Весаноид инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна назва: tretinoin;

основні фізико-хімічні властивості: м’які желатинові капсули овальної форми, одна половина капсули жовто-жовтогарячого кольору, непрозора; інша половина – червоно-коричневого кольору, непрозора;

склад: 1 капсула містить третиноїну (трансретинова кислота) 10 мг;

допоміжні речовини: віск бджолиний жовтий, олія соєва гідрогенізована, олія соєва;

оболонка капсули: желатин, гліцерин, каріон (сорбіт, маніт, крохмаль), титану діоксид, заліза оксид жовтий, заліза оксид червоний.

Форма випуску. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні засоби. Код АТС L01X X14.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Системний ретиноїд, індуктор диференціації клітин.

Цілком трансретинова кислота - природний метаболіт ретинолу, який належить до класу ретиноїдів, що включає природні і синтетичні аналоги. Трансретинова кислота індукує диференціацію і пригнічує проліферацію трансформованих кліток гемопоезу, у тому числі при мієлолейкозі у людини. Механізм дії при гострому промієлоцитарному лейкозі (ГПМЛ) може полягати в зміні зв’язування трансретинової кислоти з ядерними рецепторами ретинової кислоти (РРК), причому a-рецептор ретинової кислоти також змінюється внаслідок злиття з білком PML.

Фармакокінетика. Трансретинова кислота - ендогенний метаболіт вітаміну А, у нормі присутній в плазмі. Після перорального прийому трансретинова кислота добре всмоктується. Максимальні концентрації в плазмі крові досягаються через 3 год. Всмоктування трансретинової кислоти значно варіює як у різних хворих, так і в того ж самого хворого. Трансретинова кислота сильно зв’язується з білками плазми. Після досягнення піка плазмові концентрації знижуються, середній період напіввиведення дорівнює 0,7 год. Після одноразового прийому дози до 40 мг препарату концентрація в плазмі повертається до ендогенного рівня через 7 - 12 год. При багаторазовому прийомі кумуляції трансретинової кислоти не відбувається, у тканинах препарат не затримується.

Основним шляхом елімінації (60%) є виведення через нирки у вигляді метаболітів, що утворюються при окислюванні і глюкуронізації. Трансретинова кислота ізомеризується в 13-цис-ретинову кислоту й окислюється до 4-оксиметаболітів. Вони мають більш довгий тривалий період напіввиведення, ніж трансретинова кислота, і можуть у невеликих кількостях кумулюватися.

При повторному прийомі концентрація препарату в плазмі може сильно знижуватися, можливо внаслідок індукції ферментної системи цитохрому Р 450, що збільшує кліренс і зменшує біодоступність препарату після перорального прийому.

Фармакокінетика в особливих випадках. Необхідність корекції дози для хворих з порушенням функції нирок або печінки не досліджувалася.

Показання для застосування. Гострий промієлоцитарний лейкоз з метою індукції ремісії (ГПМЛ; класифікація за FAB - AML-M3).

Спосіб застосування та дози. Добова доза становить 45 мг/м² поверхні тіла, перорально, в два прийоми. Для дорослих це дорівнює приблизно 8 капсулам. Для дітей рекомендується така сама доза (45 мг/м²), якщо тільки не виникають тяжкі токсичні явища; зокрема, дозу необхідно знизити, якщо у дитини виникає нестерпний головний біль.

Лікування потрібно продовжувати від 30 до 90 днів, до досягнення повної ремісії. Після цього треба негайно перейти на стандартну схему консолідуючої хіміотерапії, наприклад три курси дауноміцину та цитозин-арабінозиду з інтервалом 5 - 6 тижнів.

Якщо ремісія настала при монотерапії Весаноїдом, змінювати його дозу при підключенні хіміотерапії не потрібно.

Через відсутність достатньої інформації щодо хворих з нирковою або печінковою недостатністю пацієнтам такої категорії необхідно зменшити дозу до 25 мг/м².

Побічна дія. При лікуванні рекомендованими дозами трансретинової кислоти найчастішими побічними явищами можуть бути симптоми гіпервітамінозу А, що виникають при використанні всіх інших ретиноїдів.

Шкіра та слизові оболонки: сухість шкіри, еритема, висипання, свербіж, посилене потовиділення, алопеція, хейліт, сухість слизових оболонок порожнини рота, носа, кон’юнктиви й інших слизових, з ознаками запалення або без них, зрідка – утворення виразок на слизовій оболонці статевих органів, синдром Світа, вузлувата еритема.

