Фторурацил-Дарница инструкция, аналоги и состав

Склад:

Діюча речовина: fluorouracil; 5-фторопіридин-2,4 (1Н,3Н)-піримідиндіон;

1 мл розчину містить 50 мг фторурацилу (5-флюороурацилу);

допоміжні речовини: гідроксид натрію, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін'єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти.

Код АТС L01BC02.

Клінічні характеристики.

Показання.

Паліативна моно- і комбінована терапія раку товстої і прямої кишки; раку молочної залози, стравоходу, шлунка, підшлункової залози; первинного раку печінки, раку яєчників, раку шийки матки, сечового міхура; злоякісних новоутворень голови і шиї; раку передміхурової залози; раку надниркових залоз; раку вульви, раку статевого члена. Лікування карциноїду.

Протипоказання. Гіперчутливість до компонентів препарату. Мієлосупресія: число лейкоцитів менше 5х10⁹/л, тромбоцитів менше 100х10⁹/л. Вагітність. Період лактації.

Тяжка ниркова і/чи печінкова недостатність. Гострі інфекційні захворювання вірусної, грибкової чи бактеріальної природи (у т. ч. туберкульоз, вітряна віспа, оперізувальний лишай). Інфільтрація кісткового мозку пухлинними клітинами. Проведена раніше інтенсивна променева або хіміотерапія. Кахексія.

Спосіб застосування та дози. Фторурацил-Дарниця може призначатися шляхом внутрішньовенної інфузії чи ін'єкції, а також шляхом внутрішньоартеріальної інфузії. Дозування повинне ґрунтуватися на даних про дійсну масу тіла пацієнта. Розрахункова маса тіла повинна використовуватися тільки у хворих з ожирінням або хворих з помилковим збільшенням маси тіла через набряки. До призначення лікування кожен пацієнт повинен бути уважно оцінений з метою визначення оптимальної початкової дози Фторурацилу-Дарниця.

Внутрішньовенна інфузія. Препарат призначають у дозі 15 мг/кг маси тіла (але не більше 1 г) на добу. Розраховану дозу препарату розчиняють у 500 мл 5 % розчину глюкози 0,9 % розчину хлориду натрію для ін'єкцій. Уводять зі швидкістю 40 крапель на хвилину протягом 4 годин. Інфузії варто виконувати щодня до появи перших побічних ефектів, наприклад, стоматиту, діареї, лейкопенії або тромбоцитопенії; після цього лікування припиняється.

Після зменшення або зникнення побічних ефектів і збільшення кількості лейкоцитів до 3х10⁹–4х10⁹/л або тромбоцитів до 80х10⁹–100х10⁹/л, пацієнт повинний одержувати підтримуючу терапію.

Внутрішньовенна ін'єкція. Препарат призначають у дозі 12 мг/кг маси тіла на добу протягом трьох послідовних днів. Якщо побічні ефекти не виникають, препарат можна вводити внутрішньовенно в дозі 6 мг/кг на п'ятий, сьомий і дев'ятий дні. Якщо ознаки токсичності усе ще не виявляються, пацієнт може одержувати підтримуючу терапію. У протилежному випадку необхідно дочекатися регресії побічних токсичних ефектів і продовжити лікування.

Підтримуюче лікування. Препарат призначають у дозі 5–10 мг/кг маси тіла за допомогою внутрішньовенної ін'єкції один раз на тиждень. Токсичні побічні ефекти рідко виникають у процесі підтримуючого лікування. Якщо вони все-таки виникають, терапія повинна бути припинена до регресії побічних ефектів.

Внутрішньоартеріальні інфузії. Препарат призначають у дозі 5–7,5 мг/кг щодня у вигляді 4–24 годинної постійної внутрішньоартеріальної інфузії. Рекомендується використовувати відповідний інфузійний насос для забезпечення постійної швидкості інфузії.

Побічні реакції. При застосуванні препарату можливі такі побічні реакції:

- з боку системи травлення: зниження апетиту, нудота, блювання, печія, порушення смакових відчуттів, езофагіт, запалення і виразка слизової оболонки ШКТ, виразковий стоматит, діарея, кровотечі зі шлунково-кишкового тракту, порушення функції печінки;

- з боку серцево-судинної системи: ішемія міокарда (стенокардія, лівошлуночкова недостатність, задишка), що може відзначатися протягом декількох годин після введення; звичайно розвивається після другого чи наступного введень; інфаркт міокарда, тромбофлебіт у місці введення;

- з боку центральної нервової системи: гострий мозочковий синдром (атаксія, ністагм), головний біль, дезорієнтація, сплутаність свідомості, ейфорія;

- з боку органів кровотворення: лейкопенія (звичайно через 9–14 днів після кожного курсу; найнижчий рівень лейкоцитів відзначається через 9–14, рідше – 20 днів; відновлюється приблизно через 30 днів), нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія;

