Слава Україні!

Тромболитическая терапия при инсульте рекомбинантным тканевым активатором плазминогена

Тромболитическая терапия при инсульте рекомбинантным тканевым активатором плазминогена

В данной статье, рассчитанной на практических врачей, которые занимаются лечением острого периода инсультов, показаны преимущества и область применения тромболитической терапии с рекомбинантным тканевым активатором плазминогена (rtPA).

В.А. Яворская, д.м.н., профессор; Ю.В. Фломин; Н.В. Дьолог, к.м.н.; А.В. Гребенюк, к.м.н.; Харьковская медицинская академия последипломного образования, Харьковский городской центр острой цереброваскулярной патологии, Харьковская городская клиническая больница № 7

После изучения приведенных протоколов лечения и ознакомления с опытом применения rtPA врачи будут иметь достаточные представления о показаниях и противопоказаниях, смогут оценивать целесообразность проведения тромболизиса у пациентов и начать внедрение этого метода в своей клинике. 
Рассмотрены патофизиологическое обоснование тромболитического лечения, некоторые вехи истории его становления, ключевые клинические исследования по эффективности и безопасности rtPA, а также новейшие концепции и сферы его применения.
Поскольку эта область интенсивно развивается, в статье не приводятся те сведения, относительно которых ведутся споры, напротив, внимание сосредоточено на методах, прошедших проверку временем и являющихся общепринятыми. Надеемся, что специалисты в нашей стране смогут избежать опасных осложнений лечения благодаря правильному использованию тромболизиса и уже в ближайшее время на практике убедиться в его преимуществах.

Механизмы тромбоза и фибринолиза
Признание того факта, что наиболее частой причиной острого ишемического инсульта (ОИИ) является окклюзия сосуда тромбом, заставило обратить пристальное внимание на патогенетическую роль системы свертывания крови, а также привело к изучению различных способов растворения тромба и восстановления проходимости пораженной артерии. Появление, увеличение, миграция и растворение тромботических масс зависят от взаимодействия трех главных компонентов системы гемостаза: активации и агрегации тромбоцитов, коагуляции и фибринолиза.
Процесс образования и увеличения размеров тромба инициируется повреждением эндотелия, адгезией и агрегацией тромбоцитов, образованием тромбина. Процессы образования тромбина носят характер цепной реакции, что приводит к ускорению и увеличению масштабов продукции фибрина, которая происходит параллельно с активацией тромбоцитов. Эти же механизмы обусловливают превращение плазминогена в плазмин и активацию эндогенного фибринолиза. Тромбин напрямую вызывает локальную секрецию активаторов плазминогена, в частности тканевого типа (tPA), эндотелиальными клетками.
Рост тромба ограничивается свойствами эндотелия, циркулирующими антикоагулянтами (например, активированными протеинами С и S) и эндогенной тромболитической системой. Исследования фибринолиза стартовали еще в начале XIX в., когда впервые было описано постепенное разжижение свернувшейся крови и спонтанное растворение фибриновых тромбов. В дальнейшем при изучении эффектов жизнедеятельности гемолитических стрептококков были выяснены некоторые аспекты протеолитического разрушения фибрина, что послужило толчком к идее растворять сгустки крови с помощью стрептокиназы (СК). Одной из функций фибринолиза является постоянное ремоделирование тромба, поверхность которого связывает плазминоген и тем самым способствует превращению его в плазмин. Плазмин является мощным протеолитическим ферментом, способным превратить фибриновый остов тромба в растворимые продукты.
Естественные активаторы плазминогена – tPA и урокиназа (uРА) – катализируют трансформацию плазминогена в плазмин в плазме крови или на реактивных поверхностях клеток и тромбов. Многие вещества обладают способностью расщеплять плазминоген, включая коагуляционные факторы ІІ (протромбин), IX и X, протеин С, химотрипсин и трипсин, различные эластазы лейкоцитарного происхождения, tPA, uPA и сам плазмин. При наличии фибрина tPA индуцирует активацию плазминогена значительно продуктивнее (за счет комплекса tPA-фибрин-плазминоген), а появляющийся при этом плазмин оказывается защищенным от циркулирующих ингибиторов (α2-антиплазмин и α2-макроглобулин). Кроме того, связанный с фибрином плазминоген препятствует инактивации tPA в плазме. Все это приводит к тому, что фибринолиз в случае применения tPA происходит как на поверхности, так и внутри тромба. Последнее значительно повышает эффективность терапевтической активации плазминогена. Углубление представлений о механизмах образования и деградации тромбов наряду с развитием биотехнологий сделали возможным создание наиболее совершенного на сегодняшний день средства для борьбы с симптоматическими тромбозами сосудов – rtPA [3].
