Програф инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна назва: такролімус (tacrolimus);

основні фізико-хімічні властивості: капсули 0,5 мг: капсули желатинові світло-жовтого кольору, на яких надруковано «0,5 мг» та «(f)607», вміст – порошок білого кольору;

капсули 1 мг: капсули желатинові білого кольору, на яких надруковано «1 мг» та «(f)617», вміст – порошок білого кольору;

капсули 5 мг: капсули желатинові сірувато-червоного кольору, на яких надруковано «5 мг» та «(f)657», вміст – порошок білого кольору;

склад: 1 капсула містить такролімусу – 0,5 мг, 1 мг або 5 мг;

допоміжні речовини: гідроксипропілметилцелюлоза, натрію кроскармелоза, лактоза, магнію стеарат, титану діоксид Е 171, желатин, оксид заліза жовтий (для капсул 0,5 мг), оксид заліза червоний (для капсул 5 мг), натрію лаурилсульфат, вода очищена.

Форма випуску. Капсули.

 

Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресивні засоби. Код АТС L04AA05.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. На молекулярному рівні ефекти такролімусу зумовлюються зв’язуванням з цитозольним білком (FKBP12), який відповідає за внутрішньоклітинну акумуляцію препарату. Комплекс FKBP12-такролімус специфічно та конкурентно зв’язується з кальциневрином та інгібує його, що призводить до кальційзалежного інгібування Т-клітинних сигнальних шляхів трансдукції, таким чином запобігає транскрипції дискретної групи лімфокінних генів.

Такролімус являє собою високоактивний імуносупресивний препарат, який пригнічує формування цитотоксичних лімфоцитів, які в основному відповідають за відторгнення трансплантату, знижують активацію Т-клітин, залежну від Т-хелперів проліферацію В-клітин, а також формування лімфокінів (таких як інтерлейкіни-2, -3 та g-інтерферон), експресію рецептора інтерлейкіну-2.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Такролімус абсорбується зі шлунково-кишкового тракту; основним місцем абсорбції є верхній відділ шлунково-кишкового тракту.

Концентрації (Сmах) такролімусу в крові досягають піку приблизно через 1–3 години. У деяких пацієнтів препарат невідривно абсорбується протягом тривалого періоду, досягаючи відносно рівного профілю абсорбції. Середнє значення параметрів абсорбції наведено нижче:

Популяція	Дозування (мг/кг/добу)	С maх (нг/мл)	Т maх (година)	Біодоступність (%)
Трансплантат печінки дорослої людини (рівноважна концентрація)	0,30	74,1	3,0	21,8 (± 6,3)
Трансплантат печінки дитини (рівноважна концентрація)	0,30	37,0 (± 26,5)	2,1 (± 1,3)	25 (± 20)
Трансплантат нирки дорослої людини (рівноважна концентрація)	0,30	44,3 (± 21,9)	1,5	20,1 (± 11,0)

Після перорального застосування (0,30 мг/кг/добу) препарату пацієнтами з трансплантатом печінки у більшості хворих рівноважні концентрації ПРОГРАФу досягались протягом 3 днів.

У пацієнтів з трансплантатом печінки в стабільному стані біодоступність ПРОГРАФу знижувалась при пероральному застосуванні препарату після вживання їжі з помірним вмістом жирів. Було відзначено також зниження площі під фармакокінетичною кривою AUC (27%), максимальної концентрації Смах (50%) та збільшення t_maх (173%) в нерозведеній крові. При одночасному застосуванні препарату з їжею знижувалась швидкість та ступінь абсорбції ПРОГРАФу. Виділення жовчі не впливає на абсорбцію ПРОГРАФу.

Спостерігається сильна кореляція між AUC та мінімальними рівнями препарату в нерозведеній крові при досягненні рівноважного стану, у зв’язку з цим моніторинг мінімальних рівнів препарату в нерозведеній крові може допомогти в адекватній оцінці системного впливу препарату.

Розподіл

В системному кровотоці такролімус значною мірою зв’язується з еритроцитами. Співвідношення нерозведена кров/плазмова концентрація становить близько 20:1. В плазмі крові препарат значною мірою зв’язується (> 98,8%) з білками, в основному, із сироватковими альбуміном та a-1-кислим глікопротеїном.