- з боку органів чуття: неврит зорового нерва, сльозотеча, стеноз слізних канальців, порушення зору, світлобоязнь, катаракта, сліпота (при високих дозах);

 - з боку шкірних покривів: гіперпігментація шкіри, сухість і тріщини шкіри, синдром долонно-підошовної еритродизестезії (відчуття поколювання в кистях і стопах з наступною появою болю, гіперемії і набрякання), алопеція, телеангіектазія, змінення нігтів (у т. ч. руйнування);

- алергічні реакції: шкірний висип, дерматит, кропив’янка, фотосенсибілізація, бронхоспазм, анафілактичний шок;

- інші: азооспермія, аменорея, гіперурикемія, пневмопатія (кашель, задишка), епістаксис (носова кровотеча), слабкість (звичайно виникає відразу після введення і триває протягом 12–36 год), розвиток вторинних інфекцій.

Передозування. При застосуванні в дозах, що рекомендуються, виникнення передозування малоймовірно. Можлива підвищена чутливість до препарату в людей з дефіцитом ферменту дегідропіримідиндегідрогенази.

Гостре передозування: психотичні реакції, сонливість, посилення дії психоседативних препаратів, збільшення алкогольної токсичності.

Лікування. Припинити введення препарату. Якщо потрібна заспокійлива дія, можна увести внутрішньовенно діазепам у малих дозах (починаючи з 5 мг) під контролем функції серцево-судинної і дихальної системи.

Хронічне передозування: пригнічення функції кісткового мозку аж до агранулоцитозу і критичної тромбопенії, схильність до геморагій, виразкоутворення в ШКТ; діарея, алопеція.

Лікування. Специфічний антидот відсутній. Показано переливання лейкоцитарної і тромбоцитарної маси, профілактика інфекцій. Гемодіаліз, як правило, не є необхідним. Для своєчасного розпізнавання гематологічних і шлунково-кишкових ускладнень необхідні ретельні контрольні обстеження.

Застосування в період вагітності або годування груддю. Фторурацил-Дарниця протипоказаний при вагітності. У разі потреби застосування в період лактації варто припинити грудне вигодовування.

Жінки дітородного віку повинні застосовувати надійні методи контрацепції під час терапії Фторурацилом-Дарниця.

В експериментальних дослідженнях встановлена тератогенна і ембріотоксична дія фторурацилу.

Діти. Не рекомендується призначати препарат дітям.

Особливі заходи безпеки.

Як і у випадку інших неопластичних агентів, розчин фторурацилу для інфузій повинен готуватися кваліфікованим персоналом. Процедура повинна виконуватися у відведеному для цих цілей місці (переважно в ламінарній шафі для роботи з цитотоксичними речовинами).

При роботі з фторурацилом варто надягати захисний халат, маску, рукавички і захисні окуляри. При випадковому контакті розчину зі шкірою або слизовою оболонкою забруднену поверхню необхідно негайно ретельно промити водою з милом.

Особливості застосування. Фторурацил-Дарниця варто застосовувати тільки під постійним спостереженням лікаря, що має досвід лікування цитотоксичними препаратами, і тільки в тому випадку, коли потенційні переваги лікування фторурацилом перевищують можливий ризик. При розвитку стоматиту, езофагофарингіту, непереборимого блювання, діареї, кровотеч, ерозивно-виразкових уражень і кровотеч у ШКТ лікування препаратом повинно бути негайно припинено. У процесі лікування Фторурацилом-Дарниця необхідно проводити щоденний контроль кількості тромбоцитів і лейкоцитів. Якщо кількість лейкоцитів швидко знижується або знижується нижче 3х10⁹/л, а кількість тромбоцитів нижче 100х10⁹/л, препарат варто відмінити. При зменшенні рівня лейкоцитів до 2х10⁹/л і нижче пацієнта варто помістити в ізольовану палату і призначити превентивне лікування системної інфекції. Слід дотримуватися крайньої обережності при призначенні Фторурацилу-Дарниця хворим, що зазнали впливу високої дози радіації на ділянках малого таза або які раніше отримували лікування алкілуючими препаратами. У хворих з документованою реакцією серцево-судинної системи на застосування фторурацилу при його повторному призначенні існує підвищений ризик летального кінця (що пов'язано з кардіотоксичністю препарату).

Фторурацил-Дарниця варто застосовувати жінкам зі збереженою дітородною функцією тільки в тому випадку, якщо очікувані переваги перевищують ризик лікування і використовується адекватна концентрація. Якщо в процесі лікування виникає вагітність, то пацієнтка повинна бути поінформована про потенційну шкоду для плода.

Не рекомендується застосування Фторурацилу-Дарниця пацієнтам з вітряною віспою (у т. ч. недавно перенесеною або після контакту з хворими), оперізувальним герпесом і іншими гострими інфекційними захворюваннями.

З появою стоматиту або діареї лікування необхідно припинити до зникнення цих симптомів.