Эффекты терапевтической активации плазминогена
Введение в организм значительных количеств активаторов плазминогена оказывает заметное влияние на систему гемостаза. СК, uPA и очень редко tPA вызывают генерализованное разрушение и падение уровня фибриногена. Инактивация факторов V и VIII, связанная с применением СК и uPA, может провоцировать плохо контролируемое состояние системной гипокоагуляции, характеризующееся увеличением уровня циркулирующих фрагментов фибрина (фибриногена) и АЧТВ. Активаторы плазминогена также влияют на функции тромбоцитов. Так, tPA в эксперименте вызывал дезагрегацию человеческих тромбоцитов, связанную с разрушением внутритромбоцитарного фибрина. Данные феномены вынуждают четко определять место и время терапевтического использования tPA для снижения риска возможных осложнений. Наибольшую опасность при лечении ОИИ с помощью tPA представляет внутримозговое кровоизлияние (ВМК).
В конце 80-х – первой половине 90-х гг. на тромбоэмболических моделях ОИИ было проведено обстоятельное экспериментальное изучение методов тромболизиса, позволившее оценить его преимущества и побочные эффекты, а также создать методики для клинического применения. J.A. Zivin и соавт. (1985) выяснили, что применение tPA у кроликов сразу после окклюзии мозгового сосуда эмболом, полученным искусственно из собственной крови животного и введенным в артерию, приводит к радикальному уменьшению повреждения мозга. Они впервые показали, что тромболизис с tPA, проведенный в первые часы ОИИ, может значительно улучшить неврологические функции [4]. В пионерских исследованиях той же группы авторов, проложивших путь для клинических испытаний, на эмболической модели ОИИ у кроликов было также выяснено, что ВМК встречались не чаще, чем в контрольной группе, если терапия начиналась в первые 4 часа от момента инсульта. Группа под руководством P.D. Lyden (1990) на той же модели установила, что введение tPA в дозе 3-5 мг на 1 кг массы тела не вызывало увеличения частоты ВМК по сравнению с плацебо, в то время как применение СК сопровождалось значительным количеством ВМК [5]. Работы D.A. Phillips, G.J. Del Zoppo, S.M. Papadopulous и их коллег доказали, что tPA надежно открывает мозговые сосуды при окклюзии тромбоэмболом, причем делает это эффективнее и безопаснее прочих активаторов плазминогена. Таким образом, исследования на животных уточнили оптимальные дозы препарата и указали, что тромболизис должен производиться в первые часы ОИИ, а его эффект тем выше, чем раньше достигнута реперфузия (с тех пор девиз специалистов по инсульту во всем мире – Time is brain!).

Концепция ишемической полутени (пенумбры) и спасение ткани мозга, подвергающейся повреждению
Окклюзия мозгового сосуда является начальным звеном в цепочке изменений, которые могут вести к необратимому повреждению нервной ткани и смерти клеток. Развитие энергетического дефицита и лактатацидоза запускает несколько каскадов параллельных патофизиологических реакций, которые протекают во всех основных клеточных группах ЦНС. Исходом данных изменений является формирование инфаркта мозга, происходящее по двум основным механизмам: некротической смерти нейронов и апоптоза, или программированной смерти. В течение столетий считалось, что вещество мозга может выдержать лишь несколько минут гипоксии и затем погибает. Однако в 80-х гг. стало ясно, что очаговая церебральная ишемия – динамический процесс, проходящий определенные стадии. Так, лишь та часть мозга (ишемическое ядро), в которой кровоток падает ниже 8-10 мл/100 г/мин, получает необратимые повреждения в первые минуты. Вокруг же находится, как правило, значительно большая по объему область (пенумбра) с кровотоком до 18-20 мл/100 г/мин, которая не функционирует, но сохраняет жизнеспособность в течение нескольких (вероятно, от 1 до 6) часов. Никакое лечение не оживит погибшие нейроны, но восстановление перфузии в пенумбре в течение определенного времени («терапевтического окна») дает возможность сохранить жизнь и возобновить функцию значительной части клеток, что ощутимо уменьшит выраженность неврологического дефицита. Основным способом восстановления кровообращения в ишемизированной зоне мозга является реканализация закупоренного тромбом или эмболом сосуда. Так можно обрисовать главную идею тромболитической терапии ОИИ.