Центральна нервова система: головний біль, внутрішньочерепна гіпертензія (головним чином у дітей), пропасниця, озноб, запаморочення, сплутаність свідомості, тривожність, збудження, депресія, парестезії, безсоння, слабкість.

Органи чуття: порушення зору і слуху.

Кістково-м’язова система: біль у кістках, біль у грудній клітці, у поодиноких випадках – міозит.

Шлунково-кишковий тракт: нудота, блювання, біль у животі, діарея, запори, зниження апетиту, панкреатит.

Порушення з боку обміну речовин, печінки та нирок: підвищення концентрації тригліцеридів, холестерину, креатиніну в сироватці крові, підвищення активності трансаміназ (АЛТ, АСТ); окремі випадки гіперкальціємії.

Органи дихання: плевральний випіт, задишка, дихальна недостатність, бронхоспазм.

Серцево-судинна система: порушення серцевого ритму, припливи, набряки, окремі випадки тромбозу.

Система кровотворення: поодинокі випадки тромбоцитозу, вираженої базофілії з клінічно вираженою гіпергістамінемією чи без неї, головним чином у пацієнтів з рідкісним варіантом ОПАЛ з базофільною диференціацією.

Рішення щодо переривання або продовження терапії повинно ґрунтуватися на оцінці співвідношення переваг лікування та ризику виникнення побічних ефектів.

"Синдром ретинової кислоти” при ГПМЛ: у клінічних дослідженнях часто відмічався гіперлейкоцитоз (75% хворих). У багатьох хворих ГПМЛ (до 25%) на фоні лікування третиноїном виникає синдром ретинової кислоти (СРК). СРК характеризується пропасницею, задишкою, гострим респіраторним дистрес-синдромом, виникненням легеневих інфільтратів, артеріальної гіпотонії, плеврального і перикардіального випоту, набряків, збільшенням маси тіла, печінковою, нирковою та поліорганною недостатністю. СРК нерідко супроводжується гіперлейкоцитозом і може призвести до летального кінця (див. “Особливості застосування”).

Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату; вагітність і лактація; одночасний прийом тетрациклінів, міні-пілей з прогестероном і вітаміну А.

Передозування. Дотепер випадків гострого передозування не описано. Певно, випадкове передозування третиноїном буде виявлятися оборотними симптомами, характерними для гіпервітамінозу А.

Специфічного лікування передозування немає, однак важливо, щоб хворий був госпіталізований у гематологічне відділення.

Особливості застосування. Трансретинова кислота може призначатися пацієнтам, які попередньо не лікувалися, хворим з рецидивами захворювання після стандартної хіміотерапії, а також хворим, стійким до будь-якої хіміотерапії (дауноміцину та цитозину-арабінозиду або їх аналогів). Для хворих на гіперлейкоцитоз, що виникає на фоні монотерапії третиноїном, профілактика СРК полягає в підключенні повнодозової хіміотерапії (антрациклінами) при контролі рівня лейкоцитів. На даний час рекомендується така схема терапії:

- негайний початок лікування, якщо на момент діагнозу або в будь-який інший час на фоні комбінованої терапії трансретиновою кислотою і хіміотерапією кількість лейкоцитів перевищує 5 000 в 1 мкл;

- підключення повнодозової хіміотерапії до лікування Весаноїдом у хворих з кількістю лейкоцитів менше 5 000 у 1 мкл до моменту діагнозу, якщо лейкоцитоз зростає до

- і 6 000 у 1 мкл у 1 - 6-й дні лікування;

- і 10 000 у 1 мкл у 7 - 10-й дні лікування;

- і 15 000 у 1 мкл у 11 - 28-й дні лікування;

- при виникненні найперших ознак СРК потрібно негайно розпочати курс лікування дексаметазоном (по 10 мг через кожні 12 год протягом 3 діб максимально або до купіруванния СРК);

- при помірному і тяжкому перебігу СРК необхідно розглянути питання про тимчасове переривання терапії трансретиновою кислотою.

Оскільки в перший місяць терапії існує ризик тромбозу, необхідно дотримуватись обережності при лікуванні хворих комбінацією Весаноїду і антифібринолітичних препаратів, таких як транексамова кислота, амінокапронова кислота або апротинін (див. “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).

