Мимпара 90 мг инструкция, аналоги и состав

Показания:	Лікування вторинного гіперпаратиреозу (ГПТ) у пацієнтів с термінальною стадією ниркової хвороби (ТСНХ), які знаходяться на гемодіалізі.Мімпару можна призначати у складі комбінованої терапії, яка включає препарати, що зв’язують фосфати та /або вітамін D (див. розділ Фармакодинаміка).Зниження гіперкальціємії у пацієнтів з:• карциномою паращитовидної залози;• первинним ГПТ, коли з метою зниження рівня кальцію в сироватці крові показана паратироїдектомія (відповідно до визнаних схем лікування), але за станом пацієнта паратироїдектомія неможлива або протипоказана.
Форма випуска:	Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 90 мг № 28 (14х2) в блістерах
Производитель, страна:	Патеон Інк. Торонто Ріджн Оперейшнз (виробництво нерозфасованої продукції)/Патеон Інк. Барлінгтон Сенчурі Оперейшнз (тестова ділянка тільки для виробництва Патеон Інк. Торонто Ріджн Оперейшнз, Канада)/АндерсонБрекон (ЮК) Лімітед (первинне та вторинне паку
Действующее вещества:	кожна таблетка містить: 90 мг цинакальцету (еквівалентно 99,18 мг цинакальцету гідрохлориду)
МНН:	Cinacalcet - Цинакальцет
Регистрация:	UA/11962/01/03з 23.02.2012 по 23.02.2017. Приказ 661 від 09.10.2015
Код АТХ:	H Гормоны для системного применения (исключая половые гормоны) H05 Препараты, регулирующие обмен кальция H05B Антипаратиреоидные гормоны H05BX Прочие антипаратиреоидные средства H05BX01 Цинакалцет

Склад:

діюча речовина: цинакальцет;

кожна таблетка містить:

30 мг цинакальцету (еквівалентно 33,06 мг цинакальцету гідрохлориду);

60 мг цинакальцету (еквівалентно 66,12 мг цинакальцету гідрохлориду);

90 мг цинакальцету (еквівалентно 99,18 мг цинакальцету гідрохлориду);

допоміжні речовини:

ядро таблетки: крохмаль прежелатинізований, целюлоза мікрокристалічна, повідон, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

плівкова оболонка таблетки: Opadry® II зелений (лактоза моногідрат, гіпромелоза, титану діоксид (E 171), гліцерол триацетат, індигокармін алюмінієвий лак (FD&C блакитний, E 132), заліза оксид жовтий (E 172)), Opadry® прозорий (гіпромелоза і макрогол), віск карнаубський.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Кальцієві гомеостатичні антипаратироїдні засоби.

Код АТС H05B X01.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування вторинного гіперпаратиреозу (ГПТ) у пацієнтів с термінальною стадією ниркової хвороби (ТСНХ), які знаходяться на гемодіалізі.

Мімпару можна призначати у складі комбінованої терапії, яка включає препарати, що зв’язують фосфати та /або вітамін D (див. розділ Фармакодинаміка).

Зниження гіперкальціємії у пацієнтів з:

• карциномою паращитовидної залози;
• первинним ГПТ, коли з метою зниження рівня кальцію в сироватці крові показана паратироїдектомія (відповідно до визнаних схем лікування), але за станом пацієнта паратироїдектомія неможлива або протипоказана.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, перелічених у розділі Склад.

Спосіб застосування та дози.

Вторинний гіперпаратиреоз

Дорослі, у т.ч. пацієнти літнього віку (> 65 років)

Рекомендована стартова доза препарату для дорослих становить 30 мг 1 раз на добу. Титрування дози слід проводити кожні 2-4 тижні до досягнення максимальної дози 180 мг 1 раз на добу, при якій у пацієнтів, що знаходяться на гемодіалізі, досягається потрібна концентрація паратиреоїдного гормону (ПТГ) в діапазоні 150-300 пг/мл (15,9-31,8 мкмоль/л), яку визначають за вмістом інтактного ПТГ (iПТГ). Визначення концентрації ПТГ слід проводити не раніше ніж через 12 годин після прийому препарату Мімпара. Для оцінки концентрації ПТГ потрібно використовувати сучасні методики.

