Вифенд^® инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: voriconazole; (2R, 3S)-2-(2,4-дифлюорофеніл)-3-(5-флюоро-4-піримідил)-1-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл)-2-бутанол;

основні фізико-хімічні властивості: біла речовина–ліофілізат у прозорому скляному флаконі;

склад: 1флакон містить 200 мг вориконазолу;

допоміжні речовини: натрію β-циклодекстрину сульфобутиловий ефір.

Форма випуску. Порошок для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Протигрибковий препарат для системного застосування. Похідне триазолу. Код АТС J02A C03.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Вориконазол in vitro має широкий спектр антимікотичної активності проти видів Candida (включаючи резистентні до флуконазолу C.cruzei та резистентні штами C.Glabrata і C.ablicans), а також фунгіцидної активності проти всіх досліджених видів Aspergillus. Крім того, вориконазол in vitro має фунгіцидну активність щодо патогенних грибків, включаючи Scedosporiun або Fusarium, які є малочутливими до існуючих протигрибкових засобів. Механізм дії полягає в інгібуванні залежного від цитохрому Р450 14a-стерин-деметилювання, основної ланки біосинтезу ергостерину у грибків.

Клінічна ефективність вориконазолу була доведена щодо видів Aspergillus, включаючи A. ftavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; видів Candida, включаючи C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis та C. dubliniensis, C. inconspicua, C. guilliermondii, видів Scedosporium, включаючи S. apiospermum, S. Prolificans, та видів Fusarium.

Інші грибкові інфекції, в лікуванні яких ефективний вориконазол (часткова або повна ефективність), включають поодинокі випадки, що спричинені видами Alternaria, Blastomyces depmatitidis, Blastoschizomyces capitatus, видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, видами Penicillium, включаючи P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, та видами Trichosporon, включаючи T. beigelli.

Була виявлена активність in vitro щодо патогенних штамів видів Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, причому більшість штамів пригнічувалася концентраціями вориконазолу 0,05–2 мкг/мл.

Була виявлена активність in vitro щодо збудників видів Curvularia та Sporothrix, але клінічне значення цієї активності нез’ясоване.

У дослідженнях виявлена кореляція між мінімальними інгібуючими концентраціями та ефективністю при експериментальних мікозах. Однак в клініці наявність кореляції між мінімальними інгібуючими концентраціями і результатами лікування не встановлено. Крім того, не виявлена кореляція і між плазмовими концентраціями та результатами лікування. Це є типовим для антимікотичних засобів – похідних азолу.

Виявлені патогенні штами із зниженою чутливістю до вориконазолу. Проте підвищення мінімальних інгібуючих концентрацій не завжди корелює з результатами лікування, а ефективність терапії може спостерігатися у пацієнтів, інфікованих збудниками, що резистентні до інших азолів.

Фармакокінетика. Фармакокінетика вориконазолу є нелінійною у зв’язку з насиченістю його метаболізму. При підвищенні дози спостерігається більш ніж пропорційне зростання його вмісту в організмі. При підвищенні дози з 200 мг 2 рази на добу до 300 мг 2 рази на добу спостерігається збільшення AUCt в 2,5 разу. При застосуванні рекомендованого дозового режиму плазмові концентрації близькі до рівновагових, досягаються протягом перших 24 годин після введення. Поза рамками цього режиму кумуляція досягається при застосуванні дози 2 рази на добу, а рівновагові концентрації вориконазолу в плазмі визначаються на 6 день в більшості осіб.

Рівноваговий об’єм розподілу вориконазолу дорівнює 4,6 л/кг, що свідчить про екстенсивний розподіл в тканинах. Зв’язування з білками плазми становить 58%. Проби спинномозкової рідини виявили наявність вориконазолу у всіх пацієнтів.

Дослідження in vitro свідчать, що вориконазол метаболізується ізоформами печінкового цитохрому Р450-CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Індивідуальні особливості фармакокінетики вориконазолу є значними.