Такролімус широко розподіляється в організмі. Рівноважний об’єм розподілу на основі плазмових концентрацій становить приблизно 1 300 л (здорові добровольці). Відповідний показник на основі нерозведеної крові в середньому становить 47,6 л.

Такролімус – препарат з низьким рівнем кліренсу. У здорових добровольців середнє значення загального кліренсу, який оцінюється за концентраціями препарату в нерозведеній крові, становить 2,25 л/годину. У дорослих пацієнтів з трансплантатом печінки та нирок значення цього параметру становили 4,1 л/годину та 6,7 л/годину, відповідно. У дітей з трансплантатом печінки значення загального кліренсу приблизно в 2 рази вище, ніж у дорослих хворих з трансплантатом печінки.

Період напіввиведення такролімусу є тривалим та змінним. У здорових добровольців середнє значення періоду напіввиведення з нерозведеної крові становить приблизно 43 години. У дорослих пацієнтів та дітей з трансплантатом печінки період напіввиведення в середньому становить 11,7 години та 12,4 години, відповідно, порівняно з 15,6 годинами у дорослих пацієнтів з трансплантатом нирки.

Метаболізм

При використанні in vitro моделей виявлені вісім метаболітів, серед яких тільки один метаболіт має істотну імуносупресивну активність.

Такролімус значною мірою метаболізується печінковим мікросомальним цитохромом Р₄₅₀3А4 ізоензимом (CYP3A4).

 

Елімінація

Після перорального введення такролімусу, міченого ¹⁴С ізотопом, більшість радіоактивно-міченого препарату виводилось з фекаліями. Приблизно 2% виводиться з сечею. Менше 1% незміненого такролімусу було виявлено в сечі та фекаліях, що вказує на те, що такролімус практично повністю метаболізується до елімінації. Основним шляхом елімінації є жовч.

Показання для застосування.

Профілактика та лікування відторгнення алотрансплантата печінки, нирок та серця, у тому числі резистентне до стандартних режимів імуносупресивної терапії.

Спосіб застосування та дози. програф капсули застосовують в стаціонарних та амбулаторних умовах під контролем лікаря. Дозування препарату необхідно коректувати залежно від індивідуальних потреб пацієнта, враховуючи результати моніторингу рівнів препарату в крові.

програф капсули застосовують перорально. Якщо потрібно, вміст капсул можна розчинити у воді та вводити через назогастральний зонд.

Рекомендується розподілити добову пероральну дозу препарату на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Капсули слід приймати відразу ж після вилучення їх з блістерної упаковки. Капсули необхідно проковтнути, запиваючи рідиною (краще – водою).

Для досягнення максимальної абсорбції, препарат слід приймати на порожній шлунок (натще) або, як мінімум, за 1 годину до або 2–3 години після приймання їжі.

Не відмічено помітного впливу їжі на абсорбцію препарату у пацієнтів з трансплантатом нирки.

Трансплантація печінки

Первинна імуносупресія – дорослі.

Пероральну терапію прографом необхідно починати з дозування 0,10–0,20 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на два приймання (наприклад, зранку та ввечері). Застосування препарату слід починати приблизно через 12 годин після завершення операції.

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, проводять внутрішньовенну терапію.

Первинна імуносупресія – діти.

Початкову дозу препарату для перорального застосування 0,30 мг/кг/добу слід розподілити на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Якщо клінічний стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, проводять внутрішньовенну терапію.

Підтримуюча терапія – дорослі та діти.

Під час підтримуючої терапії дозування прографу як правило знижується. В деяких випадках можливо відмінити препарати супутньої імуносупресивної терапії, залишивши програф в якості монотерапії. Покращання стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба в корекції дози препарату.

Лікування відторгнення – дорослі та діти.

Для лікування епізодів відторгнення необхідно застосування більш високих доз прографу, разом із додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл. Якщо відзначаються ознаки токсичності, може бути необхідним зниження дози прографу.

При переведенні пацієнтів на терапію ПРОГРАФом рекомендуються ті самі початкові дози як і при первинній імуносупресії. При переведенні пацієнтів з терапії циклоспорином на ПРОГРАФ дивись інформацію в розділі «Особливості застосування»: коригування дози препарату в особливих популяціях пацієнтів. Перехід з терапії циклоспорином.

Трансплантація нирки

Первинна імуносупресія – дорослі.

