Нексавар^® инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна назва: сорафеніб (sorafenib);

основні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки червоного кольору, з одного боку таблетки витиснене маркування у вигляді «байєрівського хреста», з іншого боку – цифра 200;

склад: 1 таблетка містить сорафенібу тозилату 274 мг в перерахуванні на сорафенібу 200 мг,

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, макрогол 3350, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172).

Форма випуску. Таблетки  вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинний препарат, інгібітор протеїнкіназ.

Код АТС L01ХЕ05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Сорафеніб є інгібітором низки ферментів із групи кіназ, що знижує проліферацію пухлинних клітин in vitro .

Доведено, що сорафеніб інгібує численні внутрішньоклітинні кінази (c-CRAF, BRAF та мутовану BRAF) та кінази клітинної поверхні (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 і PDGFR-β). Багато з них приймає участь у передачі сигналу пухлинним клітинам, ангіогенезі і апоптозі. Сорафеніб пригнічує ріст пухлини людської гепатоцелюлярної карциноми та нирково-клітинного раку та низки інших людських пухлинних ксенотрансплантантів у мишей з видаленим тимусом. На моделях людської гепатоцелюлярної карциноми та нирково-клітинного раку відзначалося зменшення ангіогенезу в пухлинній тканині та зростання апоптозу пухлинних клітин. Крім того, на моделі людської гепатоцелюлярної карциноми спостерігалося зменшення передачі сигналу пухлинним клітинам.

Фармакокінетика. Після приймання таблеток сорафенібу його середня відносна біодоступність становить 38 - 49 % (в порівнянні з пероральним застосуванням розчину).

Період напіввиведення сорафенібу становить приблизно 25 - 48 год. Багаторазове застосування сорафенібу впродовж 7 діб у порівнянні з одноразовим прийманням призводить до збільшення його накопичення в 2,5 - 7 разів.

Рівноважні концентрації сорафенібу в плазмі крові досягаються в межах 7 діб його застосування, при цьому співвідношення  пікової концентрації до найнижчої концентрації становить менше 2.

Всмоктування і розподіл.

Після  перорального приймання пікові концентрації сорафенібу в плазмі досягаються приблизно через 3 год. При застосуванні препарату разом із їжею, що містить помірну кількість жирів, біодоступність препарату близька до такої як при прийманні натщесерце. Застосування сорафенібу разом із їжею, що містить велику кількість жирів, знижує його біодоступність на 29 % у порівнянні з прийманням натщесерце.

Середня Смакс і AUC збільшуються менш ніж пропорційно при дозах, вищих за 400 мг, які застосовуються перорально двічі на добу.

Зв'язування із білками плазми in vitro становить 99,5 %.

Метаболізм та елімінація.

Сорафеніб переважно підлягає окислювальному метаболізму в печінці за  участю CYP3A4 і глюкуронізації за участю UGT1A9.

Після перорального застосування розчину сорафенібу в дозі 100 мг, 96 % дози виводилося упродовж 14 днів, причому 77 % дози екскретувалося з випорожненнями, а 19 % із сечею у вигляді глюкуронідованих метаболітів. Немодифікований сорафеніб, що становив 51 % дози, був виявлений у випорожненнях, а не в сечі.

Дослідження інгібування ферментів in vitro.

Результати досліджень на мікросомах людської печінки свідчать про те, що сорафеніб є конкурентним інгібітором CYP2С19, CYP2D6 і CYP3А4. Внаслідок цього при застосуванні сорафенібу рівень у крові препаратів, що метаболізуються цими ферментами, може зростати.

Сорафеніб інгібує глюкуронізацію за участю ферментів UGT1A1 та UGT1A9. Системна експозиція препаратів (визначається як площа під кривою концентрація - час), що метаболізуються UGT1A1 та UGT1A9, може збільшуватись при їх одночасному застосуванні з сорафенібом.

Сорафеніб інгібує ферменти CYP2В6 і CYP3С8 in vitro, при цьому показник Кі становить 8 і 1-2 мкМ відповідно. Системна експозиція препаратів (визначається як площа під кривою концентрація - час), що метаболізуються CYP2В6 і CYP3С8, може зростати при їх одночасному застосуванні з сорафенібом.

