Цефангин в лечении острого тонзиллита у детей: решение главных задач антибиотикотерапии

Обращаясь к истории развития антибиотикотерапии, необходимо отметить, что создание и внедрение в клиническую практику антибиотиков класса цефалоспоринов явилось, безусловно, одним из важнейших событий медицины. В настоящее время очевидно, что по ряду

С. Коноваленко, С. Ковальчук

Обращаясь к истории развития антибиотикотерапии, необходимо отметить, что создание и внедрение в клиническую практику антибиотиков класса цефалоспоринов явилось, безусловно, одним из важнейших событий медицины. В настоящее время очевидно, что по ряду основных параметров: спектру антибактериального действия, фармакокинетике, безопасности и др., цефалоспорины превосходят антибиотики многих других классов, чем и объясняется их статус антибактериальных средств, наиболее широко применяемых во многих странах мира.

Появление цефалоспоринов справедливо связывают с работами G. Brotzu, предположившего в начале 40-х годов, что периодическое самоочищение сточных вод в Сардинии обусловлено ингибирующей активностью особых микроорганизмов. В 1945 г. ему удалось выделить гриб Cephalosporium acremonium (в настоящее время именуемый Acremonium chrysogenum), обладавший выраженной антибактериальной активностью по отношению к грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам. Следующим этапом (с 1955 по 1962 г.) явилось детальное изучение С. acremonium рабочими группами H. Florey и E.P .Abraham. Из продуктов обмена веществ этого гриба удалось выделить бактерицидную субстанцию — цефалоспорин С, ставшую исходным веществом для получения 7-аминоцефалоспорановой кислоты — структурной основы цефалоспоринов.

В 1962 г. в клиническую практику был введен первый антибиотик класса цефалоспоринов — цефалоридин, однако широкое клиническое применение цефалоспоринов началось только в конце 70-х годов. В настоящее время насчитывается более 50 цефалоспоринов, поэтому нет ничего удивительного в том, что врач испытывает немалые затруднения при выборе нужного препарата в соответствии с показаниями.

Биохимически цефалоспорины представляют собой бициклические соединения, состоящие из b-лактамного и дигидротиазинового колец. Оба кольца и составляют 7-аминоцефалоспорановую кислоту (7-АЦК) — общее ядро молекулы цефалоспоринов. При этом модификация химической структуры 7-АЦК сопровождается существенными изменениями свойств (антибактериальной активности, параметров фармакокинетики и пр.) соответствующего соединения.

Наиболее удачной является классификация цефалоспоринов, в которой учтен спектр антимикробной активности препаратов (табл. 1). При этом в каждом поколении (генерации) цефалоспоринов выделяют препарат-прототип, свойства которого используют при создании новых соединений: 1-е поколение — цефазолин, 2-е — цефуроксим, 3-е — цефотаксим, 4-е — цефепим.

Цефалоспорины І поколения характеризуются относительно узким спектром антимикробного действия, преимущественно в отношении грамположительных кокков, однако при тонзиллите, особенно стрептококковом, это имеет решающее значение.

Несомненно, что инфекции верхних дыхательных путей (ВДП) являются самыми распространенными заболеваниями человека. В период эпидемий респираторных инфекций в США ежедневно заболевает 6-8 человек из 1000, в летнее время это число снижается, но остается достаточно высоким — 2-3 на 1000 (Gwaltney J.M. 1995.). Эти инфекции могут вызываться различными вирусами и бактериями и зачастую требуют назначения антимикробных препаратов. В качестве примера можно привести такие факты: в европейских странах врачи назначают антибактериальные средства 70% больных уже при первом обращении по поводу ангины и фарингита (А.С.Лопатин, 2000).

Основная нагрузка в лечении респираторных инфекций, фарингитов, ларингитов и ангин ложится на врачей общего профиля — терапевтов и педиатров. Для них в условиях современного фармацевтического рынка, перенасыщенного широко рекламируемыми антимикробными средствами для лечения инфекций ВДП, выбор оптимального препарата далеко не всегда является легким. Этот выбор обычно должен быть эмпирическим, основанным на знании наиболее типичных возбудителей конкретных нозологических форм.