Дослідження in vitro вказують, що CYP2C19 значною мірою бере участь у біотрансформації вориконазолу. Цей фермент зазнає генетичного поліморфізму. Гетерозиготні особи з екстенсивним метаболізмом мають в 2 рази вищі концентрації вориконазолу, ніж їх гомозиготні родичі з екстенсивним метаболізмом.

Основним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72% радіомічених циркулюючих метаболітів в плазмі. Цей метаболіт має мінімальну протигрибкову активність і не впливає на загальну ефективність вориконазолу.

Вориконазол виділяється шляхом печінкового метаболізму, менше 2% введеної дози виділяється у незмінному стані з сечею.

Термінальний період напіврозпаду вориконазолу є дозозалежним і становить приблизно 6 годин при пероральній дозі 200 мг. У зв’язку з нелінійною фармакокінетикою термінальний період напіврозпаду не прогнозує кумуляцію або елімінацію вориконазолу.

Позитивної кореляції між середньою, максимальною або мінімальною плазмовими концентраціями вориконазолу та ефективністю у клінічних дослідженнях не виявлено.

Фармакокінетично-фармакодинамічний аналіз результатів клінічних випробувань свідчить про позитивну кореляцію між плазмовими концентраціями вориконазолу та змінами функціональних печінкових проб і порушеннями зору.

При багаторазовому прийомі Cmax та AUCt у здорових молодих жінок були вище на 83% і 113% відповідно, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років). Будь-яких достовірних відмінностей Cmax та AUCt між здоровими чоловіками та жінками похилого віку (=>65 років) не було виявлено. При багаторазовому прийомі Cmax та AUCt у здорових чоловіків похилого віку (=>65 років) були вище на 61% і 86% відповідно, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років). Будь-яких достовірних відмінностей Cmax та AUCt між жінками похилого (=>65 років) та молодого (18–45 років) віку не виявлено.

Було виявлено взаємозв’язок між плазмовими концентраціями та віком. Однак характеристики безпеки вориконазолу у пацієнтів молодого та похилого віку були тотожними, і тому будь-яка корекція дози залежно від віку непотрібна.

В клінічній програмі випробувань будь-якої корекції дози залежно від статі не проводилося. Характеристики безпеки та плазмові концентрації у чоловіків та жінок були тотожними. Таким чином, корекція дози залежно від статі непотрібна.

Показання для застосування. Лікування:

інвазивного аспергільозу;

важких інвазивних форм кандидозу (включаючи спричинені C. crusei);

кандидозу стравоходу;

важких грибкових інфекцій, спричинених видами Scedosporium і Fusarium;

інших важких грибкових інфекцій у пацієнтів, що не переносять інші види терапії або рефрактерні до них.

Профілактика спалахів грибкових інфекцій у пацієнтів з пропасницею та високим ризиком виникнення грибкової інфекції (алогенна трансплантація кісткового мозку, рецидив лейкозу).

Спосіб застосування та дози. Вiфенд, порошок для приготування інфузійного розчину, перед введенням внутрішньовенно потребує розчинення. Препарат не призначений для болюсного введення. Максимальна рекомендована швидкість введення дорівнює 3 мг/кг протягом години; рекомендована тривалість інфузії – 1–2 години.

Застосування для лікування дорослих. Терапію слід призначати так, щоб обране дозування Віфенду внутрішньовенно забезпечувало досягнення рівновагових плазмових концентрацій вже на 1 добу лікування.

Враховуючи високу пероральну біодоступність, можливе переведення з внутрішньовенного на пероральне застосування з врахуванням клінічних показань.

Стартовий дозовий режим (протягом першої доби). Рекомендована доза становить 6 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно.

Підтримуючий дозовий режим (після першої доби). Попередження тяжкої грибкової інфекції – рекомендована доза становить 3 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно; тяжкі форми кандидозу та інвазивний аспергильоз, інфекції, що спричинені Scedosporium і Fusarium та інші тяжкі грибкові інфекції – рекомендована доза становить 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно. Для лікування кандидозу стравоходу внутрішньовенне введення не рекомендовано.