Субстрати CYP2С19.

Дані, отримані на підставі досліджень на мікросомах людської печінки, також свідчать про те, що сорафеніб також є конкурентним інгібітором CYP2С9, при цьому показник Кі становить 7-8 мкМ. Можливий вплив сорафенібу на субстрат CYP2С9 оцінювався у пацієнтів, які отримували сорафеніб або плацебо у комбінації з варфарином. Середнє значення відхилення від початкової величини для протромбінового нормалізованих співвідношень (МНС) не було вищим у пацієнтів, які отримували сорафеніб, порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо, що свідчить про те, що сорафеніб, ймовірно, не є in vivo інгібітором CYP2С9.

Фармакокінетика в особливих популяціях.

Аналіз демографічних даних свідчить про те, що немає потреби в корекції дози препарату залежно від віку або статі.

Педіатричні хворі. Дані щодо фармакокінетики препарату у хворих дітей відсутні.

Печінкова недостатність. Сорафеніб виводиться з організму печінкою.

У хворих з легким (клас А за класифікацією Чайлда-Пью, N=14) або помірним (клас В за класифікацією Чайлда-Пью, N=8) порушенням функції печінки показники експозиції знаходилися в тих же межах, що й у хворих з нормальною функцією печінки. Фармакокінетика сорафенібу у хворих з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда-Пью) не вивчалася.

Ниркова недостатність. У дослідженнях з клінічної фармакології фармакокінетика сорафенібу оцінювалась після застосування одноразової дози 400 мг суб’єктами з нормальною функцією нирок та суб’єктами з порушенням функції нирок легкого (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв), середнього (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) або тяжкого (кліренс креатиніну <30 мл/хв) ступеня, що не потребували діалізу (n=8 на групу). Стійкого впливу зниженої функції нирок на фармакокінетику сорафенібу не відзначалося. При легких, середніх або тяжких порушеннях функції нирок, які не потребують діалізу, корекція дози сорафенібу не потрібна.

Показання для застосування. Розповсюджений нирково-клітинний рак.

Гепатоцелюлярна карцинома.

Спосіб застосування та дози. Рекомендована добова доза сорафенібу становить 800 мг (4 таблетки по 200 мг). Добова доза призначається в два приймання (по 2 таблетки двічі на добу), в проміжках між вживанням їжі чи разом з нежирною їжею. Таблетки запивають склянкою води.

Лікування продовжують доти, доки відзначається клінічна ефективність препарату або до появи неприйнятної токсичної дії.

В разі виникнення очікуваних небажаних реакцій може бути необхідним тимчасове припинення застосування і/або зменшення дози сорафенібу. У разі необхідності дозу сорафенібу можна знизити до 400 мг один раз на добу.

Рекомендації зі зниження дози сорафенібу при розвитку шкірної токсичності:

Ступінь шкірної токсичності	Епізод	Рекомендації щодо модифікації доз сорафенібу
1-й ступінь: занімілість, дизестезія, парестезія, безболісна набряклість, еритема або відчуття дискомфорту в руках або ногах, які не перешкоджають нормальній активності пацієнта	Будь-який	Лікування продовжують із застосуванням симптоматичної терапії.
2-й ступінь: еритема і набряклість рук або ніг, що супроводжуються болем, і/або відчуття дискомфорту, які обмежують нормальну активність пацієнта	Перший	Одразу застосовують симптоматичну терапію і розглядають питання про зниження дози сорафенібу до 400 мг на добу упродовж наступних 28 днів. У разі зменшення токсичності до 1-го ступеня або її зникнення, через 28 днів збільшують дозу сорафенібу до повної. У разі відсутності поліпшення, незважаючи на зниження дози, терапію сорафенібом призупиняють щонайменше на 7 днів до зменшення проявів токсичності до 1-го ступеня або їх зникнення. При відновленні приймання препарату після перерви у лікуванні, застосування сорафенібу починають з дози 400 мг на добу упродовж 28 днів. У разі токсичності 1-го ступеня або при її відсутності, через 28 днів збільшують дозу сорафенібу до повної.
	Другий або третій	Як і при першому епізоді, проте при відновленні терапії препаратом знижують дозу сорафенібу до 400 мг на добу на невизначений строк.
	Четвертий	Рішення про припинення терапії сорафенібом слід приймати, базуючись на клінічній оцінці та бажанні пацієнта.
3-й ступінь: волога десквамація, виразкування, пухирі чи виражений біль в руках чи ногах, або виражений дискомфорт, що не дозволяє пацієнту виконувати свої професійні обов’язки чи обслуговувати себе	Перший	Одразу застосовують симптоматичну терапію і призупиняють лікування сорафенібом щонайменше на 7 днів і до зменшення проявів токсичності до 1-го ступеня або їх зникнення. При відновленні приймання препарату після перерви у лікуванні, застосування сорафенібу починають з дози 400 мг на добу упродовж 28 днів. У разі токсичності 1-го ступеня або при її відсутності, через 28 днів підвищують дозу сорафенібу до повної.
	Другий	Як і при першому епізоді, проте при відновленні терапії препаратом знижують дозу сорафенібу до 400 мг на добу на невизначений строк.
	Третій	Рішення про припинення терапії сорафенібом слід приймати, базуючись на клінічній оцінці та бажанні пацієнта.

Окремі популяції пацієнтів.

Діти. Безпека і ефективність призначення сорафенібу дітям не встановлена.

Пацієнти літнього віку (старше 65 років): корекція дози препарату не потрібна.

Також не потрібно коригувати дозу препарату залежно від статі та маси тіла пацієнта.

Хворі з печінковою недостатністю. У хворих з порушенням функції печінки класів А і B (за класифікацією Чайлда-Пью) корекція дози препарату не потрібна. Застосування сорафенібу хворими з порушенням функції печінки класу C (за класифікацією Чайлда-Пью) не вивчалося.

Хворі з нирковою недостатністю. При легких, середніх або тяжких порушеннях функції печінки, що не потребують діалізу, корекція дози сорафенібу не потрібна. Даних щодо застосування сорафенібу в хворих на гемодіалізі немає.

Побічна дія.

До найбільш поширених побічних реакцій при застосуванні препарату належали діарея, висипання, алопеція та долонно-підошвова еритродизестезія (долонно-підошвовий шкірний синдром).

Таблиця 1. Побічні реакції, які були зареєстровані принаймні у 5 % пацієнтів в кожній групі лікування (дослідження 11213) при нирково-клітинному раку

		Нексавар N=451			Плацебо N=451
Органи та системи	Побічна дія	всі ступені	ступінь 3	ступінь 4	всі ступені	ступінь 3	ступінь 4
Метаболічні та аліментарні порушення	Анорексія	9%	<1%	0%	5%	<1%	0%
Розлади нервової системи	Головний біль	6 %	0 %	0 %	3 %	0 %	0 %
Судинні порушення	Гіпертензія	12 %	2 %	<1 %	1 %	<1 %	0 %
	Припливи	6 %	0 %	0 %	2 %	0 %	0 %
Розлади шлунково-кишкового тракту	Діарея	38 %	2 %	0 %	9 %	<1 %	0 %
	Нудота	16 %	<1 %	0 %	12 %	<1 %	0 %
	Блювання	10 %	<1 %	0 %	6 %	<1 %	0 %
	Закреп	6 %	0 %	0 %	3 %	0 %	0 %
Захворювання шкіри та підшкірної клітковини	Висипання	28 %	<1 %	0 %	9 %	<1 %	0 %
	Алопеція	25 %	<1 %	0 %	3 %	0 %	0 %
	Долонно-підошвова еритродизестезія **	19 %	4 %	0 %	3 %	0 %	0 %
	Свербіж	17 %	<1 %	0 %	4 %	0 %	0 %
	Еритема	15 %	0 %	0 %	4 %	0 %	0 %
	Сухість шкіри	11 %	0 %	0 %	2 %	0 %	0 %
	Лущення шкіри	7 %	<1 %	0 %	2 %	0 %	0 %
Захворювання кістково-м’язової системи	Артралгія	6 %	<1 %	0 %	3 %	0 %	0 %
	Біль у кінцівках	6 %	<1 %	0 %	2 %	0 %	0 %
Загальні розлади	Втомлюваність	15 %	2 %	0 %	11 %	<1 %	0 %
	Астенія	9 %	<1 %	0 %	4 %	<1 %	0 %