Пероральну терапію прографом необхідно починати з дозування 0,20-0,30 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Терапію препаратом слід починати протягом 24 години після завершення операції.

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, проводять внутрішньовенну терапію.

Первинна імуносупресія – діти.

Пероральну терапію прографом необхідно починати з дозування 0,30 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, проводять внутрішньовенну терапію.

Підтримуюча терапія – дорослі та діти.

Під час підтримуючої терапії дозування прографу знижуються. В деяких випадках, можливо, відмінити препарати супутньої імуносупресивної терапії, залишивши програф в якості базового компонента подвійної терапії. Покращення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба в корекції дози препарату.

Лікування реакції відторгнення – дорослі та діти.

Для лікування епізодів відторгнення необхідно застосування більш високих доз прографу, разом із додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл. Якщо відзначаються ознаки токсичності, може бути необхідним зниження дози прографу.

При переведенні пацієнтів на терапію ПРОГРАФом рекомендуються ті самі початкові дози як і при первинній імуносупресії. При переведенні пацієнтів з терапії циклоспорином на ПРОГРАФ дивись інформацію в розділі «Особливості застосування»: коригування дози препарату в особливих популяціях пацієнтів. Перехід з терапії циклоспорином.

Трансплантація серця

Первинна імуносупресія – дорослі.

ПРОГРАФ може застосовуватись разом з індукцією антитілами (з врахуванням відкладеного початку терапії ПРОГРАФом) або без призначення антитіл у клінічно стабільних хворих.

Після індукції антитілами пероральну терапію ПРОГРАФом необхідно починати з дозування 0,075 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на два приймання (наприклад, зранку та ввечері). Застосування препарату слід починати протягом 5 діб після завершення операції, як тільки стабілізується клінічний стан хворого. Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, проводять внутрішньовенну терапію.

Існує опублікований альтернативний підхід, при якому пероральний прийом такролімусу починається протягом 12 годин після трансплантації. Цей підхід призначений для пацієнтів без ознак порушень функції внутрішніх органів (наприклад, нирки). В цьому випадку такролімус в початковій дозі 2-4 мг/добу комбінується з мікофенолату мофетилом та кортикостероїдами або сиролімусом та кортикостероїдами.

Первинна імуносупресія – діти.

Після трансплантації серця у дітей первинна імуносупресія ПРОГРАФом може проводитись як разом з індукцією антитілами, так і самостійно.

У випадках, коли індукція антитілами не проводиться, ПРОГРАФ вводиться внутрішньовенно інфузійно протягом 24 годин до досягнення концентрації такролімусу в нерозведеній крові 15-25 нг/мл. При першій же клінічній можливості необхідно перевести пацієнта на пероральний прийом препарату в початковій дозі 0,30 мг/кг/добу, яка призначається через 8-12 годин після закінчення внутрішньовенної інфузії.

Після індукції антитілами пероральну терапію ПРОГРАФом необхідно починати з дозування 0,10-0,30 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на два приймання (наприклад, зранку та ввечері).

Підтримуюча терапія – дорослі та діти.

Під час підтримуючої терапії дозування прографу знижуються. Покращення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба в корекції дози препарату.

Лікування відторгнення – дорослі та діти.

Для лікування епізодів відторгнення необхідно застосування більш високих доз прографу разом із додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл.

При переведенні дорослих пацієнтів на терапію ПРОГРАФом початкову дозу препарату 0,15 мг/кг/добу слід розподілити на два приймання (наприклад, зранку та ввечері).

При переведенні дітей на терапію ПРОГРАФом початкову дозу препарату 0,2-0,3 мг/кг/добу слід розподілити на два приймання (наприклад, зранку та ввечері).

Інформація щодо переведення пацієнтів з терапії циклоспорином на ПРОГРАФ викладена в розділи «Особливості застосування»: коригування дози препарату в особливих популяціях пацієнтів. Перехід з терапії циклоспорином.

Рекомендовані дозування після алотрансплантації інших органів

Рекомендації щодо дозування ПРОГРАФу для пацієнтів після алотрансплантації легені, підшлункової залози, та кишки основані на даних окремих проспективних клінічних дослідженнях. Після трансплантації легені ПРОГРАФ застосовується в початковій дозі 0,10-0,15 мг/кг/добу, алотрансплантації підшлункової залози – в початковій дозі 0,2 мг/кг/добу. У пацієнтів після алотрансплантації кишки початкова доза становить 0,3 мг/кг/добу.