З метою визначення етіологічного фактора захворювання збудники повинні бути виділені до початку лікування. Також необхідне попереднє проведення лабораторних досліджень (серологічних, патогістологічних). Терапію можна розпочати і до отримання результатів мікробіологічних та лабораторних досліджень, проте в цьому випадку після їх одержання лікування повинно бути відповідно скориговане.

Титрування дози. У разі відсутності адекватного клінічного ефекту, підтримуюча доза може бути збільшена до 4 мг/кг 2 рази на добу (внутрішньовенно).

Якщо в пацієнтів відзначається непереносимість високих доз (4 мг/кг 2 рази на добу), останні можуть становити 3 мг/кг 2 рази на добу (підтримуюча доза).

Рифабутин та фенітоїн може застосовуватися разом з вориконазолом, якщо підтримуюча доза вориконазолу збільшена до 5 мг/кг 2 рази на добу (внутрішньовенно).

Тривалість лікування визначається клінічними і мікологічними результатами.

Застосування для лікування літніх хворих (осіб похилого та старечого віку). Для лікування осіб похилого та старечого віку, як правило, корекції дози непотрібно.

Застосування для лікування пацієнтів з порушеннями функції нирок. У хворих з помірно вираженим і важким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <50 мл/хв.) відбувається кумуляція натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру. Рекомендується постійний контроль рівня креатиніну в сироватці. Для лікування таких хворих у випадку коли ризик переважає користь внутрішньовенного введення, та у випадку збільшення рівня креатиніну в сироватці крові слід призначити препарат перорально.

Вориконазол піддається гемодіалізу з кліренсом 121мл/хв. При сеансі гемодіалізу тривалістю 4 години виведення вориконазолу в кількостях, що вимагає корекції дози, не відбувається.

Застосування для лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки. Корекції в пацієнтів з гострими ураженнями печінки, що проявляються підвищенням показників печінкових проб (АЛТ, АСТ), непотрібно. Однак рекомендується наступний моніторинг динаміки печінкових проб.

У пацієнтів зі слабко і помірно вираженими проявами цирозу печінки (Чайлд-Пьюдж А і В), що одержують Віфенд, рекомендується стандартний стартовий дозовий режим, однак підтримуючі дози слід зменшити вдвічі.

Застосування Віфенду в пацієнтів з важкими формами цирозу печінки (Чайлд-Пьюдж С) не вивчалося.

Застосування Віфенду може бути пов’язано з підвищенням показників печінкових проб і клінічними проявами ураження печінки, зокрема жовтяниці, і може здійснюватися в пацієнтів з важкими ураженнями печінки тільки у випадку, якщо користь перевищує можливий ризик. У пацієнтів з порушеннями функції печінки слід проводити ретельний моніторинг токсичності препарату.

Застосування у дітей. Безпека й ефективність у дітей у віці до 2 років не встановлені. Отже, застосування вориконазолу в цій віковій групі не рекомендовано. У педіатричній популяції в цілому дані для вибору оптимального дозового режиму обмежені. Однак можна рекомендувати наступну схему:

Діти віком від 2 до < 12 років. Стартовий дозовий режим (протягом першої доби) складає 6 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно. Підтримуючий дозовий режим (після першої доби) складає 4мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно.

Фармакокінетика і переносимість вищих доз у педіатричній популяції не визначалися.

Підлітки (вік 12–16 років). Дозовий режим аналогічний рекомендованому для лікування дорослих.

