Трасилол^® инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна назва: aprotinin;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин;

склад: 1 флакон (50 мл) містить апротиніну 500 000 калікреїн інактивуючих одиниць (КІО); допоміжні речовини: натрію хлорид , вода для ін’єкцій, розчин натрію гідроксиду або кислоти хлористоводневої (для встановлення рН).

Форма випуску. Розчин для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Інгібітори протеїназ. Код АТС В02АВ01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Апротинін є інгібітором протеолітичних ферментів широкого спектру дії і має антифібринолітичні властивості. Утворюючи оборотні стехіометричні комплекси – інгібітори ферментів, апротинін пригнічує активність плазмового та тканинного калікреїну, трипсину, плазміну, в результаті чого знижує фібринолітичну активність крові.

Апротинін інгібує контактну фазу активації згортання, яка ініціює коагуляцію з одночасною активацією фібринолізу. В умовах застосування апарата штучного кровообігу і активації згортання, що викликана контактом крові зі сторонніми поверхнями, додаткове інгібування плазмового калікреїну буде сприяти мінімізації порушень в системах згортання та фібринолізу.

Апротинін модулює системну запальну реакцію, що виникає при операціях з використанням апарата штучного кровообігу. Системна запальна реакція веде до взаємозв’язаної активації систем гемостазу, фібринолізу, активації клітинної і гуморальної відповіді. Апротинін, інгібуючи багаточисленні медіатори (калікреїн, плазмін, трипсин тощо), послаблює запальну реакцію, зменшує фібриноліз і утворення тромбіну.

Апротинін інгібує вивільнення прозапальних цитокінів і підтримує гомеостаз глікопротеїнів. Апротинін зменшує втрату глікопротеїнів (ГП Ib, ГП IIb, ГП IIIa) тромбоцитами і перешкоджає експресії прозапальних адгезивних глікопротеїнів (CD IIb) гранулоцитами.

Застосування апротиніну в хірургії з використанням апарата штучного кровообігу зменшує запальну відповідь, що виражається у зменшені об’єму крововтрати і потреби у гемотрансфузії, зниженні частоти повторних ревізій середостіння для пошуку джерела кровотечі.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення концентрація апротиніну в плазмі швидко знижується через розподіл у міжклітинному просторі з початковим періодом напіввиведення 0,3 – 0,7 год. Кінцевий період напіввиведення складає 5 – 10 годин.

Середні рівноважні інтраопераційні концентрації препарата в плазмі складають 175 – 281 КІО/мл у хворих, що одержують лікування апротиніном в ході операції у наступному режимі: внутрішньовенна навантажувальна доза 2 000 000 КІО, 2 000 000 КІО на первинний об’єм інфузії, 500 000 КІО щогодини протягом операції як безперервна внутрішньовенна інфузія. При використанні половинних доз середні рівноважні інтраопераційні концентрації препарата в плазмі складають 110 – 164 КІО/мл.

Порівняння фармакокінетичних параметрів апротиніну у здорових добровольців, у пацієнтів з кардіологічною патологією при застосуванні апарата штучного кровообігу, і у жінок при операції гістероектомії, показало лінійну фармакокінетику препарата при введенні доз від 50 000 до 2 000 000 КІО.

Зв’язування апротиніну з білками плазми визначалось ex vivo на плазмі щурів методом ультрацентрифугування. Приблизно 20 % антифібринолітичної активності виявляв препарат у вільному стані, тоді як 80 % було зв’язано з білками плазми.

Рівноважний об’єм розподілу складає близько 20 л і загальний кліренс препарата складає приблизно 40 мл/хв.

Апротинін накопичується в нирках, і, меншою мірою, в хрящовій тканині. Накопичується у нирках за рахунок зв’язування зі щіточною каймою епітеліальних клітин проксимальних ниркових канальців і за рахунок накопичення в фаголізосомах цих клітин. Накопичення в хрящовій тканині виникає за рахунок афінності апротиніну, що є основою, і кислих протеогліканів хрящової тканини.

Концентрації апротиніну в інших органах порівнювані з концентрацією препарата в плазмі. Найнижча концентрація препарата визначається в головному мозку, апротинін практично не проникає в ліквор.

Дуже обмежена кількість апротиніну проникає через плацентарний бар’єр.

Апротинін метаболізується лізосомальними ферментами в нирках до неактивних метаболітів – коротких пептидних ланцюгів і амінокислот. Активний апротинін виявляється в сечі в невеликій кількості (менше 5 % від введеної дози).

Після введення 131І-апротиніну здоровим добровольцям, на протягом 48 годин 25 – 40% міченої субстанції визначалось у вигляді неактивних метаболітів в сечі.

У пацієнтів з термінальною нирковою недостатністю фармакокінетика апротиніну не вивчалась. При дослідженні пацієнтів з порушеннями функції нирок змін фармакокінетичних параметрів апротиніну не виявлено, корекція режиму дозування не потрібна.

Показання до застосування.