С появлением позитронно-эмиссионной томографии и других методов функционального исследования кровообращения и метаболизма ткани мозга были получены подтверждения существования пенумбры и ее эволюции во времени. Особенно ценную информацию, используемую в последние годы и в клинической практике, дают диффузионно (DWI) и перфузионно взвешенные (PWI) режимы магнитно-резонансной томографии. Первый позволяет выявить зону, где не происходит диффузия воды между внутриклеточным пространством и интерстицием, что свидетельствует о необратимом повреждении мембран и гибели клеток. Второй режим дает возможность визуализировать и количественно оценить регионарную перфузию и тем самым установить размеры области гипоперфузии, представляющие собой пенумбру. Соотношение объемов очагов при первом и втором исследованиях служит основой для принятия решений о целесообразности попыток достижения реперфузии, включая тромболизис и другие методы реканализации сосудов.

Клинические исследования тромболитической терапии при ОИИ
Впервые убедительно доказали эффективность использования rtPA при ОИИ ученые Национального института неврологических заболеваний и инсульта США (NINDS). Это было двухэтапное рандомизированное двойное слепое сравнение внутривенного введения 0,9 мг на 1 кг массы тела rtPA и плацебо в первые 3 ч от начала ОИИ. Первый этап, охвативший 291 пациента, предусматривал получение ответа на вопрос, вызывает ли применение rtPA раннюю положительную клиническую динамику, а именно повышение оценки по инсультной шкале Национального института здоровья США (NIH) на 4 балла или полный регресс неврологической симптоматики в течение 24 ч после введения. На втором этапе у 333 больных, получивших тромболитическую терапию rtPA, через 3 мес от начала ОИИ проведена оценка исхода по 4 параметрам: индексу Бартеля (BI), модифицированной шкале Ранкина (mRS), шкале исходов Глазго (GOS) и шкале NIH (NIHSS) (см. таблицу).
Условиями включения в исследование были ОИИ с четкой фиксацией времени начала и неврологическим дефицитом, который выражался в определенных баллах по шкале NIH, и исключение ВМК по данным КТ. 
На первом этапе было выявлено достоверное отличие средних баллов шкалы NIH в исследуемой (rtPA) и контрольной (плацебо) группах: 8 против 12, р<0,02. На втором этапе было установлено, что пациенты, получившие тромболизис rtPA, имеют на 30% больше шансов полностью выздороветь или иметь лишь незначительный дефицит через 90 дней от начала ОИИ. Преимущества rtPA были высокозначимы, не зависели от этиологического подтипа ОИИ (атеротромботический, кардиоэмболический, лакунарный и др.) и зарегистрированы по всем параметрам (см. таблицу). Симптоматические ВМК развились у 6,4% больных в исследуемой и у 0,6% в контрольной группах, но значимых различий по летальности между группами не выявлено (17 и 21% соответственно, р=0,30). При многофакторном анализе выяснилось, что угрозу геморрагической трансформации инфаркта мозга представляют такие факторы, как тяжесть инсульта (высокие баллы шкалы NIH), наличие признаков отека мозга или масс-эффекта на КТ. Однако 90-дневный исход тех пациентов, у которых выявлялись предикторы геморрагического инфаркта, все равно был лучше, чем в группе плацебо. На основании этого был сделан вывод, что у больных с тяжелыми инсультами и изменениями на исходной КТ проведение тромболизиса с помощью rtPA в течение 3 ч от начала заболевания является рациональным. На основании результатов исследования NINDS FDA в июне 1996 г. одобрила широкое клиническое использование rtPA для лечения ОИИ в первые 3 ч с момента развития симптомов. Это был триумф тромболитической терапии, вызвавший большой резонанс во всем мире.
Три часа от начала инсульта – это очень короткий промежуток времени, большинство больных попадает в стационар позднее. Поэтому предпринимались многочисленные попытки раздвинуть временные рамки «терапевтического окна». В двойном слепом рандомизированном исследовании Alteplase ThromboLysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke (ATLANTIS) изучалось применение rtPA в дозе 0,9 мг на 1 кг массы тела в промежутке 0-6 ч от начала ОИИ. Но уже после включения первых 142 больных оргкомитет исследования сократил временные рамки до 0-5 ч по соображениям безопасности. А затем исследование было прекращено досрочно из-за очевидных данных об опасности вмешательства. Последующий анализ показал, что из 613 рандомизированных пациентов только 31 получил лечение в первые 3 ч, а среднее время до начала введения тромболитика составило 4,5 ч. Более того, тромболитическая терапия не имела преимуществ перед плацебо в отношении функционального исхода и достоверно чаще осложнялась ВМК [7].