Трансретинова кислота повинна призначатися лише хворим на гострий промієлоцитарний лейкоз і застосовуватися під ретельним наглядом лікаря-гематолога або лікаря-онколога.

У ході лікування хворих на гострий промієлоцитарний лейкоз, третиноїном повинні проводитися підтримуючі заходи, наприклад профілактика кровотечі і протиінфекційна терапія. Необхідно часто контролювати картину крові, показники згортання крові, функцію печінки і концентрації триглицеридів і холестерину.

Вагітність і лактація.

Усі нижчеперелічені застереження повинні розглядатись у взаємозв’язку з тяжким захворюванням і невідкладністю терапії.

Трансретинова кислота чинить тератогений ефект. Вона протипоказана жінкам, що вже вагітні. Якщо вагітність виникає в той період, коли жінка приймає трансретинову кислоту, незалежно від дози і тривалості лікування, існує дуже високий ризик народження дитини з вадами розвитку. Лікування трансретиновою кислотою призначають пацієнткам дітородного віку тільки в тому випадку, якщо задовольняється кожна з таких умов:

- хвора поінформована лікарями про небезпеку виникнення вагітності в ході і протягом 1 місяця після лікування трансретиновою кислотою;

- хвора бажає застосовувати обов’язкові заходи контрацепції. Абсолютно необхідно, щоб кожна пацієнтка дітородного віку, що одержує третиноїн, використовувала ефективні протизаплідні заходи в процесі лікування і протягом 1 місяця після завершення лікування трансретиновою кислотою;

- під час лікування слід проводити обстеження на вагітність як мінімум 1 раз на місяць.

Якщо, незважаючи на ці запобіжні заходи, у ході лікування третиноїном протягом одного місяця або після відміни препарату виникла вагітність, ризик народження дитини з вадами розвитку дуже високий, особливо якщо трансретинова кислота була застосована в першому триместрі вагітності.

Якщо застосовується терапія трансретиновою кислотою, годування груддю слід припинити.

Застосування у дітей

Інформація про застосування третиноїну для лікування дітей обмежена. Є повідомлення про частішання токсичних явищ у дітей, що одержують третиноїн, зокрема внутрішньочерепної гіпертензії.

Вплив на здатність керувати транспортом і працювати з механізмами.

При лікуванні трансретиновою кислотою ця здатність може бути порушена, особливо якщо у хворих виникає запаморочення або сильний головний біль.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Оскільки трансретинова кислота метаболізується печінковою системою цитохрому Р450, існує можливість зміни фармакокінетики одночасно прийнятих препаратів, які є індукторами або інгібіторами цієї ферментної системи.

До лікарських засобів, що стимулюють активність печінкових ферментів системи Р450, належать рифампіцин, глюкокортикостероїди, фенобарбітал і пентобарбітал. Лікарські засоби, що пригнічують активність печінкових ферментів системи Р450, включають кетоконазол, циметидин, еритроміцин, верапаміл, дилтіазем і циклоспорин. Даних, які б свідчили про зміну ефективності або токсичності цих препаратів при одночасному застосуванні з цілком трансретиновою кислотою, немає. Зведень про можливі фармакокінетичні взаємодії між трансретиновою кислотою та дауноміцином і цитозин-арабінозидом немає.

Антифібринолітичні засоби, такі як транексамова кислота, амінокапронова кислота та апротинін: щодо хворих, які одночасно одержували трансретинову кислоту та антифібринолітичні препарати, описані поодинокі випадки тромботичних ускладнень з летальним кінцем. При призначенні трансретинової кислоти разом з цими препаратами необхідно дотримуватись обережності.

Малі дози прогестагенів (“міні-піли”): трансретинова кислота зменшує протизаплідну ефективність цих препаратів.

Тетрацикліни: системна терапія ретиноїдами може призвести до внутрішньочерепної гіпертензії. Оскільки препарати тетрациклінового ряду також можуть підвищувати внутрішньочерепний тиск, їх не слід призначати одночасно з трансретиновою кислотою.

Вітамін А: як і інші ретиноїди, трансретинову кислоту не слід застосовувати в сполученні з вітаміном А через посилення симптомів гіпервітамінозу А.

Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей, захищеному від світла місці при температурі не вище 30°С. Термін придатності - 3 роки.