Приготування розчину для інфузій. Віфенд випускається у флаконах для одноразового застосування. Порошок розчиняється із застосуванням 19 мл води для приготування ін’єкційного розчину. Номінальний об’єм інфузійного розчину – 20 мл, при цьому номінальна концентрація активного інгредієнта становить 10 мг/мл. Для підготовки інфузійного розчину може бути рекомендований стандартний шприц відповідного об’єму, який наповнюється 19 мл води для ін’єкцій. Розчин у шприці слід використовувати тільки 1 раз; невикористаний розчин слід утилізувати. Перед застосуванням слід контролювати прозорість розчину – може бути використаний тільки прозорий розчин. Якщо тиск повітря всередині флакона не дозволяє ввести розчинник, такий флакон слід викинути.

Перед введенням інфузійного розчину необхідний об’єм концентрованого розчину препарату слід додати до рекомендованого розчину для інфузій; номінальна концентрація готового розчину – 2 – 5 мг/мл.

Розчинники, що можуть бути використані для підготовки інфузійного розчину:

розчин натрію хлориду 0,9% для інфузій;

комбінований розчин натрію лактату для інфузій;

розчин глюкози 5% та комбінований розчин натрію лактату для інфузій

розчин глюкози 5% та розчин натрію хлориду 0,45% для інфузій.

розчин глюкози 5% для інфузій;

розчин глюкози 5% та 20 mEq калію хлориду для інфузій.

розчин натрію хлориду 0,45% для інфузій;

розчин глюкози 5% та розчин натрію хлориду 0,9% для інфузій.

Інші розчинники не можуть бути використані для підготовки інфузійного розчину.

Побічна дія. При застосуванні Віфенду найчастішими побічними ефектами були порушення зору, лихоманка, висипання, нудота, блювання, діарея, головний біль, периферичні набряки та біль у животі. Вираженість побічних ефектів загалом була слабкою та помірною. Будь-якої значущої залежності даних щодо безпеки від віку, раси або статі пацієнтів не встановлено.

Загальні прояви. Дуже часті – периферичні набряки; часті – пропасниця, астенія, біль у грудях, грипоподібний синдром; рідкі – алергічні реакції, анафілактичні реакції. Серцево-судинна система. Часті – гіпотензія, тромбофлебіт, флебіт, запальна реакція в місці введення; рідкі – передсердна аритмія, брадикардія, тахікардія, шлуночкова аритмія, фібриляція шлуночків, суправентрикулярна тахікардія, подовження інтервалу QT, лімфангоїт; дуже рідкі – повна атріовентрикулярна блокада, блокада ніжки пучка Гіса, синусова аритмія, вентрикулярна тахікардія (у тому числі тріпотіння/мерехтіння шлуночків). Травний тракт. Дуже часті – нудота, блювання, діарея, біль у животі; часті – підвищення печінкових функціональних проб (включаючи АсАТ, АлАТ, лужну фосфатазу, ГГТ, ЛДГ, білірубін), жовтяниця, холестатична жовтяниця, хейліт, гастроентерит; рідкі – холецистит, холелітіаз, збільшення печінки, гепатит, печінкова недостатність, запор, дуоденіт, диспепсія, гінгівіт, глосит, панкреатит, набряк язика, перитоніт, печінкова кома; дуже рідкі – псевдомембранозний коліт. Ендокринна система. Рідкі – адренокортикальна недостатність; дуже рідкі – гіпертиреоїдизм, гіпотиреоїдизм. Кров та лімфа. Часті – тромбоцитопенія, анемія (включаючи макроцитарну, мікроцитарну, нормоцитарну, мегалобластичну, апластичну), лейкопенія, панцитопенія; рідкі – лімфаденопатія, агранулоцитоз, еозинофілія, дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові, депресія кісткового мозку. Метаболізм та обмін речовин. Часті – гіпокаліємія, гіпоглікемія; рідкі – гіперхолестеринемія; дуже рідкі – гіпертиреоїдизм, гіпотиреоїдизм. Опорно-рухова система. Рідкі – біль в спині; дуже рідкі – артрит. Нервова система. Дуже часті – головний біль; часті – запаморочення, тремор, парестезії, галюцинації, сплутана свідомість, депресія, тривожність, збудження; рідкі – атаксія, набряк мозку, гіпертонія, гіпоестезії, ністагм, синкопе; дуже рідкі – синдром Гульєн-Барре, окуловестибулярний криз, екстрапірамідний синдром, безсоння, енцефалопатія. Дихальна система. Часті – респіраторний дистрес-синдром, набряк легенів, синусит. Шкіра та підшкірна клітковина. Дуже часті – висипання; часті – набряк обличчя, свербіння, макулопапулярні висипання, шкірні реакції фоточутливості, алопеція, ексфоліативний дерматит, пурпура; рідкі – лущення, екзема, псоріаз, синдром Стівенса-Джонсона, кропив’янка; дуже рідкі – дискоїдний вовчаковий еритематоз, мультиформна еритема, токсичний епідермальний некроліз. Органи чуття. Дуже часті – порушення зору (включаючи порушення/підвищення зорової чутливості, затьмарення, зміни кольоросприйняття, фотофобія); рідкі – блефарит, неврит зорового нерва, набряк диска зорового нерва, склерит, диплопія, порушення смакової чутливості, погіршення слуху, шум у вухах; дуже рідкі – крововиливи у сітківку, помутніння рогівки, атрофія зорового нерва. Сечостатева система. Часті – збільшення рівня креатиніну, гостра ниркова недостатність, гематурія; рідкі – нефрит, альбумінурія, збільшення рівня азоту сечовини; дуже рідкі – нирковий тубулярний некроз.