В двух крупных европейских исследованиях ECASS I и ECASS II (European Cooperative Acute Stroke Study) также была предпринята попытка проводить тромболизис с rtPA в течение 0-6 ч. Результаты ECASS I были опубликованы за 2 мес до результатов NINDS. Это было многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование по оценке результатов применения более высокой дозы rtPA (1,1 мг на 1 кг массы тела) и плацебо при тяжелом полушарном ОИИ у 620 пациентов старше 18 лет. По итогам анализа данных всех пациентов не было выявлено существенных отличий по 30-дневной летальности и 90-дневному функциональному исходу в исследуемой и контрольной группах. Однако выделена подгруппа больных, у которых применение rtPA было эффективным (mRS через 90 дней 0 или 1 у 41 % больных в группе тромболизиса и у 29% в контроле, р<0,01). В отношении этих больных строго соблюдались критерии отбора и протоколы ведения. Данный факт породил множество споров о том, можно ли соблюсти все предписания в повседневной клинической практике. Исследование ECASS II было нацелено на поиск ответов на вопросы, поставленные ECASS I. Оно отличалось от предыдущего дозой rtPA (0,9 мг на 1 кг массы тела) и строгим соблюдением протоколов NINDS относительно контроля АД и отказа от антикоагулянтов в первые сутки. После анализа данных 800 рандомизированных пациентов преимуществ тромболизиса в повышении вероятности благоприятного исхода и уменьшении летальности не выявлено. В то же время пациенты в исследуемой группе имели на 8,4% больше шансов остаться независимыми в повседневной жизни (р=0,024). К сожалению, ECASS II не избежало многочисленных нарушений правил отбора больных, состоявших преимущественно в проведении лечения при наличии явных признаков обширных сформировавшихся инфарктов на КТ.
Результаты крупных исследований в первую очередь поднимают проблему четкого определения критериев отбора больных и соблюдения методики тромболитической терапии, а также доказывают полезность введения rtPA в первые 3 ч от начала ОИИ у тщательно отобранных пациентов без явных признаков обширных инфарктов и масс-эффекта на исходной КТ [3]. Последующий опыт применения rtPA позволил разработать к настоящему времени рекомендации и протоколы, следование которым обеспечивает безопасное и высокоэффективное использование тромболитической терапии при лечении ОИИ.
Заслуживает внимания вопрос о времени начала лечения с помощью rtPA. Так, если препарат начинали применять в пределах 90 мин, результаты были в 1,25 раза лучше, чем в группе, где лечение начинали в промежутке 91-180 мин от начала ОИИ. Это связано с тем, что примерно 50% окончательного объема инфаркта формируются в первые 90 мин. На основании этого был сделан вывод: чем раньше начато лечение, тем лучше (Time is brain!).
Относительно применения других активаторов плазминогена при ОИИ следует сказать, что три исследования внутривенного введения СК при ОИИ были досрочно прекращены в связи с преобладанием плохих исходов и/или смертей в исследуемых группах. Прочие тромболитические препараты не были достаточно изучены, поэтому на сегодняшний день нет сведений о преимуществах внутривенного применения СК или других тромболитиков при ОИИ.
В последнем Руководстве Американской инсультной ассоциации по ведению ОИИ (2003) сделаны выводы о том, что применение rtPA внутривенно (в/в) при лечении ОИИ в настоящее время является единственным вмешательством с доказанной эффективностью. Его использование сопровождается улучшением исхода заболевания у большого контингента тщательно отобранных пациентов, лечение которых может быть начато в течение 3 ч от начала инсульта. Введение rtPA в первые 90 мин повышает шансы на успех лечения, хотя его применение в интервале 90-180 мин также эффективно. Мероприятия по лечению ВМК как осложнения rtPA не отработаны. Наилучшими мерами профилактики геморрагических осложнений являются тщательный отбор пациентов для тромболизиса и скрупулезное соблюдение протоколов введения препарата и дальнейшего ведения пациентов. Тщательное наблюдение за пациентом и мониторинг его функций, а также ургентные мероприятия по коррекции повышенного АД имеют наибольшее значение. Использование антикоагулянтов и дезагрегантов должно быть отложено на 24 ч после введения rtPA [8]. К аналогичному заключению пришли и эксперты Европейской инсультной инициативы (EUSI), что нашло отражение в последней редакции соответствующего Руководства EUSI (2003) [9].