Побічна дія. Більшість із наведених нижче небажаних реакцій оборотні та/або зменшуються при зниженні дозування. При пероральному прийманні частота розвитку небажаних реакцій нижча, ніж при внутрішньовенному введені. Нижченаведені реакції наведені в порядку, залежно від частоти розвитку:

Дуже часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); іноді (> 1/1000, < 1/100); рідко (> 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000, у тому числі одиничні випадки).

Серцево-судинна система

Дуже часто: гіпертензія.

Часто: гіпотензія, тахікардія, серцеві аритмії та порушення провідності, тромбоемболічні та ішемічні прояви, стенокардія, захворювання судин.

Іноді: відхилення в параметрах ЕКГ, інфаркт, серцева недостатність, шок, гіпертрофія міокарда, зупинка серця.

Захворювання шлунково-кишкового тракту (ШКТ) та печінки

Дуже часто: діарея, нудота та/або блювання.

Часто: дисфункція ШКТ (наприклад, диспепсія), відхилення в рівнях ферментів печінки, біль у животі, запор, зміна ваги та апетиту, запалення та виразки в ШКТ, жовтяниця, захворювання жовчних шляхів та жовчного міхура.

Іноді: асцит, кишкова непрохідність (ілеус), ураження тканини печінки, панкреатит.

Рідко: печінкова недостатність.

Кров та лімфатична система

Часто: анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, геморагія, лейкоцитоз, порушення коагуляції.

Іноді: недостатність гематопоетичної системи, у тому числі панцитопенія, тромботична мікроангіопатія.

Нирки

Дуже часто: порушення функції нирок (наприклад, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові).

Часто: ураження тканини нирок, ниркова недостатність.

Іноді: протеїнурія.

Метаболізм та електроліти

Дуже часто: гіперглікемія, гіперкаліємія, цукровий діабет.

Часто: гіпомагніємія, гіперліпідемія, гіпофосфатемія, гіпокаліємія, гіперурикемія, гіпокальціємія, ацидоз, гіпонатріємія, гіповолемія, інші порушення електролітного балансу, дегідратація.

Іноді: гіпопротеїнурія, гіперфосфатемія, підвищення рівня амілази, гіпоглікемія.

М’язово-скелетна система

Часто: судоми.

Іноді: міастенія, захворювання суглобів.

Нервова система

Дуже часто: тремор, головний біль, безсоння.

Часто: порушення чутливості (наприклад, парестезія), порушення зору, сплутаність свідомості, депресія, запаморочення, збудження, нейропатія, судоми, дискоординація, психоз, тривожність, нервозність, порушення сну, порушення свідомості, емоційна лабільність, галюцинації, отологічні порушення, порушення мислення, енцефалопатія.

Іноді: підвищення м`язового тонусу, захворювання очей, амнезія, катаракта, порушення мови, параліч, кома, глухота.

Дуже рідко: сліпота.

Система дихання

Часто: порушення респіраторної функції (наприклад, задишка), плевральний випіт.

Іноді: ателектазія, астма.

Шкіра

Часто: свербіж, алопеція, висипання, пітливість, акне, фоточутливість.

Іноді: гірсутизм.

Рідко: синдром Лайєлла.

Дуже рідко: синдром Стівенса-Джонсона.

Змішані прояви

Дуже часто: локалізований біль (наприклад, артралгія).

Часто: жар, периферичний набряк, астенія, порушення сечовипускання.

Іноді: набряк та інші порушення з боку геніталій у жінок.

Новоутворення

Пацієнти, які отримували імуносупресивну терапію, входять до групи підвищеного ризику розвитку злоякісних пухлин. При застосуванні такролімусу відзначено розвиток як доброякісних, так і злоякісних пухлин, у тому числі вірусу Епштейн-Барр - асоційованих (EBV) лімфопроліферативних захворювань та раку шкіри.

Реакції гіперчутливості

У пацієнтів, які отримують такролімус, були відзначені алергічні та анафілактичні реакції.