В случае острых воспалительных заболеваний глотки важнейшую роль при выборе антимикробной химиотерапии играет присутствие b-гемолитического стрептококка группы А (БГСА). Целью антибактериальной терапии является эрадикация БГСА, что не только ведет к уменьшению симптомов инфекции, но и предупреждает развитие осложнений. Антибактериальная терапия может быть начата до получения результатов бактериологического исследования при наличии эпидемиологических и клинических данных, указывающих на стрептококковую этиологию острого тонзиллита [1].

Высоким антибактериальным эффектом в отношении БГСА отличается пероральный цефалоспорин первого поколения — цефадроксил.

В апреле текущего года выпуск этого высокоэффективного препарата наладил ведущий отечественный производитель антибактериальных средств ОАО «Киевмедпрепарат». И название препарату — Цефангин — дано не случайно. Именно для лечения ангины (острого тонзиллита) прежде всего предназначен этот антибиотик.

Механизм действия препарата состоит в способности связываться с пенициллинсвязывающими белками цитоплазматических мембран бактерий. Это приводит к угнетению синтеза пептидогликана клеточной стенки, что в свою очередь нарушает процесс деления бактерий и вызывает их гибель.

Цефангин обладает обширным антибактериальным спектром, действует как на грамположительные, так и на грамотрицательные микроорганизмы. К препарату чувствительны такие грамположительные бактерии, как Staphylococcus spp. (в том числе штаммы, которые продуцируют b-лактамазы), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes; грамнегативные микроорганизмы: Escherichia сoli, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria spp., Proteus mіrabilis, Salmonella spp., Shigella spp; Анаэробы Bacteroides spp. (за исключением Bacteroides fragilis).

В настоящее время продолжает сохраняться высокая заболеваемость тонзиллитами. Быстрое распространение инфекции (особенно в организованных коллективах, преимущественное поражение детей в возрасте 5-15 лет и молодых лиц), большие трудопотери, влекущие за собой экономический ущерб, возможность развития серьезных осложнений — это далеко не полный перечень причин, свидетельствующих о том, что проблема БГСА-тонзиллита по-прежнему является актуальной.

Инкубационный период при остром стрептококковом тонзиллите составляет от нескольких часов до 2-4 дней. Характерно острое начало с повышением температуры до 37,5-39,0 ОС, познабливание или озноб, головная боль, общее недомогание, боль в горле, усиливающаяся при глотании, нередко артралгии и миалгии. У детей может быть тошнота, рвота, боли в животе. Развернутая клиническая картина наблюдается, как правило, на 2-е сутки с момента начала заболевания, когда общие симптомы достигают максимальной выраженности. При осмотре выявляется покраснение небных дужек, язычка, задней стенки глотки. Миндалины гиперемированы, отечны, часто с гнойным налетом желтовато-белого цвета. Налет рыхлый, пористый, легко удаляется шпателем с поверхности миндалин без образования кровоточащего дефекта. У всех больных отмечается уплотнение, увеличение и болезненность при пальпации шейных лимфатических узлов на уровне угла нижней челюсти (регионарный лимфаденит). По данным анализа крови отмечается лейкоцитоз (9-12х109/л), сдвиг лейкоцитарной формулы влево, повышение СОЭ (иногда до 40-50 мм/ч), появление С-реактивного белка. Длительность периода разгара (без лечения) составляет примерно 5-7 дней. В дальнейшем, при отсутствии осложнений, основные клинические проявления болезни (лихорадка, симптомы интоксикации, воспалительные изменения в миндалинах) быстро исчезают, нормализуется картина периферической крови. Симптомы регионарного лимфаденита могут сохраняться до 10-12 дней.