Рекомендации по тромболитической терапии при ОИИ
Введение rtPA внутривенно (0,9 мг на 1 кг массы тела, но не более 90 мг) настоятельно рекомендуется тщательно отобранным пациентам, лечение которых может быть начато в течение 3 ч от начала появления симптомов ОИИ. Препарат должен быть введен как можно раньше. Решение о применении rtPA принимается на основании критериев Американской инсультной ассоциации:
• ОИИ, вызвавший значительный неврологический дефицит (более 2 баллов по шкале NIH);
• очаговые неврологические симптомы за время наблюдения спонтанно не регрессируют;
• очаговые неврологические симптомы не изолированы;
• принимать решение о введении rtPA при очень тяжелом ОИИ (NIHSS >22) нужно с осторожностью;
• не проводится дифференциальный диагноз с субарахноидальным кровоизлиянием;
• есть возможность начать лечение до истечения 3 ч от начала заболевания;
• отсутствие в анамнезе ЧМТ или инсульта в течение 3 последних месяцев;
• отсутствие в анамнезе инфаркта миокарда в течение 3 последних месяцев;
• отсутствие кровотечений из ПКТ или мочеполовой системы за последние 3 нед;
• отсутствие больших операций за последние 14 сут;
• отсутствие пункций трудно прижимаемых артерий за последние 7 сут;
• отсутствие в анамнезе геморрагических инсультов;
• отсутствие значительного повышения АД (САД <185 мм рт. ст., ДАД <110 мм рт. ст.);
• нет данных о кровотечении или острой травме (переломе) на момент осмотра;
• не было приема непрямых антикоагулянтов или MHO >1,5 при поступлении;
• нормальный уровень АЧТВ на фоне приема гепарина в предшествующие 48 ч;
• количество тромбоцитов >100 тыс. в мм3;
• глюкоза крови >2,7 ммоль/л;
• отсутствие судорожных приступов с постиктальным резидуальным дефицитом;
• на КТ признаков обширного инфаркта (снижена плотность >1/3 гемисферы) не обнаружено;
• пациент и/или его семья осознают преимущества и возможные осложнения лечения.
Необходимо взвесить каждый из критериев. Безопасность и эффективность применения rtРА у детей не установлена. Больные с выраженной тяжестью инсульта (NIHSS >22) имеют очень плохой прогноз независимо от того, применяется у них rtPA или нет. Поэтому, решая вопрос о применении rtPA у этой группы больных, нужно взвесить все за и против. Однако это не означает, что rtPA им противопоказан. Пациенты, АД которых может быть снижено до необходимого уровня (185/110 мм рт. ст.) без введения нитропруссида натрия, могут считаться кандидатами для применения rtPA. Врач должен убедиться в стабильном уровне АД до начала введения rtPA. Но поскольку рамки «терапевтического окна» очень узки, у большинства пациентов со стойкой гипертензией не удается провести все мероприятия за 3 ч. Пациенты с судорожным припадком в дебюте инсульта могут считаться кандидатами для применения rtPA, если врач уверен, что дефицит обусловлен инсультом, а не носит резидуальный характер после припадка. Хотя информированное согласие не является обязательным, пациент и его близкие должны быть ознакомлены с преимуществами и потенциальными осложнениями этого вида лечения. На сегодня ни один другой тромболитический препарат не может рассматриваться в качестве альтернативы rtPA как по безопасности, так и по эффективности.
Все указанные меры очень важны для обеспечения успеха лечения и направлены на снижение риска осложнений. Мероприятия для пациентов, отобранных для лечения rtPA внутривенно, следующие.
• Поместить пациента в отделение интенсивной терапии для мониторинга.
• Ввести rtPA в дозе 0,9 мг на 1 кг массы тела (максимум 90 мг) внутривенно за 60 мин, причем 10% дозы в виде болюса за 1 мин.
• Если у пациента появились сильная головная боль, подъем АД, тошнота или рвота, прекратить введение rtPA и срочно произвести повторную томографию мозга.
• Оценивать витальные функции (АД, частоту пульса и дыхания, температуру тела) и неврологический статус (уровень сознания, силу в конечностях) каждые 15 мин в процессе введения rtPA, каждые 30 мин в последующие 6 ч и каждый час до истечения 24 ч после введения.
• Контролировать АД каждые 15 мин в первые 2 ч, каждые 30 мин в последующие 6 ч и каждый час до истечения 24 ч после введения.
• Измерять АД каждые 3-5 мин, если САД >180 мм рт. ст. или ДАД >105 мм рт. ст., и назначить антигипертензивные препараты для поддержания АД ниже этих пределов.
• При САД >185 мм рт. ст. или ДАД >110 мм рт. ст. ввести в/в 10 мг лабеталола за 1-2 мин. В дальнейшем можно повторить введение или удвоить дозу через каждые 10-20 мин до общей дозы 300 мг. Можно после болюсного введения первой дозы начать в/в инфузию лабеталола 2-8 мг/мин. Можно рассмотреть введение 6,25-12,5 мг эналаприлата в/в.