Інфекції

У пацієнтів, які отримують такролімус, як і при лікуванні іншими імуносупресивними препаратами, ризик розвитку інфекційних захворювань (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних) підвищується. Може погіршитись перебіг раніше діагностованих інфекційних захворювань.

В одиничних випадках спостерігався розвиток гіпертрофії шлуночка або гіпертрофії міжшлуночкової перегородки серця, зареєстрованих, як кардіоміопатії. В більшості випадків ці прояви були оборотними, розвиваючись, в основному, у дітей, у яких мінімальні концентрації такролімусу в крові набагато перевищували рекомендовані максимальні рівні. Іншими факторами, які підвищують ризик розвитку таких клінічних станів, були: раніш існуючі захворювання серця, приймання кортикостероїдів, гіпертензія, дисфункції нирок або печінки, інфекції, надлишок рідини в організмі та набряки.

Як і при застосуванні інших потенційних імуносупресивних препаратів, у пацієнтів, які отримували ПРОГРАФ, відзначено розвиток EBV лімфопроліферативних порушень. У хворих, яких перевели на терапію ПРОГРАФом, це може бути спричинено надлишковою імуносупресією до початку застосування даного препарату. Пацієнтам, яких перевели на терапію ПРОГРАФом, був заборонений супутнє приймання антилімфоцитарної терапії. У дуже маленьких EBV-серо-негативних дітей (у віці від 2 років) відзначений підвищений ризик розвитку лімфопроліферативних захворювань (для цієї групи пацієнтів до початку застосування ПРОГРАФу необхідне серологічне визначення вірусу EBV).

 

Протипоказання. Відома гіперчутливість до такролімусу (або інших макролідів) та інших неактивних інгредієнтів препарату.

Передозування. Клінічний досвід лікування передозування обмежений. Відзначені декілька випадків випадкового передозування препарату, при цьому спостерігались такі симптоми: тремор, головний біль, нудота, блювання, інфекції, кропив’янка, летаргія, збільшення рівня азоту сечовини крові та підвищення сироваткових концентрацій креатиніну, та збільшення рівнів аланін амінотрансферази.

Специфічний антидот до ПРОГРАФу – відсутній. Якщо розвилось передозування, необхідно прийняти стандартні засоби підтримки та провести симптоматичне лікування.

У зв’язку з високою молекулярною вагою, поганою розчинністю у воді та зв’язуванням з еритроцитами та білками плазми крові значною мірою, очікується, що при передозуванні такролімусу діаліз не буде ефективним. У окремих хворих з дуже високими рівнями препарату в плазмі крові, гемофільтрація та діафільтрація виявились ефективними, знижуючи токсичні концентрації препарату. У випадках розвитку інтоксикації після перорального застосування препарату може допомогти промивання шлунка та/або приймання адсорбентів (таких як активоване вугілля).

 

Особливості застосування.

Коригування дози препарату в особливих популяціях пацієнтів.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю може бути потрібно зменшення дози для того, щоб підтримати мінімальний рівень препарату в рамках градацій, що рекомендуються.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Оскільки фармакокінетика такролімусу не змінюється залежно від функції нирок, коректування дози не потрібно. Однак, у зв’язку з наявністю у такролімусу нефротоксичної дії рекомендується ретельно контролювати функцію нирок (у тому числі концентрацію креатиніну в сироватці крові, кліренс креатиніну та рівень діурезу).

Діти. Для досягнення подібних рівнів препарату в крові, дітям, як правило, потрібні дозування в 1,5–2 рази вищі, ніж дорослим.

Пацієнти літнього віку. В даний час відсутні дані щодо необхідності коректування дози для пацієнтів літнього віку.

Перехід з терапії циклоспорином. Супутнє застосування циклоспорину та прографу може збільшити період напіввиведення циклоспорину та підсилити токсичні ефекти. Тому необхідно дотримуватись обережності при переведенні пацієнтів з циклоспорину на терапію прографом. Лікування прографом слід починати після оцінки концентрацій циклоспорину в крові хворого та клінічного стану пацієнта. Приймання препарату слід відкласти за наявності підвищених рівнів циклоспорину в крові хворого. На практиці, лікування прографом починалось через 12–24 години після припинення прийому циклоспорину. Після переведення пацієнта необхідно продовжувати моніторинг рівнів циклоспорину в крові хворого у зв’язку з можливістю порушення в кліренсі циклоспорину.