Порушення зору. Порушення зору (порушення/підвищення зорової чутливості, затьмарення зору, зміни кольоросприйняття або фотофобія) при лікуванні вориконазолом спостерігаються часто. Порушення зору були минущі та повністю оборотні, більшість з них спонтанно зникала протягом 60 хвилин. Існують дані про послаблення їх проявів при подовженні лікування вориконазолом. Порушення зору загалом були слабковиражені, дуже рідко вони були приводом для припинення лікування та не мали довготривалих наслідків. Порушення зору можуть бути пов’язані з вищими концентраціями в плазмі та/або збільшенням дози.

Механізм дії препарату в цьому випадку невідомий, хоча найбільш імовірним місцем дії є сітківка. В дослідженні впливу вориконазолу на функції сітківки у здорових добровольців вориконазол викликав зменшення амплітуди хвиль на електроретинограмі (ЕРГ). ЕРГ відображає електричні процеси в сітківці. Зміни ЕРГ не зазнавали прогресу протягом 29 днів лікування і повністю зникали після відміни вориконазолу.

Дерматологічні реакції. Дерматологічні реакції часто відзначалися у пацієнтів, що отримували вориконазол при клінічних випробуваннях, але у цих пацієнтів були важкі захворювання і вони отримували значну кількість супутніх препаратів. У більшості випадків висипи були слабко або помірно виражені. Важкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та мультиформну еритему, під час лікування Віфендом зустрічалися дуже рідко.

При виникненні висипів пацієнтів слід постійно контролювати, а при прогресуванні симптомів необхідно відмінити лікування Віфендом.

Печінкові функціональні проби. Дослідження токсичності вориконазолу з використанням багаторазових доз свідчать про його основний вплив на печінку. Загальна частота клінічно значущих змін трансаміназ в клінічній програмі лікування вориконазолом становила 13,4% (200/1493) осіб, що отримували вориконазол. Зміни печінкових функціональних проб можуть бути пов’язані з високими концентраціями в плазмі та/або збільшенням дози. Більшість з цих змін приходила до норми при продовженні лікування без будь-якої корекції дози або після припинення лікування. Прийом вориконазолу зрідка пов’язаний із випадками важких токсичних уражень печінки у пацієнтів з наявністю іншої важкої патології. Ці випадки включають розвиток жовтяниці та дуже рідко – гепатиту і печінкової недостатності, що призводить до летальних наслідків.