Диагноз БГСА-тонзиллита должен быть подтвержден микробиологическим исследованием мазка с поверхности миндалин и/или задней стенки глотки. При соблюдении правил техники забора материала чувствительность метода достигает 70%, а специфичность — 95-99%. Популярные за рубежом методы экспресс-диагностики антигена БГСА в мазках, взятых из зева, дают возможность получения ответа через 15-20 мин. В то же время следует подчеркнуть, что культуральный метод не позволяет дифференцировать активную инфекцию от носительства БГСА, а современным экспресс-тестам, несмотря на их высокую специфичность (95-100%), свойственна сравнительно низкая чувствительность (60-80%), т. е. отрицательный результат не исключает стрептококковую этиологию заболевания (Б.С. Белов, В.А. Насонова, 2000).

Дифференциальная диагностика острого БГСА-тонзиллита, основанная только на клинических признаках, нередко представляет собой достаточно трудную задачу даже для опытных врачей. Однако необходимо отметить, что наличие респираторных симптомов (кашель, ринит, охриплость голоса и др.), а также сопутствующие конъюнктивит, стоматит или диарея более характерны для вирусной этиологии острого тонзиллита.

При остром БГСА-тонзиллите не наблюдаются высыпания на коже и слизистых, в то время как при скарлатине обнаруживаются диффузная кожная эритема, бледнеющая при надавливании. Но наиболее характерными признаками скарлатины являются бледность вокруг рта на фоне общей красноты лица, ярко-красный («малиновый») язык, симптом Пастиа (темно-красные линии сливающихся петехий на сгибах и в складках кожи), а также обильное шелушение ранее пораженной кожи после снижения температуры.

При локализованной дифтерии ротоглотки налет с миндалин снимается с трудом, не растирается на предметном стекле, не растворяется в воде, а медленно оседает на дно сосуда; после удаления налета отмечается кровоточивость подлежащих тканей.

Ангинозная форма инфекционного мононуклеоза, как правило, начинается с распространенного поражения лимфатических узлов (шейных, затылочных, подмышечных, абдоминальных, паховых); симптоматика тонзиллита развивается на 3-5-й день болезни, при исследовании периферической крови выявляется лейкоцитоз с преобладанием мононуклеаров (до 60-80%).

Ангина Симановского-Плаута-Венсана характеризуется слабо выраженными признаками общей интоксикации и явлениями одностороннего язвенно-некротического тонзиллита, при этом возможно распространение некротического процесса на мягкое и твердое небо, десны, заднюю стенку глотки и гортань.

В середине 1980-х годов в США, стране, имевшей наиболее благополучные медико-статистические показатели, разразилась вспышка острой ревматической лихорадки (ОРЛ) сначала среди солдат-новобранцев на военной базе в Сан-Диего (Калифорния), а чуть позже — среди детей в континентальных штатах (Юта, Огайо, Пенсильвания). Причем в большинстве случаев страдали дети из семей, годовой достаток в которых превышал средний по стране (т.е. отдельное жилище, полноценное питание, возможность своевременного получения квалифицированной медицинской помощи). Примечательно, что диагноз ОРЛ в большинстве случаев был поставлен с опозданием. Среди наиболее вероятных причин данной вспышки далеко не последнюю роль сыграл и так называемый «врачебный фактор». Как справедливо отметил G.H. Stollerman [2], молодые врачи никогда не видели больных с ОРЛ, не предполагали возможности циркуляции стрептококка в школьных коллективах, не имели представления об определяющем профилактическом значении пенициллина и часто вообще не знали, что при тонзиллитах нужно применять антибиотики. Наряду с этим было показано, что в 1/3 случаев ОРЛ являлась следствием БГСА-тонзиллита, протекавшего со стертым клиническим симптомокомплексом (удовлетворительное общее состояние, температура тела нормальная или субфебрильная, незначительное чувство першения в глотке, исчезающее через 1-2 дня), когда большинство больных не обращалось за медицинской помощью, а проводило лечение самостоятельно без применения соответствующих антибиотиков [3].

Исходя из гипотезы об изменении вирулентности стрептококка, в США были начаты серьезные исследования по идентификации ревматогенных штаммов данного микроорганизма по аналогии с установленными ранее нефритогенными штаммами БГСА.