Рекомендації щодо досягнення необхідного рівня концентрації препарату в нерозведеній крові.

Вибір дозування препарату повинен базуватися на результатах клінічної оцінки процесу відторгнення та перенесення препарату кожним пацієнтом індивідуально. З метою оптимізації дозування препарату використовується визначення концентрації такролімусу в нерозведеній крові за допомогою імунних методів, включаючи напівавтоматичний імуноферментний аналіз на мікрочастинках (МІФА). Порівняння даних щодо концентрації такролімусу в крові, які опубліковані в літературі, з індивідуальними клінічними показниками необхідно проводити з обережністю і на підставі знань та розуміння методу оцінки, що застосовувався.

У ранньому періоді після операції слід контролювати мінімальні рівні такролімусу в нерозведеній крові. При пероральному застосуванні для визначення мінімальних рівнів препарату в крові необхідно отримати зразки крові через 12 годин після його приймання, безпосередньо до застосування наступної дози. Частота моніторингу рівня препарату в крові повинна залежати від клінічних потреб. Оскільки програф є препаратом з низьким рівнем кліренсу, коректування режиму дозування може зайняти декілька днів до того моменту, коли зміни рівнів препарату в крові стануть очевидними. Мінімальні рівні препарату в крові слід контролювати приблизно два рази на тиждень протягом раннього посттрансплантаційного періоду, та потім періодично під час підтримуючої терапії. Також необхідно контролювати мінімальні рівні такролімусу в крові після зміни дозування препарату, зміни імуносупресивного режиму або після сумісного застосування з препаратами, які можуть вплинути на концентрації такролімусу в нерозведеній крові.

Результати аналізу клінічних випробувань дають змогу припустити, що можна успішно проводити лікування більшості пацієнтів, якщо мінімальні рівні такролімусу в крові підтримуються нижче 20 нг/мл. Інтерпретуючи дані щодо концентрації препарату в нерозведеній крові важливо оцінювати клінічний стан пацієнта.

В клінічній практиці протягом раннього періоду після проведення трансплантації мінімальні рівні препарату в нерозведеній крові звичайно коливались в межах 5–20 нг/мл після трансплантації печінки та 10–20 нг/мл після трансплантації нирки і серця. Надалі, під час підтримуючої терапії після трансплантації печінки, нирки і серця концентрації препарату в крові варіюють від 5 до 15 нг/мл.

Під час початкового періоду після проведення трансплантації необхідно проводити рутинний моніторинг таких параметрів: артеріальний тиск, ЕКГ, неврологічний та візуальний статус, рівні глюкози в крові натще, електроліти (особливо калій), функцію печінки та нирок, параметри клінічного аналізу крові, показники коагуляції та визначення білків у плазмі крові.

Як і при застосуванні інших імуносупресивних препаратів, внаслідок потенційного ризику розвитку злоякісних змін на шкірі, слід обмежити вплив сонячних променів та УФ-випромінювання, захищаючи шкіру одягом та використовуючи креми з високим фактором захисту.

Такролімус несумісний з полівінілхлоридом (PVC). Якщо вміст капсул необхідно вводити через назогастральний зонд, останній не повинен містити полівінілхлорид.

Взаємодія з їжею. Відзначено, що грейпфрутовий сік підвищує рівень такролімусу в крові за рахунок інгібування активності CYP3A4.

Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами.

Такролімус може спричинити візуальні та неврологічні порушення. Пацієнти, у яких розвились такі порушення, не повинні керувати автомобілем або працювати з механізмами. Цей вплив може підсилюватись при одночасному прийманні ПРОГРАФу з алкоголем.

Застосування в періоди вагітності та лактації.

Препарат може проникати крізь плаценту. Оскільки безпека застосування ПРОГРАФу у вагітних жінок достатньо не встановлена, не слід призначати цей препарат вагітним жінкам, за винятком випадків, коли отримана користь від лікування виправдовує потенційний ризик для плоду.

Такролімус виділяється з грудним молоком. Оскільки не можна виключити негативний вплив на немовлят, жінки, які приймають препарат, повинні припинити годування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Фармакокінетичні взаємодії. Такролімус значною мірою ступені метаболізується печінковим мікросомальним цитохромом Р₄₅₀3А4 ізоензимом (CYP3A4). Супутнє приймання лікарських або рослинних препаратів, які інгібують або індукують CYP3A4, може вплинути на метаболізм такролімусу, і таким чином знизити або підвищити рівні такролімусу в крові.