• Воздержаться от использования назогастральных зондов, мочевых и внутрисосудистых катетеров в первые сутки после тромболизиса. При наружных кровотечениях применять давящие повязки. Следить за признаками появления крови в моче, кале, рвотных массах.
• Пациент должен соблюдать постельный режим и воздержаться от еды в течение 24 ч.
• Через 24 ч произвести повторную томографию мозга.

Внутриартериальный тромболизис при ОИИ
Начиная с 1996 г. в ходе исследований внутриартериальное (в/а) введение tPA испытано у большого числа пациентов. Методика стала доступна благодаря появлению очень мягких и гибких микрокатетеров, высококачественной цифровой ангиографии с неионными контрастами. Теоретически можно предположить более высокую эффективность и безопасность локального введения rtPA с целью восстановления кровотока, но исследования по прямому сравнению в/в и в/а введения у больных с ОИИ не проведены. Преимущества более надежной реканализации при в/а введении тромболитика могут быть в значительной степени нивелированы риском осложнений от катетеризации сосуда и потери времени на подготовку к этому вмешательству. Поскольку необходимые специалисты и оснащение для в/а тромболизиса есть далеко не везде, доставка пациента в специализированный центр и мобилизация ресурсов предполагают потерю времени. В проспективном рандомизированном плацебо контролируемом исследовании (PROACT) оценивалось в/а введение рекомбинантной проурокиназы (r-proUK) в комбинации с гепарином. Была выявлена высокая частота успешной реканализации сосуда, но и более высокая частота внутримозговых кровоизлияний. Эти результаты стимулировали начало второго рандомизированного контролируемого многоцентрового исследования, в котором оценивалась эффективность в/а введения r-proUK у пациентов с окклюзией средней мозговой артерии и давностью инсульта до 6 ч. Гепарин получали все больные как исследуемой, так и контрольной групп. Предварительный анализ выявил, что 40% больных из 121 в исследуемой и 25% из 59 в контрольной группах имели mRS 0-2 через 90 дней (р< 0,043). Реканализации удалось достичь у 66% больных, получивших r-proUK, и у 18% больных контрольной группы (р <0,001). Симптоматические ВМК и отрицательная динамика состояния в течение 24 ч после лечения были у 10% больных, получивших r-proUK, и у 2% больных контрольной группы (р 0,06). Показатели летальности в обеих группах не отличались. В настоящее время в большинстве стран, включая США, r-proUK не одобрена для клинического применения.
Возможность комбинации в/в (0,6 мг на 1 кг массы тела за 30 мин) и последующего в/а (до 20 мг за 2 ч) введения rtPA оценивалась в исследовании Emergency Management of Stroke (EMS). Показано, что раннее в/в введение rtPA в меньшей дозе с последующим в/а введением способствует успешной реканализации при допустимом уровне безопасности. Эффективность данной тактики сейчас изучается. Большинство врачей, имеющих опыт внутрисосудистых вмешательств, используют в/а способ введения тромболитиков при ОИИ и отдают предпочтение rtPA в дозе 20-50 мг, несмотря на то, что не доказаны ни безопасность, ни эффективность в/а введения этого препарата. Таким образом, в/а тромболизис является альтернативой лечения пациентов с тяжелым ОИИ давностью до 6 ч, а при ОИИ в вертебробазилярном бассейне – до 12 ч. Данный метод тромболизиса пока не одобрен для широкого применения. Применение в/а тромболизиса предполагает пребывание пациента в инсультном центре высокого уровня с круглосуточным доступом к церебральной артериографии и нейровизуализации. Важно также отметить, что возможность в/а введения не должна быть основанием для отказа от в/в введения тромболитика согласно показаниям.

Новейшие направления применения тромболитической терапии при инсульте
В течение последних лет проводится множество исследований, направленных на расширение показаний применения тромболизиса при инсульте, повышения эффективности реканализации артерий и безопасности использования rtPA. Согласно первым результатам исследования CLEAR IVH (Clot Lysis: Evaluating Accelerated Resolution of Intraventricular Hemorrhage), доложенным D. Hanley на 29-й Международной конференции Американской инсультной ассоциации в начале 2004 г., rtPA может эффективно и безопасно применяться при некоторых геморрагических инсультах. Малые дозы rtPA (3 мг через 12 ч), вводимые с помощью катетера в ложе гематомы, способствовали уменьшению ее размера: если обычно величина сгустка уменьшается на 10% в день, то после начала активного лечения rtPA это происходило у некоторых больных стремительно (на 50% в день), что сопровождалось улучшением состояния и увеличением оценки по шкале комы Глазго. Отмечена также тенденция к лучшему 30-дневному исходу после применения rtPA по сравнению с плацебо. Начиная с 90-х гг. в некоторых центрах фибринолитическая терапия uРА и tPA довольно успешно применяется при субарахноидальных кровоизлияниях для удаления сгустков и уменьшения риска вторичного вазоспазма [10]. В одной из ранних работ сообщается о полном исчезновении крови из цистерн мозга через 24 ч после введения туда 10 мг rtPA, что имело позитивное влияние на течение заболевания [11]. Группа ученых под началом J.H. Heo из университета Yonsei в Сеуле (Южная Корея) опубликовала свои исследования, посвященные проблеме быстрой реокклюзии сосудов мозга при ОИИ, просвет которых был первоначально восстановлен rtPA. Применение абциксимаба позволило у небольшой группы больных устранить повторное закрытие просвета артерии и восстановить в ней кровоток [12].
