцетама на основные показатели тромбообразования. Показано, что Тиоцетам (125,0 мг/кг и 250,0 мг/кг per os) проявляет антикоагулянтную и фибринолитическую активность, усиливает дестабилизацию фибрина.

Учитывая антиоксидантное действие Тиоцетама при моделировании ОНМК и ВК, было проведено исследование, подтверждающее участие прямого антиоксидантного эффекта в реализации церебропротективного действия. В опытах in vitro было показано, что смесь, содержащая 10-6 М тиотриазолина и 10-6 М пирацетама, снижала накопление МДА во взвеси липопротеидов и гомогенате мозга в условиях усиления свободнорадикального окисления, вызванного добавлением FeSO4 и НАДФ Н. Пирацетам оказывал умеренный антиоксидантный эффект в концентрации 10-3 М. В этом тесте смесь тиотриазолина и пирацетама (Тиоцетама) превосходила действие эмоксипина, дибунола и α-токоферола в аналогичных концентрациях. Смесь тиотриазолина и пирацетама (Тиоцетама) тормозила окислительную модификацию белка, снижая образование альдегидных и карбоксильных групп, фрагментации белка в концентрации 10-6 М действующих компонентов. Пирацетам даже в высоких концентрациях не оказывал защитного действия. Смесь тиотриазолина и пирацетама (Тиоцетама) достоверно тормозит образование пероксинитрита и супероксидрадикала in vitro в вышеприведенных концентрациях действующих веществ. Пирацетам не оказывал в данных тестах антиоксидантного действия. Тиоцетам, вносимый в гомогенат мозга (тиотриазолин 10-7 М, пирацетам 10-7 М), достоверно снижал угнетение активности супероксиддисмутазы, сукцинатдегидрогеназы и накопление малонового диальдегида при воздействии токсических концентраций перекиси водорода и нитропруссида натрия.

Следовательно, такие механизмы церебропротективного действия, как антиоксидантное, противоишемическое, антиамнестическое выгодно отличают Тиоцетам от пирацетама. Тиоцетам в терапевтической дозе 250,0 мг/кг внутрь и 125,0 мг/кг внутрибрюшинно в течение 30 дней не вызывает морфологических изменений в органах и тканях, не проявляет аллергенных, мутагенных эффектов, не оказывает негативного влияния на репродуктивную функцию.

Указанная совокупность свойств Тиоцетама послужила основанием для создания его лекарственной формы — таблеток по 0,25 (тиатриазолин 0,05 г + пирацетам 0,2 г). Благодаря технологическим приемам, разработанным на АО «Галичфарм», действующие вещества хорошо всасываются из ЖКТ (до 97%) и проникают в органы и ткани, максимальная концентрация тиотриазолина и пирацетама в крови достигается одновременно через 60 минут, период полувыведения из плазмы крови 6-7 часов. Выводится из организма через почки в течение 32 часов.

В настоящее время после двух стадий клинических испытаний с положительным результатом Тиоцетам разрешен Фармакологическим центром МЗ Украины в качестве церебропротективного и ноотропного средства для лечения больных с когнитивно-мнестическими нарушениями сосудистого, нейродеструктивного и нейродегенеративного генеза.

Литература

1. Бєленічев І.Ф. //Одеський мед. журн.-1998.-№ 4(48).-с.5-9.
2. Бєленічев І.Ф. //Одеський мед. журн.-1999.-№ 4(54).-с.28-31.
3. Бєленічев І.Ф., Мазур І.А., Волошин М.А. //Експерим.фізіологія та біохімія.-2001.-№ 4.-с.59-65.
4. Бєленічев І.Ф., Стець В.Р., Мазур І.А. //Експерим.фізіологія та біохімія.-2002.-№ 1.-с.7-11.
5. Бєленічев І.Ф., Кучеренко Л.І., Зіменківський Б.С. //Експерим.фізіологія та біохімія.-2002.-№ 2.-с.24-29.
6. Беленичев И.Ф., Мазур И.А., Волошин Н.А., Коваленко С.И. //Фундаментальные проблемы фармакологии. Сборник трудов 2-го съезда Рос. научного общества фармакологов. — М., 2003-с.63-64.
7. Воронина Т.А., Серединин С.Б. //Экспериментальная и клиническая фармакология.-1998.-61(4).-с.3-9.
8. Гудашева Т.А., Трофимов С.С. //Бюллетень экспериментальной биологии.-1999.-126(10).-с.411-414.
9. Кригер Д. //Журнал неврологии и психиатрии.-2002.-№ 3.-с.2-14.
10. Козелкин А.А., Беленичев И.Ф., Гуйтур М.М., Селевич С.А. //Досягнення сучасної фармації та перспективи ії розвитку у новому тисячолітті. Мат. V Нац. з’їзду фармакологів України.-Х., 1999.-с.673.
11. Тіотріазолін — підсумки та перспективи використання в медицині /В сб. Актуальні питання фарм. та мед.наук та практ./Под ред. А.Д. Візіра. — Запоріжжя, 2002.-256 с.
12. Speiser Z. //Neuropharmacology.-2000.-28(12)-p.1325-1332.

Читайте также

Нарушения метаболизма при сосудистых заболеваниях головного мозга Влияние Кавинтона на функцию эндотелия у больных с хронической ишемией головного мозга Вазоактивная терапия в комплексном лечении церебральных дисгемий в остром периоде легкой закрытой черепно-мозговой травмы X конгресс EFNS: что нового в европейской неврологии?