Таблиця 2. Побічні реакції, які були зареєстровані принаймні у 5 % пацієнтів в кожній групі лікування (дослідження 100554) при гепатоцелюлярній карциномі.

		Нексавар N= 299			Плацебо N= 302
Органи та системи	Побічна дія	всі ступені	ступінь 3	ступінь 4	всі ступені	ступінь 3	ступінь 4
Метаболічні та аліментарні порушення	Анорексія	11 %	<1 %	0 %	3 %	<1 %	0 %
Розлади шлунково-кишкового тракту	Діарея	39 %	8 %	0 %	11 %	2 %	0 %
	Нудота	11 %	<1 %	0 %	8 %	1 %	0 %
	Абдомінальний біль	7 %	2 %	0 %	3 %	<1 %	0 %
	Блювання	5 %	1 %	0 %	3 %	<1 %	0 %
Захворювання шкіри та підшкірної клітковини	Долонно-підошвова еритродизестезія **	18 %	7 %	0 %	2 %	0 %	0 %
	Алопеція	14 %	0 %	0 %	2 %	0 %	0 %
	Висипання	11 %	<1 %	0 %	8 %	0 %	0 %
	Свербіж	8 %	0 %	0 %	7 %	<1 %	0 %
	Сухість шкіри	8 %	0 %	0 %	4 %	0 %	0 %
Загальні розлади	Втомлюваність	17 %	2 %	<1 %	13 %	3 %	<1 %
	Астенія	6 %	1 %	<1 %	2 %	<1 %	0 %
Обстеження	Зниження маси тіла	9 %	2 %	0 %	<1 %	0 %	0 %
Розлади дихальної системи	Охриплість	5 %	0 %	0 %	<1 %	0 %	0 %

Перелічені нижче небажані явища, зареєстровані в численних клінічних дослідженнях із застосуванням препарату Нексавар, розподілені за частотою виникнення відповідно до наступної градації: дуже часто (>1/10), часто (від >1/100 до <1/10), нечасто (від > 1/1000 до <1/100). У кожному стовпчику побічні реакції зазначені в порядку зниження їх ступеня тяжкості.

Таблиця 3. Всі побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів під час численних клінічних досліджень.

Органи та системи	Дуже часто > 1/10	Часто >1/100, <1/10	Нечасто >1/1000, <1/100
Інфекційні ускладнення та інвазії			Фолікуліт, інфекційні ускладнення
Захворювання системи кровотворення	Лімфопенія	Лейкопенія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія
Порушення імунної системи			Реакції гіперчутливості (включаючи шкірні реакції та кропив’янку)
Захворювання ендокринної системи			Гіпотиреоїдизм
Метаболічні та аліментарні порушення	Гіпофосфатемія	Анорексія	Гіпонатріемія, дегідратація
Психічні розлади		Депресія
Розлади нервової системи		Периферична сенсорна нейропатія	Зворотна постеріорна лейкоенцефалопатія*
Захворювання органів слуху		Дзвін у вухах
Захворювання серцево-судинної системи			Ішемія та інфаркт міокарда*, застійна серцева недостатність*
Васкулярні порушення	Кровотечі (включаючи гастроінтенсти- нальні кровотечі*, кровотечі дихального тракту* та крововиливи у мозок*), гіпертензія		Гіпертонічний криз *
Розлади дихальної системи		Охриплість	Ринорея
Розлади шлунково-кишкового тракту	Діарея, нудота, блювання	Закреп, стоматит (включаючи сухість у роті та глосодинію), диспепсія, дисфагія	Гастроінтенстиналь- ний рефлюкс, панкреатит, гастрит, перфорації шлунково-кишкового тракту*
Захворювання печінки та жовчовивідних шляхів			Підвищення рівня білірубіну та жовтяниця
Захворювання шкіри та придатків шкіри	Висипання, алопеція, долонно-підошвова еритродизестезія, еритема, свербіж	Сухість шкіри, ексфоліативний дерматит, акне, лущення шкіри	Екзема, мультиформна еритема, мала кератоакантома/плоскоклітинний рак шкіри
Захворювання кістково-м’язової системи		Артралгія, міалгія
Захворювання репродуктивної системи та молочних залоз		Еректильна дисфункція	Гінекомастія
Загальні розлади	Втомлюваність, біль (біль у ротовій, черевній порожнині, кістках, ділянці пухлини та головний біль)	Астенія, гарячка, грипоподібні захворювання
Обстеження	збільшення рівня ліпази і амілази	Зниження маси тіла, транзиторне підвищення рівня трансаміназ	Транзиторне підвищення рівня лужної фосфатази в крові, відхилення від норми міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС), відхилення від норми рівня протромбіну