Тромболитической терапии rtPA много внимания было уделено на 13-й Европейской конференции по инсульту (Mannheim–Heidelberg, Германия, 12-15 мая 2004 г.). Группа исследователей из Чикагского университета США под руководством A.J. Rosengart сообщила о разрабатываемом ими новаторском методе, позволяющем объединить преимущества неинвазивного в/в и локального в/а тромболизиса при ОИИ. Технология предусматривает в/в введение нетоксичных магнитных частиц величиной несколько нанометров, заполненных rtPA. Данные частицы при помощи трехмерного магнитного поля направляются в область окклюзии сосуда, где разрушаются и выделяют препарат. Исследования на приматах подтвердили возможность и безопасность в/а накопления rtPA, повышение эффективности растворения тромба, уменьшение количества побочных эффектов и увеличение продолжительности «терапевтического окна». H.J. Audebert и соавт. доложили о результате использования телекоммуникационной сети между инсультными центрами и отдаленными больницами общего профиля в Баварии (Германия), где значимо повысилось качество инсультной помощи, включая более частое и правильное применение rtPA при ОИИ. Венгерские неврологи (N. Szegedi и др.) показали, что у больных пожилого возраста с исходно тяжелым ОИИ можно получить хорошие результаты лечения после в/в введения rtPA. Из 91 исследованного больного, которым проводили тромболизис на основании отбора по критериям Американской инсультной ассоциации, хороший 90-дневный функциональный исход (mRS<2) зарегистрирован у 52% (у 26% пациентов >75 лет, у 29% при NIHSS >20 и у 12% >75 лет + NIHSS >20). Из чего авторы делают вывод, что возраст и тяжесть инсульта, хотя и предполагают худший прогноз, сами по себе не являются веским основанием отказаться от тромболизиса.
Тромболитическая терапия при инсульте была одной из главных тем и на 5-м Всемирном конгрессе по инсульту (Ванкувер, Канада, 23-26 июня 2004 г.). J. Roter и соавт. (Германия) привлекли внимание участников к тому, что при условии отбора больных с помощью DWI и PWI в/в тромболизис применяется в их клинике и после 3 ч от начала ОИИ, причем результаты у больных, получивших лечение в промежутке 0-180 мин и 180-360 мин, достоверно не отличаются. Коллектив под руководством A.V. Alexandrov'а представил несколько материалов об использовании транскраниальной допплерографии (ТКДГ) для уточнения этиологии ОИИ, места окклюзии сосуда и мониторинга результатов тромболизиса (перед введением болюса rtPA и не менее 2 ч после производится непрерывное исследование параметров мозгового кровотока). При ТКДГ-признаках неэффективности в/в введения rtPA или реокклюзии артерии мозга проводятся в/а тромболизис и/или механическая экстракция тромба. Большой интерес представляет изучение терапевтической эффективности ультразвука при ТКДГ в многоцентровом исследовании CLOТ-BUST. 126 пациентов после в/в применения rtPA были рандомизированы в группы, в одной из которых проводилась непрерывная ТКДГ в течение 2 ч, а в другой – имитация мониторинга (контрольная группа). Возраст больных, место окклюзии сосудов и время до начала лечения в группах не отличались. Симптоматические ВМК отмечены у 3 пациентов в исследуемой и у 3 в контрольной группе. Полная реканализация или значительный регресс неврологической симптоматики в течение 2 ч после введения rtPA зарегистрированы у 49% больных из группы ТКДГ-мониторинга против 30% пациентов из контрольной группы (р<0,02). Хороший исход (mRS 0-1) зафиксирован у 41,5 и 28% пациентов в исследуемых группах соответственно. Таким образом, применение ТКДГ сразу после введения болюса rtPA (тромботрипсия или сонотромболизис) позволяет безопасно повысить эффективность системного тромболизиса, частоту реканализации артерий после применения rtPA и вероятность благоприятного исхода ОИИ. Т. Hayakawa и соавт. (Япония) обсуждали опыт успешного применения тромболизиса для лечения ВМК с прорывом крови в желудочки и изолированными вентрикулярными кровоизлияниями. На основании исследования 40 пациентов с тампонадой желудочков мозга и внутренней гидроцефалией, которым после вентрикулостомии провели интравентрикулярную инфузию 1-4 мг в сутки альтеплазы в течение 1-4 дней (средняя доза – 5,6 мг, разброс – 2-12 мг), авторы сделали вывод, что внутрижелудочковое введение rtPA безопасно и эффективно устраняет окклюзионную гидроцефалию, но исход заболевания во многом зависит от массивности ВМК.