Профілактика інтраопераційної крововтрати і зменшення об’єму гемотрансфузії при проведені операцій аорто-коронарного шунтування з використанням апарата штучного кровообігу (АШК) у дорослих пацієнтів.

Спосіб застосування та дози.

Трасілол® вводять внутрішньовенно, повільно. Максимальна швидкість введення 5 – 10 мл/хв. При введенні препарата пацієнт повинен знаходитись в положені лежачи на спині. Вводити Трасілол® слід через магістральні вени, не використовувати їх для введення інших препаратів.

У зв’язку з високим ризиком розвитку алергічних/анафілактичних реакцій, усім пацієнтам за 10 хвилин до введення основної дози Трасілолу® слід вводити пробну дозу, що складає 1 мл (10 000 КІО). При відсутності негативних реакцій вводять терапевтичну дозу препарата. Можливе застосування блокаторів гістамінових Н1- і Н2 – рецепторів за 15 хв до введення Трасілолу®. У будь-якому випадку повинні бути забезпечені стандартні невідкладні заходи, направлені на лікування алергічної/анафілактичної реакції.

Дорослим пацієнтам рекомендується наступний режим дозування

Початкова доза, що складає 1 000 000 – 2 000 000 КІО, вводиться внутрішньовенно протягом 20 – 30 хв після початку анестезії і до проведення стернотомії. Наступні 1 000 000 – 2 000 000 КІО додають до первинного об’єму апарата “серце – легені”. Апротинін слід додавати до первинного об’єму в період рециркуляції для забезпечення достатнього розведення препарата і запобіганню взаємодії з гепарином.

Після закінчення болюсного введення встановлюють постійну інфузію зі швидкістю введення 250 000 – 500 000 КІО до закінчення операції. Загальна кількість введеного апротиніну протягом усього курсу не повинна перевищувати 7 000 000 КІО.

Пацієнти з порушенням функції нирок

За даними клінічних досліджень при порушенні функції нирок не потрібно проводити корекцію режиму дозування.

Пацієнти літнього віку

Зміни режиму дозування у пацієнтів літнього віку не потрібно.

Побічна дія.

Алергічні/анафілактичні реакції.

У пацієнтів, які не застосовували апротинін, алергічні/анафілактичні реакції розвиваються у поодиноких випадках. При повторному застосуванні апротиніну ризик розвитку алергічних/анафілактичних реакцій наростає до 5 %, особливо при повторному застосуванні апротиніну протягом 6 місяців. При повторному застосуванні апротиніну більш ніж через 6 місяців ризик розвитку алергічних/анафілактичних реакцій складає 0,9 %. Ризик розвитку тяжких алергічних/анафілактичних реакцій підвищується, якщо протягом 6 місяців апротинін застосовується більше ніж 2 рази. Навіть якщо при повторному застосуванні апротиніну не спостерігалось симптомів алергічних реакцій, наступне застосування препарата може призвести до розвитку тяжких алергічних реакцій або анафілактичного шоку, в поодиноких випадках з летальним кінцем.

Симптоми алергічних/анафілактичних реакцій з боку:

органів дихання: астма (бронхоспазм);

серцево-судинної системи: артеріальна гіпотензія;

шкіри: кропив’янка, свербіж, висип;

травної системи: нудота.

У випадку розвитку реакцій гіперчутливості при застосуванні апротиніну, слід негайно припинити введення препарату і забезпечити проведення стандартних невідкладних заходів – інфузійну терапію, введення адреналіну/епінефріну, кортикостероїдів.

Серцево-судинна система.

У деяких дослідженнях спостерігалась тенденція до підвищення частоти розвитку інфаркту міокарда, асоційованого із застосуванням апротиніну, інші дослідження, навпаки, виявили меншу частоту виникнення інфаркту міокарда при застосуванні Трасілолу®.

У багатоцентровому дослідженні в двох центрах у пацієнтів, яким проводили первинне коронарне шунтування, ризик закриття шунту (оклюзії коронарних артерій) у пацієнтів, яким проводили терапію апротиніном, був вищим порівняно із застосуванням плацебо. Субаналіз показав, що в одному центрі причиною виявилась неадекватна доза гепарину, в іншому – нестандартна технологія консервації шунта. Крім того, не рекомендується проводити забір крові для визначення показників згортання з вени, в яку вводився апротинін. У даному дослідженні відмінностей між групами терапії за частотою виникнення інфарктів міокарда або летального кінця виявлено не було.

Дані про побічні ефекти препарату Трасілол® одержані з плацебо-контрольованих клінічних досліджень (апротинін n=3817 і плацебо n=2682 статус: квітень 2005).

Побічні ефекти, отримані з постмаркетингових повідомлень (n=584 повідомлення, статус: квітень 2005) виділені напівжирним курсивом в таблиці.

Протипоказання.

Індивідуальна підвищена чутливість до препарату.

Передозування.

На даний час про випадки передозування препаратом не повідомлялось. Антидоту до препарата не існує.

Особливості застосування.