Визначення концентрації ПТГ необхідно проводити від 1 до 4 тижнів після початку терапії або корекції дози Мімпари. При застосуванні препарату у підтримуючій дозі контроль за концентрацією ПТГ необхідно проводити раз у 1-3 місяці. Для визначення концентрації ПТГ можна контролювати вміст іПТГ або біоінтактного ПТГ (біПTH). Лікування препаратом Мімпара не змінює співвідношення між iПТГ та біПТГ.

Для титрування дози рівень кальцію в сироватці крові слід контролювати частіше та не пізніше ніж протягом 1 тижня після початку лікування або корегування дози Мімпари. Після того, як була застосована підтримуюча доза, кальцій в сироватці крові слід вимірювати приблизно щомісяця. Якщо рівень кальцію в сироватці крові нижче нормального рівня, необхідно вжити відповідних заходів, у тому числі корегування супутньої терапії (див. розділ Особливості застосування).

Паратиреоїдна карцинома і первинний гіперпаратиреоз

Дорослі, у т.ч. пацієнти літнього віку (> 65 років)

Рекомендована стартова доза Мімпари для дорослих становить 30 мг 2 рази на добу. Дозу Мімпари слід титрувати кожні 2-4 тижні у такій послідовності підвищення дози: 30 мг 2 рази на добу, 60 мг 2 рази на добу, 90 мг 2 рази на добу та 90 мг 3 або 4 рази на добу у міру необхідності для зниження концентрації кальцію в сироватці крові до верхньої межі норми або нижче цього рівня. Максимальна доза, що застосовувалася в ході клінічних випробувань, становила 90 мг 4 рази на добу.

Кальцій в сироватці крові слід вимірювати протягом 1 тижня після початку терапії або корегування дози препарату Мімпара. Після того, як досягнута підтримуюча доза, кальцій в сироватці крові потрібно вимірювати кожні 2-3 місяці. Після завершення періоду титрування до максимальної дози кальцій в сироватці крові слід періодично контролювати; якщо клінічно значущого рівня зниження кальцію в сироватці крові не досягнуто, потрібно розглянути питання припинення терапії Мімпарою (див. розділ Фармакодинаміка).

Печінкова недостатність

Жодних змін у стартовій дозі не потрібно. Мімпару слід застосовувати з обережністю пацієнтам з помірною та тяжкою печінковою недостатністю. Під час титрування дози і тривалого лікування необхідно постійно контролювати їх стан та вносити відповідні корективи в базову терапію (див. розділи Особливості застосування та Фармакокінетика).

Спосіб застосування

Для орального застосування. Рекомендується приймати Мімпару під час їди або відразу після їди, оскільки дослідження показали, що біодоступність цинакальцету збільшується, якщо приймати його одночасно з їжею (див. розділ Фармакокінетика). Слід приймати цілі таблетки, не розділяючи їх.

Побічні реакції.

Вторинний гіперпаратиреоз

Побічні реакції класифіковано так: дуже часті  (>1/10), часті (>1/100 до <1/10); нечасті (>1/1000 до <1/100), поодинокі (>1/10000 до <1/1000), рідкісні (<1/10000).

Паратиреоїдна карцинома і первинний гіперпаратиреоз

Профіль безпеки Мімпари для цих груп пацієнтів, як правило, відповідає тому, що спостерігається у хворих із хронічними захворюваннями нирок. У цих пацієнтів найпоширенішими побічними реакціями, що спостерігалися, були нудота і блювання. Судоми повідомлялись як нечасті.