Обобщение результатов применения тромболитической терапии при ОИИ
На основании результатов применения тромболизиса с помощью rtPA в разных странах можно сделать следующие выводы.
Использование rtPA экономически выгодно, несмотря на высокую цену самого препарата и дополнительные расходы, связанные с его применением. Это следует из расчетов, в которых стоимость тромболизиса соотнесена с экономией средств за счет сокращения длительности стационарного лечения, снижения затрат на реабилитацию и последующее лечение и содержание инвалидов, а также за счет возможности избежать непрямых потерь вследствие утраты трудоспособности и снижения продуктивности больных.
Тромболизис rtPA может применяться не только в специальных центрах, но и в повседневной клинической практике большинства больниц. После исследования NINDS высказывались опасения, что практические врачи не смогут обеспечить высококвалифицированную оценку ситуации и организовать полный объем необходимых тестов в кратчайшие сроки. А значит, проведение тромболизиса будет менее эффективным и более опасным. Но ведь 2/3 больных оригинального исследования получили лечение не в академических клиниках, а как раз в муниципальных больницах. Чтобы расставить все точки над «і», были проведены дополнительные постмаркетинговые (фаза 4) исследования. После них стало ясно, что хорошо подготовленные неврологи могут в рутинной практике обеспечить такие же результаты применения rtPA, какие были получены в исследовании NINDS. Так, в самом большом постмаркетинговом исследовании, включавшем 24 академических клиники и 33 муниципальные больницы в США, у пациентов после применения rtРА были зафиксированы 3,3% ВМК, к 30-му дню от начала лечения у 35% больных исход расценен как хороший, 45% были независимы в быту [13].
Первоначально достигнутые результаты сохраняются в долгосрочной перспективе. Это было убедительно продемонстрировано путем наблюдения за пациентами, принимавшими участие в исследовании NINDS, в течение 1 года. По итогам первых 12 мес пациенты, леченные rtPA, имели на 30-50% больше шансов на полное восстановление или минимальную инвалидность по сравнению с контролем. Кроме того, объем инфаркта мозга, оцененный через 3 мес от начала лечения, составил 15,5 и 25,5 см3 для групп rtPA и плацебо соответственно (р=0,039).
Нет необходимости в визуализации сосудов мозга перед применением rtPA. Дискуссия на эту тему была порождена сомнениями в показаниях к тромболитической терапии у тех пациентов, у которых не подтверждена окклюзия сосуда. Здесь необходимо рассмотреть два аспекта проблемы. Во-первых, в исследовании NINDS, несмотря на отсутствие ангиографии, очень мало больных получили лечение без показаний. В группе плацебо только 2% больных имели полное восстановление неврологических функций за первые сутки. Это были пациенты с ТИА и псевдоинсультами, то есть вероятность введения rtPA больным без ОИИ составляет всего 2%. Все они имеют крайне низкий риск осложнений в виде ВМК, так как вещество и сосуды их мозга не повреждены. Большинство ТИА длится менее 1 ч, а именно столько времени обычно затрачивается на все процедуры «от порога до болюса (door-to-needle time)». Во-вторых, подтверждение окклюзии артерии мозга отнимает десятки драгоценных минут, а в ряде случаев (лакунарные инфаркты) невозможно. В исследовании NINDS больные с лакунарными ОИИ имели результаты не хуже, чем пациенты с другими подтипами ОИИ.
Нецелесообразно пытаться выделить те подтипы ОИИ, при которых терапия rtPA лишена смысла. Метаанализы показывают, что все отобранные пациенты с ОИИ в определенной степени выигрывают от тромболитической терапии. Например, по данным исследования NINDS, у исходно тяжелых больных старше 75 лет не произошло регресса неврологического дефицита ни в группе rtPA, н