Имеющиеся данные позволяют вести речь о существовании ревматогенных штаммов БГСА, обладающих рядом определенных свойств. Среди них особое значение имеет наличие в молекулах М-протеина эпитопов, перекрестно реагирующих с различными тканями макроорганизма-хозяина: миозином, синовией, мозгом, сарколеммальной мембраной. Указанные данные подкрепляют концепцию молекулярной мимикрии как основного патогенетического механизма реализации стрептококковой инфекции в ОРЛ за счет того, что образующиеся в ответ на антигены стрептококка антитела реагируют с аутоантигенами хозяина. С другой стороны, М-протеин обладает свойствами суперантигена, индуцирующего аутоиммунный ответ, который может быть, в свою очередь, усилен последующим инфицированием ревматогенными штаммами, содержащими перекрестнореактивные эпитопы.

Учитывая возможность спонтанного исчезновения клинической симптоматики БГСА-тонзиллита и полного выздоровления без каких-либо осложнений, некоторые врачи при курации таких больных совершенно необоснованно отдают предпочтение местному лечению (полоскание, ингаляции и т. д.) в ущерб системной антибиотикотерапии. Подобный подход представляется совершенно неправильным и небезопасный для больного из-за угрозы развития весьма серьезных последствий.

Однозначно, что инфекционная угроза при тонзиллите должна быть предотвращена. В настоящее время для этого широко используются как пенициллины, так и цефалоспорины, однако последние демонстрируют большую клиническую эффективность. При непереносимости b-лактамных антибиотиков целесообразно назначение макролидов (азитромицин — Азимед). Наряду с высокой противострептококковой активностью к преимуществам этих препаратов можно отнести способность создавать высокую тканевую концентрацию в очаге инфекции, более короткий (в частности, для азитромицина) курс лечения, хорошую переносимость. Применение эритромицина — первого представителя антибиотиков данного класса — в настоящее время существенно снизилось, поскольку он наиболее часто, по сравнению с другими макролидами, вызывает нежелательные лекарственные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, обусловленные его стимулирующим действием на моторику желудка и кишечника.

Следует отметить, что в последние годы из Японии и ряда стран Европы все чаще поступают сообщения о нарастании резистентности БГСА к эритромицину и другим макролидам. На примере Финляндии было показано, что эта резистентность является управляемым процессом, т.е. широкая разъяснительная кампания среди врачей в этой стране привела к двукратному снижению потребления макролидов и, как следствие, двукратному уменьшению частоты штаммов БГСА, устойчивых к этим антибиотикам.

Необходимо отметить, что применение тетрациклинов, сульфаниламидов, ко-тримоксазола и хлорамфеникола при БГСА-инфекции глотки в настоящее время не оправдано по причине их низкой эффективности.

В педиатрической практике наиболее часто диагностируемыми заболеваниями являются острые респираторные заболевания (ОРЗ). На их долю приходится 70% всей патологии в детском возрасте. Особенно часто ОРЗ болеют дети раннего возраста, посещающие дошкольные детские учреждения. Частые ОРЗ способствуют формированию хронической бронхолегочной патологии, хронических гайморитов, тонзиллитов, отитов, нередко приводят к аллергической патологии, задержке психомоторного и физического развития детей, что делает проблему ОРЗ наиболее актуальной в педиатрии.

С ОРЗ связано наибольшее число диагностических и терапевтических ошибок в педиатрии. Особенно трудно бывает решить вопрос о назначении антибактериальных препаратов при ОРЗ. В отечественной литературе можно встретить диаметрально противоположные рекомендации при ОРЗ — от назначения антибиотиков во всех случаях до полного отказа от их применения.

Противоречивость рекомендаций можно объяснить трудностями выявления этиологических факторов, вызвавших ОРЗ, и нечеткостью в терминологии. Если под ОРЗ понимать только вирусные заболевания (грипп, парагрипп, аденовирусная инфекция, РС-вирусная инфекция, риновирусная инфекция и др.), то очевидно, что антибактериальная терапия таким больным не показана. Однако в практической работе трудно бывает дифференцировать вирусные ОРЗ от бактериальных, микоплазменных или хламидийных, при которых антибактериальная терапия является эффективной и необходимой. Кроме того, при вирусных ОРЗ часто возникают бактериальные осложнения, не сразу диагностируемые, что обусловливает более позднее назначение антибактериальных средств.

Непросто бывает отказаться от назначения антибактериальнй терапии при ОРЗ в условиях стационара, поскольку опыт подсказывает, что даже при заведомо вирусных заболеваниях течение болезни бывает замедленным в связи с наслоением госпитальной условно-патогенной флоры.

Теоретически для правильного решения вопроса о назначении антибиотиков при ОРЗ желательно бактериологическое исследование с последующим определением чувствительности выделенных возбудителей к антибиотикам. Такой подход позволил бы повысить эффективность антибактериальной терапии и уменьшить риск появления антибиотикорезистентных форм микроорганизмов. Однако на практике реализовать эти рекомендации бывает крайне сложно, поэтому антибактериальная терапия при ОРЗ проводится как бы стихийно, без учета вероятных возбудителей, резистентности, эволюционной изменчивости и пр.

Цефангин, пероральный цефалоспорин производства ОАО «Киевмедпрепарат», выгодно отличается от традиционных препаратов, применяемых при ОРЗ, а в особенности при явлениях фарингита и тонзиллита — после приема, быстро всасывается и достигает высоких концентраций в плазме и тканях различных органов: дыхательных путях, глотке, особенно миндалинах. Получены данные об эффективности Цефангина и при синуситах, динамика клинических проявлений представлена в таблице 2.

Цефангин принимают независимо от приема пищи один или два раза в сутки. Взрослые и подростки с 12 лет (весом тела больше 40 кг) при: инфекциях верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (синусит, отит, тонзиллит, трахеобронхит) принимают по 0,5-1,0 г (2-4 капсулы) — 2 раза в сутки; инфекциях нижних дыхательных путей (обострение хронического бронхита, пневмония) по 1,0 г (4 капсулы) — 2 раза в сутки. Дозировка для детей от 6 до 12 лет при вышеупомянутых заболеваниях 1,0 г (4 капсулы) — 2 раза в сутки, а средняя терапевтическая доза — 25 мг/кг. Максимальная суточная доза для детей — 50 мг/кг. Учитывая то, что капсулы нельзя раскрывать и делить, дозы и количество капсул на прием определяют в пределах суточной дозы от 25 до 50 мг/кг. Особенно удобно при этом то, что Цефангин — единственный из цефадроксилов, зарегистрированных в Украине, который выпускается в капсулах по 250 мг. Средний срок лечения как взрослых, так и детей составляет 7-10 дней. Лечение следует продолжать в течение 48 — 72 часов после исчезновения симптомов заболевания или появления признаков исчезновения бактериальной инфекции. При инфекциях, вызванных b-гемолитическими стрептококками группы А, рекомендуется проводить лечение не менее 10 дней.

Следует еще раз подчеркнуть, что главной задачей эмпирической терапии тонзиллита и фарингита является эрадикация возбудителя — b-гемолитического стрептококка группы А, что позволяет предотвратить возможные осложнения. Цефангин обладает высокой антибактериальной активностью и способен решить эту задачу. Применение Цефангина редко приводит к возникновению побочных эффектов, он удобен в назначении и доступен большинству пациентов.

Литература

  1. Л.С.Страчунский, Ю.Б.Белоусов, С.Н.Козлов. Антибактериальная терапия. Практическое руководство для врачей., М. 2000, С.88.
  2. Stollerman G.H. Rheumatic fever. Lancet 1997; 349: 935-942.
  3. Dajani A., Taubert K., Ferrieri P., Peter G., Shulman S. Treatment of acute streptococcal pharyngitis and prevention of rheumatic fever: a statement for health professionals. Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease of the Council on Cardiovascular Disease in the Young, the American Heart Association. Pediatrics 1995; 96: 758-764.
  4. Д.И.Заболотный, И.С.Зарицкая. Отчет о проведении клинических испытаний лекарственного средства Цефангин, капсулы по 0,25 г производства ОАО «Киевмедпрепарат» и референтного препарата., НИИО АМН Украины им. А.И.Коломийченко., Киев , 2003.