Постмаркетинговий досвід

Подібні реакції, що були виявлені в ході постмаркетингового використання Мімпари з частотою, яку не можна оцінити на основі наявних даних:

• повідомлення про окремі, своєрідні випадки гіпотензії та/або погіршення серцевої недостатності у пацієнтів, які приймали цинакальцет, з порушеннями функції серця у періоді постмаркетингового спостереження;
• алергічні реакції, в тому числі ангіоневротичний набряк і кропив’янка.
• пролонгація QT та шлуночкова аритмія внаслідок гіпокальціємії (див. розділ Особливості застосування).

Передозування.

Дози, що титрують до 300 мг 1 раз на добу, були безпечно введені пацієнтам, які перебувають на діалізі.

Передозування Мімпари може призвести до гіпокальціємії. У разі передозування пацієнтів потрібно перевірити на наявність ознак і симптомів гіпокальціємії, а лікування повинно бути симптоматичним та підтримуючим. Через те, що цинакальцет дуже легко зв’язується з білком, гемодіаліз не є ефективним засобом для лікування передозування.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Немає жодних клінічних даних щодо застосування цинакальцету вагітним. Препарат Мімпара можна застосовувати протягом вагітності, тільки якщо потенційна користь для жінки виправдовує потенційний ризик для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає цинкальцет у грудне молоко. Після ретельної оцінки користі/ризику потрібно ухвалити рішення про припинення або годування груддю, або застосування Мімпари.

Фертильність

Немає клінічних даних щодо впливу цинакальцету на фертильність.

Діти.

Мімпара не призначена для застосування дітям у зв’язку з відсутністю даних про безпеку та ефективність

Особливості застосування.

Судоми

Поріг судом знижений через значне скорочення рівня кальцію в сироватці крові. Пацієнти з судомами в анамнезі мають високий рівень ризику виникнення судом.

Артеріальна гіпотензія та/або погіршення серцевої недостатності

У процесі постмаркетингового нагляду за фармакологічною безпекою препарату були зареєстровані окремі випадки артеріальної гіпотензії та/або погіршення серцевої недостатності у пацієнтів з патологією серця, при цьому не можна повністю виключити причинно-наслідковий зв’язок між застосуванням цинокальцету та зазначеними патологічними проявами, що можуть бути обумовленими зниженням рівню кальцію в сироватці крові.

Кальцій сироватки крові

Не слід починати лікування Мімпарою хворих з рівнем кальцію сироватки крові (з поправкою на альбумін) нижче нормальної межі.

Потенційні прояви гіпокальціємії можуть включати в себе парестезії, міалгії, судоми, тетанію і конвульсії. Зменшення кальцію в сироватці крові також може спричинити пролонгацію інтервалу QT, що потенційно може призвести до шлуночкової аритмії. Випадки пролонгації QT і шлуночкової аритмії були зареєстровані у пацієнтів, які отримували цінакальцет (див. розділ Побічні реакції). Слід з обережністю призначати лікування у пацієнтам з іншими факторами ризику для пролонгації QT, таких як пацієнти з відомим вродженим синдромом пролонгації QT або хворим, які отримують лікарські засоби, які як відомо спричинюють QT пролонгації.

Через те, що цинакальцет знижує кальцій в сироватці крові, пацієнти повинні бути під ретельним наглядом щодо виникнення гіпокальціємії (див. розділ Спосіб застосування та дози). У пацієнтів з ХХН, які перебувають на діалізі та приймали Мімпару, 4 % значень кальцію в сироватці крові були менші ніж 7,5 мг/дл (1,875 ммоль/л). У разі гіперкальціємії, кальцієвмісні фосфатні сполучні речовини, стероли вітаміну D та/або корегування концентрації кальцію в діалізній рідині можуть бути використані для підвищення кальцію в сироватці крові. Якщо гіперкальціємія зберігається, необхідно зменшити дозу або припинити застосування Мімпари. Потенційні прояви гіпокальціємії можуть включати парестезію, м’язові болі, судоми, тетанію та конвульсії.