При застосуванні апротиніну, особливо при повторному застосуванні препарату можливий розвиток алергічних/анафілактичних реакцій. Тому перед застосуванням препарату необхідно ретельно оцінити співвідношення користь/ризик. За 10 хвилин до введення основної дози Трасілолу®, вводиться пробна доза, що складає 1 мл (10 000 КІО). За 15 хвилин до введення терапевтичної дози Трасілолу® можливе застосування блокаторів гістамінових Н1- і Н2-рецепторів. Однак алергічні/анафілактичні реакції можуть розвинутись і при введенні терапевтичної дози препарата, навіть якщо під час введення пробної дози побічних реакцій не відмічалось.

Якщо при застосуванні препарату виникають реакції гіперчутливості, введення засобу слід негайно припинити і провести стандартні заходи, що направлені на лікування алергічної/анафілактичної реакції. При проведенні операції на грудному відділі аорти з використанням АШК і застосуванням глибокої холодової кардіоплегії Трасілол® слід застосовувати дуже обережно на фоні адекватної терапії гепарином.

Визначення часу активованого згортання не є стандартизованим тестом для визначення коагуляційної здатності крові, і застосування апротиніну може впливати на різні методики проведення тесту. Тест вимірювання ступеня коагуляції (АСТ) підпадає впливу різних ефектів при розведенні і температурному впливу. АСТ тест з каоліном не збільшується в такому ступені за наявності апротиніну, як АСТ тест з целітом. Через відмінності в протоколах рекомендується приймати мінімальні значення АСТ тесту – 750 секунд і АСТ тесту з каоліном – 480 секунд за наявності апротиніну, незалежно від ефектів гемодилюції і гіпотермії.

Стандартна доза гепарину, що вводиться до кануляції серця і кількість гепарину, яка додається до первинного об’єму в АШК повинна складати не менше 350 МЕ/кг. Додаткова доза гепарину визначається масою тіла пацієнта і тривалістю періоду екстракорпорального кровообігу.

Метод титрування протаміну не піддається впливу апротиніну. Додаткові дози гепарину визначаються на підставі концентрації гепарину, розраховані цим методом. Концентрація гепарину під час шунтування не повинна знижуватись нижче 2,7 ЕД/мл (0,2 мг/кг) або нижче рівня, визначеного для застосування апротиніну. У пацієнтів, що отримували Трасілол®, нейтралізацію гепарину протаміном слід проводити тільки після переривання екстракорпорального кровообігу на основі зафіксованої кількості гепарину, що вводиться або під контролем методу титрування протаміну.

Трасілол не є замінником гепарину.

Препарати для парентерального введення повинні проходити візуальний контроль безпосередньо перед застосуванням. Не використовувати залишки розчину для наступного застосування.

Діти

Ефективність та безпечність апротиніну для дітей та підлітків не встановлена.

Застосування у період вагітності та лактації.

Дослідження щодо застосуванню Трасілолу® у період вагітності не проводились. В експериментальних дослідженнях не виявлено тератогенної і ембріотоксичної дії препарату. Однак у відповідності до рекомендацій, застосування препарату Трасілол® можливе тільки у тих випадках, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. При оцінці співвідношення користь/ризик слід враховувати негативний вплив на плід тяжких побічних реакцій, можливих при застосуванні препарату, таких як анафілактичні реакції, зупинка серця і т.д., а також терапевтичних заходів, що вживаються для усунення цих реакцій.

Застосування Трасілолу® в період лактації не вивчено. Препарат є потенційно безпечним при попаданні в організм дитини з грудним молоком, оскільки не має біодоступності при пероральному застосуванні.

Дані про безпеку, одержані з доклінічних досліджень.

Гостра токсичність: застосування препарату високою дозою (> 150 000 КІО/кг) у щурів, морських свинок, кроликів і собак викликає зниження АТ.

Токсичний вплив на репродуктивну функцію: при внутрішньовенному введені щурам добової дози до 80 000 КІО/кг не виявлено токсичного впливу на дорослу особину, ембріотоксичності і фетотоксичності. При введені добової дози 100 000 КІО/кг не виявлено негативного впливу на ріст і розвиток потомства. При введені добової дози 200 000 КІО/кг не виявлено тератогенного ефекту. При внутрішньовенному введенні кроликам добової дози до 100 000 КІО/кг не виявлено токсичного впливу на дорослу особину, ембріотоксичності, фетотоксичності і тератогенного ефекту.

Не виявлено мутагенного ефекту апротиніну при дослідженні Salmonella/microsome і B. Subtilis.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Трасілол® не слід змішувати з іншими препаратами.

Трасілол® сумісний із 20 % розчином глюкози, розчином гідроксиетилованого крохмалю, лактатним розчином Рінгера.

Стрептокіназа, урокіназа, алтеплазма Залежно від дози при одночасному застосуванні Трасілол® зменшує активність цих препаратів.

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці! Зберігати в сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С! Не заморожувати!

Термін придатності – 3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності.