Слава Україні!

Роль селективных ингибиторов ЦОГ-2 в периоперационном обезболивании

Роль селективных ингибиторов ЦОГ-2 в периоперационном обезболивании

Послеоперационное обезболивание — неотложная составляющая периоперационной медицины, рост оперативных вмешательств во всем мире делает эту проблему весьма актуальной. В сложных процессах ноцицепции и воспаления, неизбежно возникающих вслед за

Ю. Ю. Кобеляцкий, кафедра анестезиологии и интенсивной терапии Днепропетровской государственной медицинской академии

Послеоперационное обезболивание — неотложная составляющая периоперационной медицины, рост оперативных вмешательств во всем мире делает эту проблему весьма актуальной. В сложных процессах ноцицепции и воспаления, неизбежно возникающих вслед за операционной травмой, большое место уделяется препаратам, которые могли бы оказать влияние на выраженность воспаления и тем самым способствовать оптимизации состояния больных и более легкому течению послеоперационного периода. Традиционно считается, что нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП) в виде монотерапии показаны для лечения послеоперационной боли слабой и средней интенсивности. Однако в настоящее время, когда появляется все больше НСПВП различных групп, возникает проблема выбора наиболее оптимального из них с позиций эффективности и безопасности. Важно отметить, что опиатные аналгетики устраняют преимущественно спонтанную послеоперационную боль, а НСПВП сравнительно эффективны как в отношении спонтанной, так и индуцированной боли, которая задерживает активизацию больных и лимитирует скорость их послеоперационного восстановления.

НСПВП подавляют продукцию первичных простаноидов посредством блокирования доступа арахидоновой кислоты к активным центрам циклооксигеназ. Поэтому простаноиды, продуцируемые циклооксигеназой 1 типа (ЦОГ-1), играют физиологическую роль (защита слизистой желудка, агрегация тромбоцитов, сосудистый гомеостаз, поддержание почечного натриево-водного баланса), в то время как другие, продуцируемые ЦОГ-2, в основном влияют на воспалительный ответ и определенные процессы, связанные с клеточной пролиферацией.

Хотя приблизительно 60% изоформ ЦОГ-1 и ЦОГ-2 являются гомологичными, с молекулярным весом 70 kD, но имеют сходные механизмы метаболизма арахидоновой кислоты и определенные различия [1]:

  • различные генетические последствия для каждой изоформы. Гены регулируются двумя независимыми системами, хотя ферментные реакции, катализируемые ими, идентичны;
  • место связывания ЦОГ-2 структурно на 25% больше, чем для ЦОГ-1, с вторичным местом связывания дополнительно к каталитическому центру. Это позволило создавать препараты, блокирующие активность ЦОГ-2 в концентрациях с минимальным эффектом на ЦОГ-1. Одно и то же вещество может действовать как ингибитор ЦОГ-2 в низкой концентрации и как конкурентный ингибитор ЦОГ-1 в высокой; молекулярная основа для такого взаимодействия не вполне понятна;
  • ЦОГ-1 представлена в большинстве тканей, в условиях воспаления активность этой изоформы остается неизменной или с небольшим увеличением — в 2-4 раза. В меньших количествах ЦОГ-2 найдена в таких тканях, как мозг, кишечник, почки, яички, щитовидная и поджелудочная железы. При воспалении экспрессия ЦОГ-2 увеличивается в 20 и более раз;
  • кроме арахидоновой кислоты, ЦОГ-2 способна участвовать в метаболизме других субстанций, таких как линолевая и линоленовая кислоты.

Была выдвинута гипотеза, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 теоретически должны быть способны поддерживать терапевтические свойства НСПВП с меньшим количеством побочных эффектов вследствие поддержания продукции простагландинов на нормальных физиологических уровнях.

Гипотеза селективности изоферментов ЦОГ способствовала созданию предположительной классификации блокаторов ЦОГ.

  1. ЦОГ-1 — селективные ингибиторы (низкие дозы аспирина).
  2. ЦОГ — неселективные блокаторы (большинство традиционных НСПВП, которые вводили в течение длительного времени, например при ревматоидном артрите, становились причиной язв 12-перстной кишки в 20% случаев и желудочных кровотечений в 1-4% случаев в год).
  3. Преимущественные ЦОГ-2 — ингибиторы (мелоксикам и нимесулид, которые имеют меньшее количество побочных эффектов в сравнении со стандартными НСПВП, но сохраняется риск развития их при использовании в высоких дозах).
  4. Селективные ЦОГ-2 — ингибиторы (целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб).

В таблице 1 приведены данные по селективности в отношении ЦОГ основных, наиболее часто использующихся НСПВП.

Предварительные клинические исследования показали, что селективные ЦОГ-2 ингибиторы равны по эффективности традиционным НСПВП и имеют меньшее количество побочных эффектов, таким образом подтверждается предложенная классификация. В Великобритании вышеупомянутые исследования привели к коммерциализации рофекоксиба для купирования боли и лечения остеоартритов, в то время как целекоксиб был внедрен в медицинскую практику в США и других странах для лечения ревматоидного артрита и остеоартритов [2].

Роль ингибиторов ЦОГ-2 в периоперационном обезболивании в последнее время интенсивно изучается, о чем свидетельствуют публикации в ведущих мировых изданиях [3-11]. Однако их место в послеоперационной аналгезии окончательно не определено в связи с тем, что существует много нерешенных проблем в их использовании. Если ретроспективно проанализировать достижения в послеоперационном обезболивании за последние 10-15 лет, то они выглядят впечатляюще. Большим шагом вперед в этом направлении стали системное и нейроаксиальное использование опиатов, контролируемая пациентом аналгезия, продленная регионарная анестезия и использование вспомогательных препаратов, к которым и относятся НСПВП, а также создание служб острой боли. Среди насущных вопросов сегодняшнего дня наиболее важными являются следующие: более эффективное обезболивание у всех пациентов в послеоперационный период; предотвращение и/или лечение других послеоперационных симптомов (связанных и несвязанных с обезболиванием), таких как тошнота, рвота, зуд, седация и когнитивная дисфункция; обеспечение восстановления после операции посредством и/или лечением послеоперационной физиологичеcкой дисфункции, такой как ателектазы или непроходимость кишечника. Повышение эффективности послеоперационного обезболивания предполагает достижение хотя бы одной из этих целей без влияния на другие.

Есть еще несколько аспектов, которые объясняют необходимость искать альтернативу традиционным НСПВП.

  1. Существуют области хирургии, где неселективные НСПВП противопоказаны (например, при тонзиллэктомии, в хирургии глаза и спинальной хирургии и др.).
  2. Часть больных в течение длительного времени принимают неселективные НСПВП по поводу других заболеваний.
  3. В структуре больных, которым проводятся различные хирургические вмешательства, преобладают лица пожилого и старческого возраста, которые в большей степени подвержены побочным эффектам НСПВП.
  4. Селективные НСПВП более показаны, исходя из логики развития ноцицептивных процессов в послеоперационном периоде.

Интересно отметить и те работы, в которых поднимаются вопросы экономической целесообразности использования ЦОГ-2 ингибиторов [12]. Фармако-экономический анализ эффективности послеоперационного обезболивания — непростая задача, так как он зависит и от стоимости используемых медицинских ресурсов, и от снижения функциональных возможностей пациента, что в значительной степени влияет на качество жизни больных и может вызвать развитие депрессии и тревожных состояний. Поэтому улучшение клинических исходов связывают не только с наличием эффективных препаратов, но и с их рациональным использованием.

Во многих работах проводилось сравнение специфических и селективных блокаторов ЦОГ-2 с другими НСПВП. Так, показано преимущество рофекоксиба перед мефенаминовой кислотой при экстракции 3 моляра [13], перед напроксеном после абдоминальной гистерэктомии как в качестве аналгезии, так и в профиле побочных эффектов [14]. В других исследованиях показана равная эффективность парентерального парекоксиба и кеторолака в челюстно-лицевой хирурги [15]. Несмотря на то, что ЦОГ-2 играет ключевую роль в сенситизации к сенсорным стимулам во время острого послеоперационного воспаления, нельзя сбрасывать со счетов значение ЦОГ-1 спинного мозга в развитии послеоперационной боли [16].

Одной из стратегий использования НСПВП разных групп в послеоперационном обезболивании является их назначение в комплексе сбалансированной аналгезии, например комбинация регионарного обезболивания (интратекальное болюсное введение морфина) с нимесулидом после торакотомии [17]. Экспериментальной базой для совместного использования ингибиторов ЦОГ-2 и опиатов может служить работа J. S. Kroin с соавт. [18], которые показали, что водорастворимый селективный ингибитор ЦОГ-2 L-745337 модифицирует аллодинический ответ на модели острой послеоперационной боли.

В настоящее время нередко клинические впечатления от использования различных препаратов идут вразрез с принципами доказательной медицины. Так A. H. Jeske (2002) [19] показал важность научного подхода к выбору препарата для обезболивания острой зубной боли, считая, что целекоксиб и валдекоксиб вообще не показаны для послеоперационного обезболивания в челюстно-лицевой хирургии, а рофекоксиб не более эффективен, чем традиционные НСПВП. Выбор препарата для обезболивания должен базироваться на учете всех фармакологических характеристик данного препарата, особенно тех, которые связаны с максимальными дозировками, длительностью действия и эффективностью. Важность обоих типов ЦОГ подтверждены в работе S. M. Gordon с соавт. (2002) [20]. Более того, авторы утверждают, что существует этапность в продукции простаноидов на периферическом уровне, поэтому актуально рассмотрение возможности местного применения НСПВП непосредственно в месте операционной раны. Интересно отметить, что даже новейшие парентеральные ингибиторы ЦОГ-2 не всегда эффективны для послеоперационного обезболивания. Так, парекоксиб при абдоминальной послеоперационной боли снижал количество морфина при КПА, но не способен был улучшить обезболивание и уменьшить связанные с использованием опиатов побочные эффекты [21]. При лапароскопических операциях этот препарат показывал сходные аналгетические эффекты с 30 мг кеторолака и превосходил по эффективности морфин в дозе 4 мг внутривенно [22]. В травматологии и ортопедии комбинация опиатов и ЦОГ-2 ингибиторов является перспективной лечебной стратегией, так же как и в детской хирургии [23-26].

Большая серия работ посвящена использованию селективных ингибиторов ЦОГ-2 для купирования острой боли и возможности влиять этими препаратами на базовые механизмы ноцицепции. Среди препаратов этой группы обращает на себя внимание мелоксикам (Мовалис). Он в значительной степени связывается с белками плазмы (99,5%), имеет большой объем распределения (10-15 л), низкий клиренс (0,42-0,48 л/ч), длительное окончательное время полужизни (T1/2 — 20-22 ч), что позволяет вводить его раз в сутки. Максимальная концентрация в плазме (Сmax= 0,72 мг/л после приема 15 мг препарата) достигается через 5 часов после перорального и ректального приема (Сmax=1,72 мг/л) [27]. Данные по влиянию Мовалиса на ноцицептивные процессы достаточно многогранны. Так, показано, что наряду в морфином и клофелином Мовалис эффективен для обезболивания даже при отсутствии воспаления благодаря своим спинальным и супраспинальным эффектам, которые реализуются через освобождение ацетилхолина [28]. Мелоксикам в терапевтичеcких концентрациях не оказывает влияния на время кровотечения и агрегацию тромбоцитов [29]. Препарат показал меньшую токсичность в отношении гастроинтестинальных побочных эффектов в сравнении с традиционными НСПСП [30,31]. При сравнении мелоксикама, лорноксикама и пироксикама все препараты обладали противовоспалительным действием, но только первый из них полностью устранял гипералгезию [32]. Это подтверждает диссоциацию между противовоспалительным и антигипералгезическим действием НСПВП. Обращает на себя внимание возможность использования мелоксикама как системно, так и местно, например при герниопластике [33]. Предоперационное использование мелоксикама при абдоминальных операциях (лапаротомия, герниопластика, спленэктомия) обеспечивало до 20 часов послеоперационной аналгезии, сравнимой с таковой при использовании кетопрофена и превышающей эффекты буторфанола [34]. Особый интерес представляет сравнение Мовалиса со специфическими ингибиторами ЦОГ-2, такими как рофекоксиб. Несмотря на то, что последний препарат показал меньшую гастроинтестинальную токсичность, он имел свои побочные эффекты в виде тошноты, головокружения, головной боли [35]. Особенностью действия мелоксикама на уровне спинного мозга является его модуляция возбуждающих эффектов ноцицептивных входов в нейроны дорзальных рогов спинного мозга, в особенности продленных после разрядов [36]. Появление в последнее время внутримышечной формы Мовалиса привело к появлению новой лечебной стратегии, которая позволяет быстро достигать необходимой концентрации препарата в крови и представляет дополнительные перспективы для лечения острой боли различного генеза [37]. Препарат хорошо переносится больными и устойчив по уровню креатинфосфокиназы. После овариогистерэктомии у кошек мелоксикам демонстрирует одинаковую эффективность с карпрофеном, кетопрофеном и толфенамовой кислотой [38]. В работах других авторов есть данные о том, что ЦОГ-2 селективные ингибиторы имеют такие же побочные явления, как и традиционные НСПВП (боль в животе, диспепсия и диарея), и только количество язв желудка и 12-перстной кишки было меньшим [39]. Кроме того, ЦОГ-2 имеют другие побочные эффекты за пределами ЖКТ, что связано с угнетением этого фермента [40]. Было показано, что мелоксикам в дозозависимой манере уменьшал эффекты введенного интраперитонеального тимулина, который вызывал развитие термической и механической гипералгезии, а также снижал интенсивность повышения цитокинов и фактора роста нервов [41]. Местное использование мелоксикама вызывало уменьшение 2-й фазы формалинового теста у крыс и показало, что периферичеcкое антиноцицептивное действие препарата осуществлялось на уровне пути NO — цГМФ [42]. В клинике при выполнении абдоминальной гистерэктомии использование мелоксикама позволило снизить интенсивность боли в покое и при кашле в первые 24 часа после операции [43]. Важными являются исследования, которые показывают роль простагландинов в развитии гипералгезии вследствие травмы нервов и эффект Мовалиса при местном применении в область травмированного нерва [44]. Эти исследования важны как дополнение к проблеме хронизации острой боли при неадекватном ее устранении. Мелоксикам проявлял дозозависимые антиноцицептивные свойства как при нейрогенной, так и при воспалительной боли [45]. Местные и системные эффекты мелоксикама дополняются его центральными эффектами, которые невозможно объяснить с циклооксигеназных позиций [46]. При использовании полного адъюванта Фрейда и для вызывания воспалительной реакции каррагенином показано, что эффекты системного введения Мовалиса имеют преимущественно периферическую природу [47].

Особого внимания заслуживают вопросы безопасности назначения НСПВП различных классов. Хорошо известно, что использование специфических ингибиторов ЦОГ-2 связано с большим риском осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, а именно артериальной гипертензии, церебральных катастроф, инфаркта миокарда, конгестивной сердечной недостаточности [48], отеков нижних конечностей. Появилась и совершенно новая проблема по мере накопления данных по использованию, особенно длительному, специфических ингибиторов ЦОГ-2 и которая имеет особенно важное значение для периоперационной медицины, — это проблема повышенного риска развития тромбоэмболических осложнений (сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и периферических венозных тромбозов). Эти осложнения нередко трудно прогнозируемы и дают высокий процент летальности у больных в различных областях хирургии.

По данным английских авторов, использование селективных ингибиторов ЦОГ-2 имеет преимущество перед специфическими ингибиторами [49]. Эти авторы выделяют те нозологические формы тромбоэмболических осложнений, которые наиболее часто встречаются (табл. 2).

Таким образом, использование селективних ингибиторов ЦОГ-2, в частности мелоксикама, будет иметь место у больных, которые принимают в течение длительного времени НСПВП по поводу других заболеваний. Это целесообразно и с позиций нарушения функций печени [50] и поджелудочной железы [51]. Среди традиционных неселективных НСПВП на примере 7400 больных печеночная дисфункция имела место в 0,8% случаев при использовании целекоксиба; 0,9% случаев — плацебо и 3,7% — диклофенака [52]. Побочные же эффекты целекоксиба связывают и с присутствием в его химической структуре сульфонамида, который, возможно, запускает аллергические реакции и не должен использоваться у пациентов, которые не переносят препараты серы.

Среди вопросов использования ингибиторов ЦОГ-2, которые требуют своего дальнейшего решения на современном этапе, можно назвать следующие [53].

  1. Имеют ли селективные ингибиторы ЦОГ-2 эффект опережающего обезболивания?
  2. Вызывают ли ингибиторы ЦОГ-2 клинически значительно меньшую кровопотерю в сравнении с традиционными?
  3. Нарушают ли препараты этой группы регенерацию костной ткани у людей?
  4. Являются ли ингибиторы ЦОГ-2 причиной гастроинтестинальной токсичности у больных высокого риска (язва желудка в анамнезе)?
  5. Повышает ли использование ингибиторов ЦОГ-2 риск токсических реакций со стороны сердечно-сосудистой системы (гипертензия, нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда)?
  6. Оправдано ли использование ингибиторов ЦОГ-2 в фармако-экономическом аспекте?

Использование НСПВП во многих областях медицины, в том числе в периоперационном периоде, делает актуальной задачу выбора наиболее оптимального из них в каждом конкретном случае с учетом пола, возраста, сопутствующей патологии больных, объема предстоящего оперативного вмешательства, области хирургии, риска возможных побочных эффектов и фармако-экономических критериев. Традиционные НСПВП эффективны во многих клинических ситуациях, но имеют, кроме традиционных (в отношении ЖКТ, функции почек и тромбоцитов), и дополнительные негативные эффекты, в том числе замедляют заживление ран, потенциально возможна большая интраоперационная кровопотеря и т.д. Специфические ингибиторы ЦОГ-2 имеют свои негативные эффекты (артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, повышение риска тромбоэмболических осложнений). Кроме того, они являются менее сильными аналгетиками в сравнении с неселективными НСПВП. Открытие роли ЦОГ-1 в спинальных процессах ноцицепции обращает внимание на группу селективных НСПВП (мелоксикам), которые сочетают в себе преимущества обеих групп препаратов, что обусловливает необходимость их более широкого использования при подготовке, проведении оперативных вмешательств и в послеоперационном периоде.

Литература

  1. Schonbek U., Suckova GK., Graber P. et al. Augmented expression of COX-2 in human atherosclerotic lesions. Am J Pathol. 19990;155:1281-1291.
  2. Blain H, Jouzeau JY, Netter P, Jeandel C [Non-steroidal anti-inflammatory agents with selective inhibitory activity on cyclooxygenase-2. Interest and future prospects][Article in French] Rev Med Interne. 2000 Nov;21(11):978-88.
  3. Kharasch ED. Perioperative COX-2 inhibitors: knowledge and challenges. Anesth Analg. 2004 Jan;98(1):1-3.
  4. Schwarz SK. COX-2 inhibition for postoperative analgesia. Anesth Analg. 2003 Apr;96(4):1235; author reply 1235.
  5. Ruoff G, Lema M.Strategies in pain management: new and potential indications for COX-2 specific inhibitors. J Pain Symptom Manage. 2003 Feb;25(2 Suppl):S21-31.
  6. Rowbotham DJ.COX-2-selective inhibitors: clinical relevance in surgical and acute pain. Eur J Anaesthesiol Suppl. 2002;25:11-20.
  7. Rollins G. COX-2 inhibitors reduce knee replacement surgery problems. Rep Med Guidel Outcomes Res. 2003 Dec 12;14(24):1, 5-6.
  8. Nekoofar MH, Sadeghipanah M, Dehpour AR. Evaluation of meloxicam (A cox-2 inhibitor) for management of postoperative endodontic pain: a double-blind placebo-controlled study. J Endod. 2003 Oct;29(10):634-7.
  9. Sinatra R. Role of COX-2 inhibitors in the evolution of acute pain management. J Pain Symptom Manage. 2002 Jul;24(1 Suppl):S18-27.
  10. Katz WA. Cyclooxygenase-2-selective inhibitors in the management of acute and perioperative pain. Cleve Clin J Med. 2002;69 Suppl 1:SI65-75.
  11. Kummer CL., Coelho TCRB. Cyclooxygenase-2 inhibitors nonsteroid anti-inflammatory drugs: current issues. Revista Brasileira de Anestesiologia. 2002;52(4):505-512.
  12. Stephens J, Laskin B, Pashos C, Pena B, Wong J. The burden of acute postoperative pain and the potential role of the COX-2-specific inhibitors. Rheumatology (Oxford). 2003 Nov;42 Suppl 3:iii40-52.
  13. Pain management after third molar extraction. Observations of the use of mefenamic acid and rofecoxib in the treatment of postoperative pain in the dental office] Schweiz Monatsschr Zahnmed.2003;113(8):887-96. [Article in French, German]Pajarola G, Riva C, Good M, Gratz KW.
  14. Celik JB, Tuncer S, Reisli R, Sarkilar G, Celik C, Akyurek C. A comparative study of the effect of rofecoxib (a COX 2 inhibitor) and naproxen sodium on analgesic requirements after abdominal hysterectomy. Arch Gynecol Obstet. 2003 Oct;268(4):297-300. Epub 2002 Sep 26.
  15. Mehlisch DR, Desjardins PJ, Daniels S, Hubbard RC. Single doses of parecoxib sodium intravenously are as effective as ketorolac in reducing pain after oral surgery. J Oral Maxillofac Surg. 2003 Sep;61(9):1030-7.
  16. Zhu X, Conklin D, Eisenach JC. Cyclooxygenase-1 in the spinal cord plays an important role in postoperative pain. Pain. 2003 Jul;104(1-2):15-23.
  17. McCrory C, Diviney D, Moriarty J, Luke D, Fitzgerald D.Comparison between repeat bolus intrathecal morphine and an epidurally delivered bupivacaine and fentanyl combination in the management of post-thoracotomy pain with or without cyclooxygenase inhibition. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2002 Oct;16(5):607-11.
  18. Kroin JS, Buvanendran A, McCarthy RJ, Hemmati H, Tuman KJ. Cyclooxygenase-2 inhibition potentiates morphine antinociception at the spinal level in a postoperative pain model. Reg Anesth Pain Med. 2002 Sep-Oct;27(5):451-5.
  19. Jeske AH.Selecting new drugs for pain control: evidence-based decisions or clinical impressions? J Am Dent Assoc. 2002 Aug;133(8):1052-6; quiz 1093-4.
  20. Gordon SM, Brahim JS, Rowan J, Kent A, Dionne RA.Peripheral prostanoid levels and nonsteroidal anti-inflammatory drug analgesia: replicate clinical trials in a tissue injury model. Clin Pharmacol Ther. 2002 Aug;72(2):175-83.
  21. Tang J, Li S, White PF, Chen X, Wender RH, Quon R, Sloninsky A, Naruse R, Kariger R, Webb T, Norel E.Effect of parecoxib, a novel intravenous cyclooxygenase type-2 inhibitor, on the postoperative opioid requirement and quality of pain control. Anesthesiology. 2002 Jun;96(6):1305-9.
  22. Barton SF, Langeland FF, Snabes MC, LeComte D, Kuss ME, Dhadda SS, Hubbard RC. Efficacy and safety of intravenous parecoxib sodium in relieving acute postoperative pain following gynecologic laparotomy surgery. Anesthesiology. 2002 Aug;97(2):306-14.
  23. Sinatra RS, Torres J, Bustos AM.Pain management after major orthopaedic surgery: current strategies and new concepts. J Am Acad Orthop Surg. 2002 Mar-Apr;10(2):117-29.
  24. Berti M, Danelli G, Albertin A, Deni F, Moizo E, Muzzolon F. [Systemic analgesia after peripheral block] Minerva Anestesiol. 2001 Sep; 67 (9 Suppl 1):195-9.[Article in Italian].
  25. Camu F, Beecher T, Recker DP, Verburg KM. Valdecoxib, a COX-2-specific inhibitor, is an efficacious, opioid-sparing analgesic in patients undergoing hip arthroplasty. Am J Ther. 2002 Jan-Feb;9(1):43-51.Camu F, Beecher T, Recker DP, Verburg KM.
  26. Farrar MW, Lerman J. Novel concepts for analgesia in pediatric surgical patients. Cyclo-oxygenase-2 inhibitors, alpha 2-agonists, and opioids. Anesthesiol Clin North America. 2002 Mar;20(1):59-82, vi.
  27. Turck D., Roth W., Busch U. A review of pharmacokinetics of meloxicam. Br J Rheumatol. 1996,35 (Suppl.1):12-16.
  28. Pinardi G, Sierralta F, Miranda HF. Atropine reverses the antinociception of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the tail-flick test of mice. Pharmacol Biochem Behav. 2003 Feb;74(3):603-8.
  29. Ogino K, Saito K, Osugi T, Satoh H.Ogino K., [Meloxicam (Mobic): a review of its pharmacological and clinical profile][Article in Japanese] Nippon Yakurigaku Zasshi. 2002 Dec;120(6):391-7.
  30. Hawkey C., Kahan A., Steinbruck et al. Gastrointestinal tolerability of the COX-2 inhibitor, meloxicam in ostheoartritis patients: the meloxicam large scale international study safety assessment (MELISSA). Br J Rheumatol. 1998, 37: 937-45.
  31. Dequecker J., Hawkey C., Kahan A. et al. Improvement in gastrointestinal tolerability of the selective cyclooxygenase (COX-2) inhibitor, meloxicam compared with piroxicam: results of the safety and efficacy large scale evaluation of COX-ingibiting (SELECT) trial in ostheoartritis. Br J Rheumatol. 1998, 37: 946-51.
  32. Bianchi M, Panerai AE. Effects of lornoxicam, piroxicam, and meloxicam in a model of thermal hindpaw hyperalgesia induced by formalin injection in rat tail. Pharmacol Res. 2002 Feb;45(2):101-5.
  33. Romsing J, Mysager S, Vilmann P, Sonne J, Larsen NE, Stergaard D. Postoperative analgesia is not different after local vs systemic administration of meloxicam in patients undergoing inguinal hernia repair. Can J Anaesth. 2001 Nov;48(10):978-84.
  34. Mathews KA, Pettifer G, Foster R, McDonell W. Safety and efficacy of preoperative administration of meloxicam, compared with that of ketoprofen and butorphanol in dogs undergoing abdominal surgery. Am J Vet Res. 2001 Jun;62(6):882-8.
