Митолик инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика :

міжнародна назва: мітоксантрон;

основні фізико-хімічні властивості: рідина темно-синього кольору;

 склад: 1 мл розчину містить 2,33 мг мітоксантрону гiдрохлориду, що еквівалентно 2 мг мітоксантрону;

допоміжні речовини: натрiю хлорид, натрiю ацетат, кислота оцтова, вода для iн’єкцiй.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антрацикліни та спорідненні сполуки.

Код АТС L01D B07.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Мітоксантрон є синтетичним антрацендiоном. Препарат справляє високу протипухлинну та протилейкозну дію. Точний механiзм протипухлинної дії мітоксанторону залишається нез’ясованим. Експериментальні дані свідчать про те, що подiбно до антрациклiнів мітоксантрон викликає iнтеркаляцію дезоксирибонуклеїнової кислоти з подальшим її руйнуванням, що веде до загибелi клітин. Препарат гальмує синтез дезоксирибонуклеїнової (ДНК) i рибонуклеїнової (РНК) кислот, має кластерефект i iндукує аберацiї клiтинних ядер із розривами хромосом. Крім того, iншим механiзмом дії препарату може бути додаткове електростатичне приєднання мітоксантрону до ДНК, котре призводить до численних розривiв ії ланцюгiв. Тому препарат може пошкоджувати не тiльки тi клiтини, що пролiферують, але й ті, що знаходяться в cтані спокою. Таким чином, мітоксантрон є не тiльки фазоспецифiчним протипухлинним препаратом, він найбiльше пошкоджує пролiферуючi клiтини у фазi G₂, що приводить до пiдвищення вмісту РНК та їx поліплоїдії. Як відомо, лiмiтуючою токсичнiстю антрациклiнових антибiотикiв є кардiотоксичнiсть, яка реалiзується за рахунок активацiї утворення активних радикалiв і пiдвищення перекисного окислення лiпiдiв мембран мiокардiоцитiв.

Мітоксантрон має здатнiсть повiльно активувати вiльнi радикали та одночасно гальмувати процеси перекисного окислення лiпiдiв, що пошкоджують клiтиннi мембрани. Саме цей механiзм вважається вiдповiдальним за меншу кардiотоксичнiсть препарату в порiвняннi з антрациклiновими антибiотиками.

Поряд з протипухлинною активнiстю мітоксантрон має також противiруснi, антипротозойнi i iмуномодулюючi властивості.

Фармакокінетика. Пiсля внутрiшньовенного введення мітоксантрон швидко зникає з плазми крові i виявляє широкий розподiл по вcix тканинах тiла (крім ЦНС) з вiдповiдно високим об”ємом розподiлу. 90 % введеного мітоксантрону швидко зв’язується з бiлками плазми. Але вже через 5-22 години пiсля введення мітоксантрону у тканинному середовищі виявляються бiльш високi його концентрацiї, нiж у плазмі крові. Пропорцiйно введенiй дозi найвищi концентрації активної речовини виявляються в печiнцi, легенях i з тенденцiєю до зменшення - в кістковому мозку, серцi, щитовиднiй залозi, селезiнцi, пiдшлунковiй залозi, у надниркових залозах i нирках.

Мітоксантрон тiльки в мiнiмальних кiлькостях проникає крізь гематоенцефалiчний бар’єр.

Про проникнення препарату крізь плаценту i про перехiд його в материнське молоко немає достовiрних даних.

Бiологiчний перiод напiврозпаду.

Виведення препарату з плазми крові можна описати за допомогою вiдкритої трикамерної фармакокiнетичної моделi. У початковiй фазi розподiлу середнiй перiод напiврозпаду становить приблизно 12 хвилин (0,027 - 0,39 години) i в другiй фазi розподiлу - в середньому 93 хвилини (0,5 - 3 години). Термiнальний перiод напiввиведення є схильним до значних iндивiдуальних коливань i становить щонайменше 215 годин (приблизно 9 днiв).

Тривалий термiнальний перiод напiврозпаду i високий очевидний обсяг розподiлу вказує на зв’язок мітоксантрону в глибокому тканинному компартменті, з якого він повiльно визволяється.

Виведення з органiзму.