* Побічні реакції можуть ставити під загрозу життя або мати летальний кінець. Такі явища є нечастими.

** Долонно-підошвовий шкірний синдром (в MedDRA долонно-підошвова еритродизестезія).

Відхилення від норми лабораторних показників у пацієнтів з НКР (дослідження 11213)

Дуже часто повідомлялось про підвищення рівня ліпази і амілази. У дослідженні 11213 підвищення рівня ліпази класу 3 або 4 за СТСАЕ відзначалося у 12 % пацієнтів у групі сорафенібу в порівнянні з 7 % у групі плацебо. Повідомлялось про збільшення рівня амілази у 1 % пацієнтів у групі сорафенібу в порівнянні з 3 % у групі плацебо.

Клінічні симптоми панкреатиту були зареєстровані у 2 з 451 пацієнта, які отримували лікування сорафенібом (клас 4 за СТСАЕ), та в 1 з 451 пацієнта (клас 2 за СТСАЕ) у групі плацебо.

Відхилення від норми лабораторних показників у пацієнтів з ГЦК (дослідження 100554)

Підвищення рівня ліпази відзначалося у 40 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Нексавар, порівняно з 47 % пацієнтів у групі плацебо. Підвищення рівня ліпази класу 3 або 4 за СТСАЕ спостерігалось у 9 % пацієнтів кожної групи. Підвищення рівня амілази відзначалося у 34 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Нексавар, порівняно з 29 % пацієнтами у групі плацебо. Підвищення рівня амілази класу 3 або 4 за СТСАЕ спостерігалось у 2 % пацієнтів кожної групи. Багато випадків збільшення рівня ліпази і амілази були транзиторними, і в більшості випадків лікування препаратом Нексавар не припиняли. Клінічні симптоми панкреатиту були зареєстровані в 1 з 297 пацієнтів, які отримували лікування сорафенібом (клас 2 за СТСАЕ).

Протипоказання. Гіперчутливість до сорафенібу або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Передозування. Лікування симптоматичне. Специфічної терапії при передозуванні сорафенібу не існує.

Найвища доза сорафенібу, що досліджувалась клінічно, становить 800 мг двічі на добу. До побічних реакцій, що спостерігалися при цій дозі, належали, в основному, діарея та шкірні реакції.

У разі підозри на передозування застосування сорафенібу слід призупинити та призначити симптоматичну терапію.

Особливості застосування.

Шкірні реакції.

Найчастішими небажаними реакціями при застосуванні сорафенібу були шкірні реакції в ділянці кінцівок (долонно-підошвова еритродизестезія) і висипання. У більшості випадків вони були 1 і 2 ступеня тяжкості за СТС (загальними критеріями токсичності, розробленими Національним інститутом раку США) і з’являлися, головним чином, протягом перших шести тижнів лікування сорафенібом.

Для лікування шкірних токсичних реакцій можна використовувати місцеву симптоматичну терапіюіз. У разі необхідності тимчасово припиняють лікування і/або змінюють дози сорафенібу або, у тяжкихтяжких чи персистуючих випадках шкірних реакцій, терапію сорафенібом відміняють.