Тривалість лікування. В клінічних дослідженнях 561 пацієнт отримував терапію вориконазолом довше, ніж 12 тижнів, а 136 пацієнтів – довше 6 місяців.

Рутинні дослідження безпеки, генотоксичності чи канцерогенного потенціалу не виявили будь-якого специфічного ризику для людини.

Протипоказання.

Віфенд протипоказаний у пацієнтів з відомою гіперчутливістю до вориконазолу чи до будь-якого з наповнювачів.

Передозування. Випадкові передозування були відзначені у дітей, які отримали п’ятикратну рекомендовану внутрішньовенну дозу вориконазолу. При цьому було зафіксовано лише один побічний ефект – фотофобію тривалістю 10 хвилин.

Антидот до вориконазолу невідомий, у випадках передозування рекомендується проводити симптоматичну терапію.

Вориконазол підлягає гемодіалізу із кліренсом 121 мл/хв. При передозуванні гемодіаліз можна використовувати з метою виведення вориконазолу з організму.

Особливості застосування. Перед тим як розпочати застосування Віфенду, слід відкорегувати такі електролітні розлади, як гіпокаліємію, гіпомагнезіємію і гіпокальціємію.

Гіперчутливість. При призначенні Віфенду пацієнтам з гіперчутливістю до інших азолових похідних слід бути обережними.

Вплив на функцію серця. Застосування деяких азолів, в тому числі Віфенду, може супроводжуватися подовженням інтервалу QT на ЕКГ. Спостерігалися поодинокі випадки тріпотіння/мерехтіння шлуночків на фоні застосування Віфенду.

Реакції, спричинені інфузією препарату. Під час внутрішньовенної інфузії розчину Віфенду можуть виникати такі прояви, як припливи і нудота. Якщо такі прояви виражені значною мірою, то слід припинити застосування препарату внутрішньовенно.

Токсичний вплив на печінку. При одноразовому пероральному прийомі (200 мг) AUC_t у пацієнтів з цирозом печінки легкого та середнього ступеня (Чайлд-Пьюдж А і В) була на 233% вище, ніж в осіб з нормальною функцією печінки, зв’язування вориконазолу з білками плазми не змінювалося залежно від ступеня порушень функції печінки.

При багаторазовому пероральному прийомі у пацієнтів, що отримували підтримуючу дозу 100 мг 2 рази на день, з цирозом печінки середнього ступеня (Чайлд-Пьюдж В) показники AUC_t були подібні як і в осіб, що отримували 200 мг 2 рази на добу, з нормальною функцією печінки. Будь-які фармакокінетичні дані у пацієнтів з цирозом печінки важкого ступеня (Чайлд-Пьюдж С) відсутні. У клінічних дослідженнях відзначені рідкі випадки розвитку важких уражень печінки при застосуванні Віфенду (включаючи клінічно виражений гепатит, холестаз і фульмінантні форми печінкової недостатності, у тому числі з летальним наслідком). Подібні реакції відзначалися переважно в пацієнтів з наявністю важких супутніх захворювань (в основному злоякісних захворювань крові). Минущі ураження печінки, включаючи гепатит і жовтяницю, фіксувалися в пацієнтів без супутніх факторів ризику. Порушення функції печінки звичайно нормалізувалися при припиненні лікування.

Моніторинг функцій печінки. Хворим, які отримують Віфенд, рекомендується періодично визначати показники функції печінки і рівень білірубіну. У разі появи проявів порушення функції печінки застосування Віфенду слід припинити.

Вплив на нирки. У тяжко хворих пацієнтів у процесі лікування Віфендом відзначався розвиток гострої ниркової недостатності. Ці пацієнти до моменту початку терапії вориконазолом отримували супутнє лікування нефротоксичними препаратами і мали стан, що сприяє розвитку порушень функцій нирок.

Моніторинг функції нирок. Щоб запобігти розвитку порушень функцій нирок, слід контролювати показники їх функції, включаючи лабораторну оцінку, особливо рівня сироваткового креатиніну.