Мітоксантрон виводиться з органiзму в основному через печiнку, разом з калом. Виведення лiкарської речовини через нирки відіграє другорядну роль. Протягом 5 днiв з калом з органiзму виводиться 18,3 % (вiд 13,6 до 24, 8 %) аплiкованої дози ¹⁴С мiченого мітоксантрону i тiльки 6,5 % (вiд 5,2 до 7,9 %) виводиться iз сечею. Нирковий клiренс становить приблизно 26 мл/хв. У сечi виявляються 4 метаболiти, основним з яких є декарбонована кислота мітоксантрону.

Виведення з органiзму при зниженiй функції нирок.

3начної рiзницi щодо ниркового клiренсу речовини у хворих з нормальною i зниженою функцiєю нирок дотепер встановлено не було, тому спецiального добору доз мітоксантрону при порушеннях функцiї нирок легкого i середнього ступеня тяжкості не потребується.

Виведення з органiзму при зниженiй функцiї печiнки.

У хворих з порушеннями функцiї печiнки (метастази в печiнку, рак печiнки) було проведено дуже мало фармакокiнетичних дослiджень мітоксантрону. У цих хворих вiдмічається схильнiсть до подовження перiоду напiввиведення i так само - до подовження клiренсу.

Спецiального добору доз мітоксантрону при порушеннях функцiї печiнки легкого i середнього ступеня тяжкості не потребується. Корекцiю дозування препарату або збiльшення iнтервалiв мiж введеннями окремих доз завжди проводять вiдповiдно до загального стану хворого i ступеня вираженостi гематологiчних i негематологiчних побiчних ефектiв.

Показання для застосування. Рак молочної залози з метастазами, неходжкінська лiмфома, гострий лейкоз у дорослих (резистентний до інших хіміотерапевтичних засобів), первинний рак печінки, рак яєчників.

Спосіб застосування та дози. Мітолік може вводитися шляхом внутрішньовенних ін’єкцій тривалістю не менше 5 хвилин або шляхом короткотривалих вливань після розбавлення 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози.

Miтолік також можна вводити шляхом короткотривалої краплинної iнфузiї (15-30 хвилин). Розраховану дозу слід розбавляти за допомогою 50-100 мл одного із зазначених вище розчинів для iнфузiї.

У випадку паравенної iнфiльтрацiї препаратом треба негайно припинити введення i знайти iншу точку для його введення у вену. Дотепер були описанi лише окремі випадки сильної мiсцевої реакцiї (некроз), зумовленi ненавмисною паравенною iн’єкцiєю.

Інтраплевральна інстиляція. У випадку iнтраплевральної iнстиляцiї Miтолік розводиться за допомогою 50 мл iзотонiчного розчину натрiю хлориду. Розчин, що мiстить Miтолік, повинен бути нагрiтий до температури тiла i iнстильований у плевральну порожнину дуже повiльно (вiд 5 до 10 хвилин) краплями; при цьому слiд уникати будь якого помітного тиску на тканини при введеннi.

Дози повиннi призначатися суворо iндивiдуально для кожного пацiєнта.

Якщо не призначено iнше, рекомендується застосовувати нижчеприведені дози.

1. Внутрiшньовенне призначення хворим на рак молочної залози, неходжкiнську лiмфому, первинний рак печiнки, рак яєчників.

При монотерапiї початкова доза Miтоліку, що рекомендується на час першого циклу, становить

14 мг/м² поверхнi тiла. Ця доза може бути повторена через 21 день.

Для пацiєнтiв iз зниженим резервом кісткового мозку пiсля попередньої променевої терапії i/або хiмiотерапiї, а також для пацiєнтiв iз загальним ослабленням здоров’я початкову дозу слід знизити до 12 мг/м² або ж залежно вiд гематологiчних параметрiв.

При кожному повторному призначеннi Мітоліку дози завжди добирають з урахуванням характеру перебiгу хвороби у даного пацiєнта, а також ступеня i тривалостi мiєлосупресії.

3вичайно керуються нижченаведеними орiєнтовними положеннями.

Якщо через 10-15 діб пiсля введення препарату кiлькiсть лейкоцитiв бiльше 1,5 × 10 ³/л, тромбоцитiв бiльше 50×10³/л, а перiод вiдновлення до норми 21 день або бiльше, то пiсля вiдновлення картини крові призначають початкову дозу.