Такролімус також чинить широкий та потужний вплив на CYP3A4 залежний метаболізм; таким чином, сумісне застосування такролімусу з препаратами, які метаболізуються CYP3A4 залежними шляхами, може вплинути на метаболізм цих препаратів (наприклад, кортизон, тестостерон).

Такролімус значною мірою зв’язується з білками плазми крові. Слід врахувати можливі взаємодії з іншими препаратами, які є високо афінними до білків крові (наприклад нестероїдні протизапальні засоби, пероральні антикоагулянти або пероральні протидіабетичні препарати).

Фармакодинамічні взаємодії. Супутнє приймання такролімусу з препаратами, які мають нефротоксичні або нейротоксичні ефекти, може підвищити рівень токсичності (наприклад, аміноглікозиди, інгібітори гірази (ДНК-топоізомераза II роду), ванкоміцин, котримоксазол, нестероїдні протизапальні засоби, ганцикловір або ацикловір).

Оскільки лікування такролімусом може супроводжуватись розвитком гіперкаліємії або може підсилити раніше існуючу гіперкаліємію, слід уникати:

надлишкового прийому калію,

застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад, амілорид, триамтерен або спіронолактон).

Інші взаємодії.

Під час застосування такролімусу, ефективність вакцин зменшується, і слід уникати введення живих атенуйованих вакцин.

Клінічно значущі взаємодії.

Наступні взаємодії такролімусу з препаратами супутньої терапії спостерігались при клінічних дослідженнях. Основний механізм взаємодії відомий. Препарати, які помічені зірочкою, потребують змін дозування такролімусу практично у всіх пацієнтів. Інші препарати, які наведені нижче, можуть вимагати корекції дозування в окремих випадках.

Нижченаведені препарати інгібують CYP3A4 та підвищують рівні такролімусу в крові:

кетоконазол*, флюконазол*, ітраконазол*, клотримазол, вориконазол*;

ніфедипін, нікардипін;

еритроміцин*, кларитроміцин, джозаміцин;

інгібітори ВІЛ протеаз;

даназол, етинілестрадіол;

омепразол;

антагоністи кальцієвих каналів, такі як дилтіазем;

нефазодон.

Нижченаведені препарати індукують CYP3A4 та знижують рівні такролімусу в крові:

рифампіцин* (рифампін);

фенітоїн*;

фенобарбітал;

звіробій продірявлений.

Такролімус підвищував рівень фенітоїну в крові. Відзначено, що метилпреднізолон як підвищував, так і знижував рівні такролімусу в плазмі крові. Спостерігалось підсилення нефротоксичності після застосування будь-якого з нижчезазначених препаратів сумісно з такролімусом:

амфотерицин В;

ібупрофен.

Показано, що період напіввиведення циклоспорину підвищувався при одночасному застосуванні з такролімусом. Крім того, можуть розвиватися синергетичні/адитивні ефекти. Враховуючи ці причини, не рекомендується комбіноване застосування циклоспорину та такролімусу при призначенні такролімусу пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин.

Потенційні взаємодії.

Речовини, які інгібують систему цитохрому Р₄₅₀ 3А. На основі результатів досліджень in vitro такі речовини можна розглядати як потенційні інгібітори метаболізму: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоїн, міконазол, мідазолам, нілвадипін, поретидрон, квінідин, тамоксифен, (тріацетил) олеандоміцин та верапаміл.

Речовини, які індукують систему цитохрому Р₄₅₀ 3А. Карбамазепін, метамізол та ізоніазид індукують цитохром Р₄₅₀ 3А.

Інгібування такролімусом метаболізму, який опосередкований системою цитохрому Р₄₅₀ 3А, інших речовин. Оскільки такролімус може впливати на метаболізм стероїдних контрацептивів, особливу увагу слід приділити рішенню про міри щодо заходів із захисту від вагітності.

В лужному середовищі такролімус не є стабільним.

 

Умови та термін зберігання. Зберігати в сухому, недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці при температурі не вище +25°С; термін придатності – 3 роки. Після відкриття первинної упаковки (запаяного алюмінієвого пакета) – 1 рік.