Дерматологічні реакції. У процесі лікування Віфендом зрідка спостерігалися ексфоліативні шкірні реакції, зокрема синдром Стівенса-Джонсона. З появою висипів необхідно проводити моніторинг, а при прогресуванні уражень лікування Віфендом слід припинити.

Застосування Віфенду може бути пов’язано з розвитком реакцій шкірної фоточутливості, особливо при тривалій терапії. Слід рекомендувати пацієнтам уникати прямих сонячних променів у процесі лікування.

Застосування в педіатрії. Безпека й ефективність у дітей у віці до 2 років не встановлена.

Вагітність та лактація. Відповідні дослідження застосування Віфенду у вагітних жінок відсутні. Тому Віфенд не слід застосовувати під час вагітності, якщо тільки користь для матері, безумовно, не перевищує ризик для плоду.

Жінки дітородного віку повинні завжди застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування.

Екскреція вориконазолу з грудним молоком не досліджувалася. Годування груддю повинно бути припинене з початком лікування Віфендом.

Вплив на можливості керувати автомобілем та працювати з технікою. Вориконазол може викликати минущі та оборотні зміни зору, включаючи затьмарення, порушення/підвищення зорової чутливості та/або фотофобію. Пацієнтам слід уникати виконання потенційно небезпечної діяльності, зокрема керування автомобілем та роботи з механізмами під час прояву зазначених симптомів. Пацієнтам, які приймають Віфенд, не слід керувати автомобілем у нічний час.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Гіперчутливість. При призначенні Віфенду пацієнтам з гіперчутливістю до інших азолових похідних слід бути обережними.

Вплив на функцію серця. У хворих, які мали такі фактори ризику, як застосування хіміотерапевтичних препаратів з кардіотоксичної дією, кардіоміопатією, гіпокаліємією, або застосування препаратів, що здатні спричинити гіпокаліємію, ці прояви призводили до серйозних порушень. Тому застосовувати Віфенд для лікування хворих з вищеназваними факторами ризику слід з обережністю.

Побічні ефекти з боку нирок. При одноразовому пероральному прийомі (200 мг) в осіб з нормальною фукцією нирок та у пацієнтів з порушеннями функції нирок середнього (кліренс креатиніну 41–60 мл/хв.) та важкого (кліренс креатиніну <20мл/хв.) ступеня фармакокінетика вориконазолу залежно від ступеня порушень функції нирок достовірно не змінювалася, зв’язування вориконазолу з білками плазми було однаковим у пацієнтів з різним ступенем порушень функції нирок.

Фенітоїн (субстрат CYP2C9 і потужний індуктор CYP450). При спільному застосуванні фенітоїну і вориконазолу потрібен ретельний моніторинг рівнів фенітоїну в плазмі. Спільний прийом вориконазолу і фенітоїну повинен бути виключений, якщо тільки користь не перевищує ризик.

Рифабутин (індуктор CYP450). При спільному застосуванні рифабутину і вориконазолу потрібний ретельний моніторинг гемограми і можливого розвитку побічних ефектів рифабутину (наприклад увеїту). Спільний прийом вориконазолу і рифабутину повинен бути виключений, якщо тільки користь не перевищує ризик.

Несумісність. Віфенд не можна вводитись в одній інфузійній системі разом з іншими лікарськими засобами, за винятком препаратів для парентерального харчування (наприклад Амінофузин 10%). Віфенд несумісний з розчином натрію бікарбонату для інфузій, і цей розчин не може бути рекомендований до використання як розчинник. Сумісність з розчинами інших концентрацій бікарбонату натрію для інфузій не досліджувалась.

Віфенд несумісний з препаратами крові, розчинами для корекції електролітного балансу.

Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей, сухому, захищеному від світла місці при температурі 15 – 25°С.

Термін придатності – 2 роки.

Приготований розчин зберігати не більше 24 годин при температурі 2 – 8⁰ С.