Якщо пiсля першого введення препарату кiлькість лейкоцитiв і тромбоцитiв нижче зазначених, то початкову дозу зменшують на 2-4 мг/м².

При комбiнуваннi Мітоліку з iншими мiєлотоксичними цитостатичними засобами слід зменшити початкову дозу Miтоліку, що рекомендується при монотерапiї, на 2 - 4 мг/м² поверхнi тiла. При наступних циклах лiкування доза Мітоліку повинна також добиратися залежно вiд iндивiдуального перебiгу або залежно від тривалостi i ступеня мiєлосупресiї.

2. Хворим на гострий лейкоз.

При початковому лiкуваннi дорослих Мітолік рекомендується призначати в дозi 10 - 12 мг/м² протягом п’ятьох послiдовних днiв (сумарна доза становить 50 - 60 мг/м²). При призначеннi добової дози 12 мг/м² протягом п’ятьох днiв поспіль можна домогтися бiльш високого рiвня peмісії. У той же час пiдвищенi дози можуть бути призначенi тiльки тоді, коли це дозволяє стан пацiєнта.

При комбiнуваннi Мітоліку з iншими цитостатичними засобами залежно вiд стану пацiєнта може знадобитися змiна дозування. Це необхiдно враховувати як при проведеннi початкового курсу, так i в ході наступних курсів лiкування.

Якщо навіть пiд час першого вступного курсу мають мiсце тяжкi або такі, що загрожують життю хворого, негематологiчнi побiчнi явища, другий курс слід починати тiльки пiсля зникнення цих небажаних симптомiв.

3. Інтраплевральна iнстиляцiя (наприклад при вiддалених метастазах при раку молочної залози i при неходжкiнських лiмфомах у плевру).

При iнтраплевральнiй iнстиляцiї разова доза, що рекомендується, становить 20 - 30 мг Мітоліку. До початку терапiї рекомендується дренувати - по можливостi - плевральний ексудат. Перiод ретенцiї тaкої першої дози Мітоліку в плевральнiй порожнинi становить 48 годин.

Протягом цього перiоду пацiєнти повиннi багато рухатись, щоб забезпечити оптимальний iнтраплевральний розподiл цитостатичного засобу.

Пiсля закiнчення зазначеного часу (48 годин) проводиться повторне дренування можливого випоту. Якщо кiлькiсть випоту становить менше 200 мл, то перший цикл лiкування припиняється. При кiлькостi, яка перевищує 200 мл, призначається повторна iнстиляцiя 30 мг Miтоліку. Перед проведенням повторної iнстиляцiї препарату необхiдно зробити перевiрку гематологiчних параметрiв. Друга доза Miтоліку може залишатись у плевральнiй порожнинi. Максимальна доза для одного циклу лiкування становить 60 мг Miтоліку. Якщо гематологiчний аналiз покаже нормальну кiлькiсть лейкоцитiв i тромбоцитiв, iнтраплевральну iнстиляцiю можна повторити через 4 тижнi.

Варто уникати системної терапії за допомогою цитостатичних засобiв протягом 4 тижнiв до i 4 тижнiв пiсля iнтраплеврального введення Miтоліку.

Трuвалiсть застосування.

Пiсля досягнення кумулятивної сумарної дози 200 мг/м² поверхнi тiла призначення Miтоліку треба припинити за будь-яких обставин.

Побiчна дiя. Пiд час лiкування Miтоліком може мати мiсце зниження кровотворної функції кісткового мозку, навіть при застосуванні препарату в терапевтичних дозах, що рекомендуються.

Особливо чутливi до дії препарату лейкоцити. У пацiєнтiв, які ранiше проходили курс хiмiотерапiї i/або радiотерапiї, а також у пацiєнтiв iз загальним тяжким станом здоров’я може спостерiгатися особливо сильне зниження кровотворної функції кісткового мозку. Найбiльш низький вміст лейкоцитiв у крові звичайно спостерiгається з 6-го по 15-й день пiсля введення Miтоліку. Згодом спостерiгається вiдновлення функцiї кісткового мозку i складу периферичної крові, що, як правило, закiнчується на 21-й день застосування препарату. Рiдко спостерiгаються випадки тяжкої тромбоцитопенiї i ще рiдше - сильне зниження вмісту еритроцитiв у крові.