У період лікування необхідно контролювати загальне число лейкоцитів і тромбоцитів, визначати гематокрит і гемоглобін, активність АСТ, АЛТ, ЛДГ, білірубін, оглядати порожнину рота хворого для виявлення виразок (перед кожним уведенням препарату).

Найбільш значне зниження кількості лейкоцитів звичайно спостерігається між 9-м і 14-м днем першого курсу терапії, але можлива відстрочена мієлодепресія (до 20 днів). Нормалізація кількості лейкоцитів відбувається до 30-го дня.

Променева терапія з одночасним застосуванням фторурацилу призводить до адитивного пригнічення кісткового мозку.

При розвитку синдрому долонно-підошовної еритродізестезії можливе призначення усередину піридоксину в дозі 100–150 мг/добу.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Під час лікування препаратом слід припинити керування автотранспортом або роботу з потенційно небезпечними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії. При одночасному застосуванні з іншими препаратами, що спричиняють мієлодепресію, можливе адитивне пригнічення функції кісткового мозку. При одночасному застосуванні з інтерфероном альфа-2b можливе збільшення початкової концентрації фторурацилу в плазмі крові і зменшення кліренса фторурацилу.

У пацієнтів з колоректальним раком при одночасному застосуванні з метронідазолом існує можливість підвищення токсичності фторурацилу.

У випадку попереднього застосування фторурацилу можливе інгібування цитотоксичної дії паклітакселу.

У випадку попереднього застосування циметидину можливе підвищення концентрації фторурацилу в плазмі крові.

При одночасному застосуванні з алопуринолом, метотрексатом можлива зміна протипухлинної дії фторурацилу.

Одночасне застосування з кальцію фолінатом може призвести до посилення протипухлинної і токсичної дії фторурацилу, особливо на ШКТ.

При тривалому спільному застосуванні з мітоміцином С спостерігалася поява гемолітичного уремічного синдрому. При одночасному застосуванні із соривудином відзначалася виражена лейкопенія, що у деяких випадках призводила до летального результату. Фторурацил не слід застосовувати після і разом з терапією амінофеназоном, фенілбутазоном і сульфонамідом. Хлордіазеопоксид, дисульфірам, гризеофульвін і ізоніазид можуть підсилювати активність фторурацилу. У зв'язку з пригніченням природних захисних механізмів при лікуванні фторурацилом можлива інтенсифікація процесу реплікації вакцинного вірусу або зниження вироблення антитіл у відповідь на введення вакцини при вакцинації живими чи інактивованими вакцинами, тому інтервал між закінченням застосування препарату і вакцинацією живими чи інактивованими вакцинами повинен становити від 3 до 12 міс.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Протипухлинний засіб із групи антиметаболітів. Протипухлинна активність зумовлена перетворенням фторурацилу в тканинах в активні метаболіти, в основному в 5-фтор–2'-дезоксіуридин–5-монофосфат і 5-фторуридину трифосфат. Дія 5-фтор–2'-дезоксиуридин–5-монофосфату пов'язана з блокадою реакції метилування дезоксіуридилової кислоти і її перетворення в тимідилову кислоту за рахунок інгібування тимідилатсинтетази, що призводить до дефіциту тимідину та інгібування синтезу ДНК. 5-фторуридину трифосфат вбудовується в РНК замість уридину трифосфату, що призводить до утворення структурно недосконалої РНК.

Вже через кілька годин після введення концентрація метаболітів фторурацилу в пухлинній тканині вище, ніж у здоровій тканині.

Утворення структурно недосконалої РНК й інгібування синтезу ДНК призводить до пригнічення поділу пухлинних клітин.

Фармакокінетика. Легко проникає крізь гістогематичні бар'єри, включаючи гематоенцефалічний, і розподіляється в тканинах (пухлинах, кістковому мозку, печінці й ін.) і біологічних рідинах (позаклітинній, спинномозковій).

Швидко метаболізується в тканинах складним шляхом метаболічних перетворень з утворенням активних метаболітів. Катаболічне розщеплення метаболітів відбувається в печінці. Період напіввиведення (T_1/2) фторурацилу на початку лікування становить 10–20 хв, наприкінці курсу лікування кінцевий T_1/2 може становити близько 20 год, очевидно, внаслідок депонування метаболітів у тканинах.

Виводиться переважно через дихальні шляхи (близько 90 % у вигляді діоксиду вуглецю), нирками (7–20 % – у незміненому вигляді, 90 % з яких протягом першої години).

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора, безбарвна або практично безбарвна рідина.

Несумісність. Препарат небажано змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком розчинників, зазначених у розділі „Дози і способи уведення для дорослих”.

Термін придатності. 2 роки з дня виготовлення “in bulk”.

Свіжоприготовані інфузійні розчини не підлягають тривалому зберіганню і повинні бути використані відразу після приготування.

Умови зберігання. Зберігати в сейфі чи в шухлядах, закритих на ключ, в оригінальній упаковці, при температурі не вище 25 °С.