  35. Matheson AJ, Figgitt DP. Rofecoxib: a review of its use in the management of osteoarthritis, acute pain and rheumatoid arthritis. Drugs. 2001;61(6):833-65.
  36. Pitcher GM, Henry JL. Meloxicam selectively depresses the afterdischarge of rat spinal dorsal horn neurones in response to noxious stimulation. Neurosci Lett. 2001 Jun 1;305(1):45-8.
  37. Euller-Ziegler L, Velicitat P, Bluhmki E, Turck D, Scheuerer S, Combe B. Meloxicam: a review of its pharmacokinetics, efficacy and tolerability following intramuscular administration. Inflamm Res. 2001 Mar;50 Suppl 1:S5-9.
  38. Slingsby LS, Waterman-Pearson AE. Postoperative analgesia in the cat after ovariohysterectomy by use of carprofen, ketoprofen, meloxicam or tolfenamic acid. J Small Anim Pract. 2000 Oct;41(10):447-50.
  39. Noble SL, King DS, Olutade JI. Cyclooxygenase-2 enzyme inhibitors: place in therapy. Am Fam Physician. 2000 Jun 15;61(12):3669-76.
  40. Jackson LM, Hawkey CJ. COX-2 selective nonsteroidal anti-Inflammatory drugs: do they really offer any advantages? Drugs. 2000 Jun;59(6):1207-16.
  41. Safieh-Garabedian B, Dardenne M, Kanaan SA, Atweh SF, Jabbur SJ, Saade NE. The role of cytokines and prostaglandin-E(2) in thymulin induced hyperalgesia. Neuropharmacology. 2000 Jul10;39(9):1653-61.
  42. Aguirre-Banuelos P, Granados-Soto V. Evidence for the participation of the nitric oxide-cyclic GMP pathway in the antinociceptive action of meloxicam in the formalin test. Eur J Pharmacol. 2000 Apr 21;395(1):9-13.
  43. Thompson JP, Sharpe P, Kiani S, Owen-Smith O. Effect of meloxicam on postoperative pain after abdominal hysterectomy. Br J Anaesth. 2000 Feb;84(2):151-4.
  44. Syriatowicz JP, Hu D, Walker JS, Tracey DJ. Hyperalgesia due to nerve injury: role of prostaglandins. Neuroscience. 1999;94(2):587-94 
  45. Santos AR, Vedana EM, De Freitas GA. Antinociceptive effect of meloxicam, in neurogenic and inflammatory nociceptive models in mice. Inflamm Res. 1998 Jul;47(7):302-7.
  46. Lopez-Garcia JA, Laird JM Central antinociceptive effects of meloxicam on rat spinal cord in vitro. Neuroreport. 1998 Mar 9;9(4):647-51.
  47. Laird JM, Herrero JF, Garcia de la Rubia P, Cervero F. Analgesic activity of the novel COX-2 preferring NSAID, meloxicam in mono-arthritic rats: central and peripheral components. Inflamm Res. 1997 Jun;46(6):203-10.
  48. McQuay H., Moore R.A. Side effects of COX-2inhibitors and other NSAIDs / Proceeding of 10th World Congress on Pain. Progress in pain research and management. Vol. 24. Eds. J.O.Dostrovsky, D.B.Carr., M.Koltzenburg. IASP Press, Seattle. 2003; 499-510.
  49. Layton D., Hughes K., Harris S., Shakir S A.W. Comparison of the incidence tyromboembolic events reported for the patients prescribed celecocib and meloxicam in general practice in England using Prescription-Event Monitoring) PEM data. Rheumatology.2003;42:1-11.
  50. O. Beirne JP., Cairns SR. Cholestatic hepatitis in association with celecoxib Br Med J. 2001;323:23.
  51. Carillo-Jimenez R., Nurnberger M. Celecoxib-induced acute pencreatitis and hepatitis. Arch Intern.Med. 2000; 170:553-554.
  52. Maddrey WC., Maurath CJ., Verburg KM et al. The hepatic safety and tolerability of the novel cyclooxygenase inhibitor celecoxib. Am J Ther, 2000;7:153-158.
  53. Gilron J, Milne B., Hong M. Cyclooxygenase-2 inhibitors in postoperative pain management Anesthesiology. 2003 Nov;99(5):1198-2008.