Гіпертензія.

У хворих, які одержували лікування сорафенібом, було зареєстроване підвищення частоти артеріальної гіпертензії. Артеріальна гіпертензія зазвичай носила легкий або помірний характер, спостерігалася на початку курсу лікування і піддавалася лікуванню стандартними антигіпертензивними препаратами. Під час лікування сорафенібом слід регулярно контролювати артеріальний тиск і, в разі необхідності, коригувати його підвищення антигіпертензивною терапією. У випадках розвитку тяжкої або стійкої артеріальної гіпертензії або при появі гіпертонічних кризів, незважаючи на проведення адекватної антигіпертензивної терапії, слід розглянути питання про припинення лікування сорафенібом.

Кровотечі.

Сорафеніб може призвести до підвищення ризику кровотеч. Тяжкі кровотечі виникають рідко. При появі будь-якої кровотечі, що вимагає медичного втручання, рекомендується розглянути питання про припинення лікування сорафенібом.

Призначення варфарину.

При сумісному призначенні варфарину і сорафенібу у деяких пацієнтів повідомлялося про рідкісні епізоди кровоточивості або підвищення Міжнародного Нормалізованого Співвідношення (МНС). При сумісному призначенні варфарину і сорафенібу необхідний регулярний моніторинг протромбінового часу, МНС, клінічні епізоди кровотечі.

Ускладнення при загоєнні ран.

Не проводилось офіційних досліджень щодо впливу сорафенібу на загоєння ран. У разі проведення хірургічних втручань рекомендується тимчасове припинення терапії сорафенібом із позицій обережності. Клінічні спостереження, що стосуються відновлення приймання сорафеніба після хірургічних втручань, дуже нечисленні. Тому рішення про відновлення терапії препаратом після хірургічних втручань повинне грунтуватися на клінічній оцінці адекватності загоєння рани.

Ішемія і/або інфаркт міокарда.

У дослідженні 11213 частота розвитку випадків ішемії/інфаркту міокарда, пов’язаних з лікуванням, була вищою у групі, яка отримувала терапію сорафенібом (2,9 %) у порівнянні з групою плацебо (0,4 %). У дослідженні 100554, частота пов’язаних з лікуванням випадків ішемії/інфаркту міокарда становила 2,7 % у пацієнтів, які отримували терапію сорафенібом, у порівнянні з 1,7 % у групі плацебо. Пацієнти з нестабільною стенокардією або нещодавно перенесеним інфарктом міокарда були виключені з цих досліджень. При виникненні ішемії і/або інфаркту міокарда слід тимчасово припинити або відмінити терапію сорафенібом.

Перфорації шлунково-кишкового тракту.

Про розвиток перфорацій шлунково-кишкового тракту повідомлялось у менш ніж 1 % пацієнтів, які отримували терапію сорафенібом. У деяких випадках вони не були пов’язані з наявністю внутрішньочеревної пухлини. При появі перфорацій терапію сорафенібом слід припинити.

Печінкова недостатність.

Використання сорафенібу хворими із печінковою недостатністю класу C (тяжкого ступеня) за класифікацією Чайлда-Пью не вивчалося. Оскільки сорафеніб виводиться з організму головним чином через печінку, у пацієнтів із печінковою недостатністю тяжкого ступеня концентрація препарату в крові може збільшуватись.

Вагітність та годування груддю.

Не проводилося належних та добре контрольованих досліджень за участю вагітних жінок, які застосовують сорафеніб. Результати досліджень на тваринах вказують на репродуктивну токсичність, в тому числі розвиток вроджених вад. Як було продемонстровано у дослідженнях на щурах, сорафеніб та його метаболіти проходять через плацентарний бар’єр, і, як припускається, сорафеніб пригнічує ангіогенез у плода.

Слід запобігати вагітності під час терапії сорафенібом. Жінок репродуктивного віку необхідно поінформувати про потенційний ризик для плода, що включає тяжкі вроджені вади (тератогенність), порушення розвитку та смерть плода (ембріотоксичність).