Може мати мiсце короткотривала нудота i блювання. В ycix випадках цi явища є слабкими або середнiми за iнтенсивнiстю. Випадання волосся спостерiгалося приблизно у 20 % пацiєнтiв, якi лiкувались Miтоліком, причому волосистий покрив у бiльшостi випадкiв вiдновлювався пiсля припинення лiкування.

Пiсля застосування Miтоліку можуть мати мiсце такі побiчнi дiї на серце, як тимчасовi змiни на ЕКГ, аритмiя, низька фракцiя викиду лiвого шлуночка, а також розвиток серцевої недостатності. Цi ускладнення з боку серця спостерiгаються, зокрема, у пацiєнтiв групи пiдвищеного ризику. Пацiєнти із серцевою недостатнiстю в основному добре пiддаються пiдтримуючому лiкуванню препаратами дигiталiсу i/або дiуретиками.

У поодиноких випадках може мати мiсце стоматит, причому цей ефект носить слабо виражений характер (при лiкуваннi лейкозу вiдзначається часте i бiльш тяжке їх виявлення).

Iноді можливi реакцiї пiдвищеної чутливостi (гiперергiї) і реакцiї негайного типу (анафiлаксiї).

У деяких випадках можуть спостерiгатися такі побiчнi явища, як втрата апетиту, дiарея, бiль у нижнiй частинi живота, запори, шлунково-кишкова кровотеча, вiдчуття втоми i слабкiсть, аменорея, пiдвищення температури тiла, задишка i неспецифiчнi неврологiчнi розлади. Проте зв’язок мiж неврологiчними розладами i застосуванням мітоксантрону не був доведений з повною достовiрнiстю.

У поодиноких випадках можуть тимчасово змiнюватися показники активностi ферментiв печiнки, а також рівенькреатинiну i сечовини в сироватцi крові. У хворих на гострий лейкоз iнодi можуть спостерiгатися бiльш тяжкi патологiчнi змiни показникiв активностi ферментiв печiнки i зниження функцiї печiнки.

До цього часу були описанi тiльки окремі випадки тяжких мiсцевих реакцiй (некрози), пов’язаних з ненавмисним введенням розчину мітоксантрону пiд шкiру.

Через 1-2 дні пiсля призначення Miтоліку може статися забарвлення сечi в синьо-зеленi кольори. У поодиноких випадках спостерiгалось короткотривале забарвлення в синiй колiр склер, вен i перивенної тканини, а також нiгтiв.

Iнтраплевральна iнстиляцiя препарату може супроводжуватися болем. При цьому можливий розвиток таких самих побiчних ефектiв, як i при вливаннi препарату в системний кровотік.

Протипоказання. Miтолік протипоказаний пацiєнтам за наявностi відомої з анамнезу пiдвищеної чутливостi до дiючої речовини.

Miтолік не слід застосовувати при панцитопенiї або тяжких манiфестних iнфекцiях, хворим з тяжкою печiнковою i/або нирковою недостатнiстю. Крім того, особливе спостереження встановлюють за хворими з тяжкими захворюваннями серця в анамнезi, а також за пацiєнтами, якi ранiше лiкувались антрациклiнами i/або яким опромiнювали середостiння.

У перiод вагітності i годування груддю застосовувати препарат протипоказано.

Передозування. Сuмптомu отруєння. При гострому або хронiчному передозуваннi Miтоліку посилюються побiчнi дії, якi він спричиняє.

Подальша картина гострого або хронiчного отруєння характеризується пригнiченням функцiї кісткового мозку рiзного ступеня тяжкостi аж до розвитку агранулоцитозу з некротичною ангiною i критичною тромбоцитопенiєю. Також можуть виникати виразки в порожнинi рота та у шлунково-кишковому трактi, геморагiчний ентероколiт з масивними кровотечами, проносом i стiйкими ознаками токсичного ураження нирок i печiнки.

У випадку аплазiї кісткового мозку через гостре передозування Miтоліком згiдно з досвідом, накопиченим до цього часу, це явище має бiльш затяжний характер (близько 3 тижнiв). У хворих на гострі лейкози, можуть розвиватися вираженi стоматити. При цьому треба вживати вiдповiдних заходів з профiлактики i лiкування.

У поодиноких випадках можливi гострі кардiальнi симптоми рiзного ступеня тяжкостi.

Лiкування отруєння.

Специфiчний антидот проти Miтоліку не вiдомий. У зв’язку зi швидким виведенням iз плазми крові i високою спорiдненiстю з тканинами Miтолік не можна видалити з органiзму за допомогою дiалiзу.

При встановленнi ознак передозування необхiдно розпочати профiлактику iнфекцiї застосуванням антибiотикiв. Для протидiї агранулоцитозу i тромбоцитопенiї можна провести повне переливання крові i введення концентратiв лейкоцитiв i тромбоцитiв. В умовах стацiонару проводять загальноприйнятi заходи, спрямованi на пiдтримку основних життєвих функцiй органiзму (вiдновлення балансу рiдини і електролiтiв, спостереження за функцiями нирок i печiнки, суворий контроль за серцево-судинної системи, профiлактика кандидозу i т.iн.). При кожному передозуваннi потрiбна органiзацiя ретельного контролю клiнiчних показників з метою своєчасного виявлення можливих вiддалених побiчних явищ i ускладнень.

Особливості застосування. Особливi запобiжнi заходи при застосуваннi. У хворих з одним або декiлькома із зазначених факторiв ризику (див. роздiл “Протипоказання") i при комбiнуваннi Miтоліку з кардiотоксичними цитостатичними засобами або з iншими кардiотоксичними медикаментами лiкування проводять пiд ретельним спостереженням (за необхiдностi коригують дози препаратiв), а також при проведеннi регулярного контролю функцiї серця за звичайною методикою.

При проведеннi лiкування пацiєнтiв репродуктивного віку iз застосуванням Miтоліку протягом 3 мiсяцiв пiсля цього їм рекомендується застосовувати надiйнi протизаплiднi засоби.

Гематологiчнi параметри крові необхiдно перевiряти перед кожним застосуванням Miтоліку, а також не менше одного разу пiд час кожного циклу лiкування. Пiсля досягнення загальної кумулятивної дози Мітоліку понад 160 мг/м² поверхнi тiла (для пацiєнтiв групи ризику -140 мг/м²) необхiдно проводити регулярний контроль функції серця , використовуючи відповідні методи.

До початку лiкування, а також пiд час його проведення необхiдно контролювати клiнiко-лабораторнi параметри, зокрема, показники активностi ферментiв печiнки.

У розчин Miтоліку не можна добавляти гепарин, оскiльки це може викликати появу осаду.

Особливi запобiжнi заходи з метою безпечного застосування.

При роботi з Miтоліком необхiдно виключити його потрапляння на шкiру i слизовi оболонки (для цього слід користуватися захисними рукавичками і окулярами). При контактi препарату зi шкiрою або слизовою оболонкою їх необхiдно негайно промити великою кiлькiстю теплої (але не гарячої) води. Очi треда старанно промити водою. За необхiдностi слiд звернутися за консультацiєю до офтальмолога. При приготуваннi розчину і утилiзацiї забрудненого матерiалу, а також при знезаражуваннi предметiв (наприклад caнітарного посуду) завжди необхiдно користуватись захисними рукавички і окулярами. Предмети, якi знаходились у контактi з розчинами, що мiстять Miтолік, можуть бути очищенi за допомогою суспензiї, що включає 5,5 вагових частин гiпохлориту кальцiю в 13 частинах води. Для їх промивання необхiдно використовувати велику кiлькiсть води. Предмети, знезараженi зсередини за допомогою гiпохлориту, пiдлягають використанню як контейнери для розчинiв Miтоліку тiльки пiсля сполiскування розведеною оцтовою кислотою з подальшим сполiскуванням водою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. При проведеннi комбiнованого лiкування iз застосуванням iнших протипухлинних засобiв слід враховувати пiдсилення токсичних впливiв препаратiв, зокрема пiдвищену мiєлотоксичну i кардiотоксичну дiю. Mітолек не можна змiшувати з iншими лiкарськими препаратами в розчинi для iнфузiї або в шприцi.

Умови та термін зберігання. Зберігати у сухому, захищеному від світла та недоступному для дітей місці при температурі до 25°С. Розчини не можна заморожувати! Tepмін придатностi - 2,5 року. Не застосовувати після закінчення терміну придатності.