Упродовж терапії сорафенібом і як мінімум протягом 2-х тижнів після її завершення необхідно застосовувати надійні методи контрацепції.

Сорафеніб не рекомендується застосовувати під час вагітності. Питання про призначення препарату вагітним жінкам може розглядатися лише за умови, коли очікувана користь від лікування перевищує потенційний ризик для плода (за інформованою згодою).

Невідомо, чи екскретується сорафеніб у людське молоко. У дослідженнях на тваринах сорафеніб і/або його метаболіти екскретувалися у молоко. Оскільки багато лікарських засобів потрапляють у людське молоко і приймаючи до уваги той факт, що вплив сорафенібу на немовлят не вивчався жінкам необхідно припинити годування груддю упродовж терапії сорафенібом.

Вплив на репродуктивну функцію.

Результати досліджень на тваринах вказують на те, що сорафеніб може знижувати репродуктивну функцію у чоловіків та жінок.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Шлях UGT1A1: рекомендується з обережністю призначати сорафеніб разом з препаратами, які метаболізуються/виводяться переважно за участю UGT1A1 (наприклад, іринотекан).

Індуктори CYP3A4: безперервне супутнє застосування сорафенібу та рифампіцину зумовило зниження AUC сорафенібу в середньому на 37 %. Препарати, що індукують активність CYP3A4 (наприклад, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, дексаметазон і препарати, що містять екстракт трави звіробою) можуть збільшувати метаболізм сорафенібу і таким чином знижувати його концентрацію в організмі.

Інгібітори CYP3A4: кетоконазол, потужний інгібітор CYP3A4, що вводився один раз на добу упродовж 7 днів здоровим добровольцям чоловічої статі, не змінював середній показник AUC після одноразової дози 50 мг сорафенібу. Зважаючи на це, клінічні фармакокінетичні взаємодії сорафенібу з інгібіторами цитохрому CYP3A4 маловірогідні.

Субстрати CYP2C9: можливий вплив сорафенібу на варфарин, субстрат CYP2C9, оцінювався у пацієнтів, які отримували лікування сорафенібом, у порівнянні з пацієнтами, які застосовували плацебо. Одночасне приймання сорафенібу і варфарину не призвело до зміни середніх значень протромбінового часу-міжнародних нормалізованих співвідношень (МНС) у порівнянні з плацебо. Проте рекомендується регулярне визначення МНС всім хворим, які одержують комбіновану терапію варфарином і сорафенібом.

Субстрати специфічних ізоферментів з групи цитохрома P450: сорафеніб ні інгібує, ні індукує ізоферменти з групи цитохрому P450.

Комбінація з іншими антинеопластичними засобами: у клінічних дослідженнях сорафеніб застосовували разом з низкою різних антинеопластичних засобів, включаючи гемцитабін, оксаліплатин, доксорубіцин та іринотекан, у їх стандартному режимі дозування. Сорафеніб не впливає на фармакокінетику гемцитабіну та оксаліплатину.

Одночасне призначення сорафенібу і доксорубіцину призводить до збільшення AUC доксорубіцину на 21 %. При одночасному призначенні сорафенібу та іринотекану, активний метаболіт якого SN-38 у подальшому метаболізується за участю UGT1A1, відзначалося збільшення AUC SN-38 на 67‑120 % і збільшення AUC іринотекану на 26-42 %. Клінічне значення даних спостережень остаточно не з’ясоване.

Супутнє використання доцетакселу (75 або 100 мг/м2 один раз на добу упродовж 21 дня) з сорафенібом (200 або 400 мг двічі на добу упродовж 19 днів з 21-денного курсу лікування, початок приймання – день 2 курсу), що застосовувався з 3-денною перервою у дозуванні під час приймання доцетакселу, зумовило підвищення AUC доцетакселу на 36-80 % та зростання його максимальної плазмової концентрації Смакс на 16-32 %. Рекомендується з обережністю призначати сорафеніб разом з доцетакселем.

Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С. Термін придатності – 2,5 роки.