Цинакальцет не призначений хворим з ХХН, які не знаходяться на діалізі. Дослідження показали, що пацієнти з ХХН, які не перебувають на діалізі, при використанні цинокальцету мають підвищений ризик розвитку гіпокальціємії (рівень кальцію в сироватці крові < 8,4 мг/дл [2,1 ммоль/л]) порівняно з пацієнтами на діалізі, які проходять лікування цинокальцетом. Це може бути пов’язано з низьким рівнем кальцію та/або наявністю залишкової функції нирок.

Загальні

При хронічному пригніченні концентрації ПТГ до рівня, в 1,5 раза меншого від верхньої межі норми для іПТГ, може розвинутися адинамічна хвороба кісток. Якщо ПТГ знизиться нижче рекомендованого діапазону у пацієнтів, які отримують Мімпару, дозу препарату та/або вітаміну D необхідно зменшити або припинити терапію.

Рівень тестостерону

У хворих з термінальною нирковою недостатністю Мімпара може знижувати рівень вільного тестостерону. Клінічне значення цих знижень тестостерону в сироватці крові невідоме.

Печінкова недостатність

У зв’язку з потенційним підвищенням цинакальцету в плазмі крові в 2-4 рази у пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатністю (класифікація Чайлд-П’ю), Мімпару потрібно застосовувати з обережністю цим хворим та уважно контролювати їх стан (див. розділи Спосіб застосування та дози і Фармакокінетика ).

Лактоза

Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами щодо чутливості до галактози, з дефіцитом Lapp-лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей лікарський засіб.

Кожна таблетка 30 мг містить 2,74 мг лактози.

Кожна таблетка 60 мг містить 5,47 мг лактози.

Кожна таблетка 90 мг містить 8,21 мг лактози.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Жодних досліджень про вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами не проводили. Проте деякі побічні реакції можуть впливати на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами (див. розділ Побічні реакції), що необхідно враховувати підчас вирішення питання щодо керування автомобілем або роботи з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших препаратів на цинакальцет

Цинакальцет метаболізується за участю ферменту CYP3A4. Одночасне застосування 200 мг кетоконазолу, сильного інгібітору CYP3A4, спричинило збільшення рівня цинокальцету у 2 рази. Корегування дози Мімпари може знадобитися, якщо хворий, який отримує Мімпару, починає або припиняє лікування сильним інгібітором (наприклад, кетоконазолом, ітраконазолом, теліторміцином, вориконазолом, ритонавіром) або індуктором (наприклад рифампіцином) цього ферменту (див. розділ Особливості застосування).

Дані in vitro показують, що цинакальцет частково метаболізується шляхом CYP1A2. Куріння стимулює CYP1A2; рівень цинакальцету, що спостерігався у курців, був вищим на 36-38%, ніж у некурящих. Впливу інгібіторів CYP1A2 (наприклад флувоксаміну, ципрофлоксацину) на рівень цинокальцету в плазмі не було вивчено. Корегування дози може знадобитися, якщо хворий починає або припиняє палити або коли починається або припиняється супроводжувальне лікування з використанням сильного інгібітору CYP1A2.

Карбонат кальцію. Одночасне застосування карбонату кальцію (разова доза 1500 мг) не змінює фармакокінетику цинокальцету.

Севеламер. Одночасне застосування севеламеру (2400 мг тричі на добу) не впливає на фармакокінетику цинакальцету.

Пантопразол. Одночасне застосування пантопразолу (80 мг 1 раз на добу) не змінює фармакокінетику цинакальцету.

Вплив цинакальцету на інші лікарські засоби

Лікарські засоби, що метаболізуються ферментом P450 2D6 (CYP2D6). Цинакальцет є сильним інгібітором CYP2D6. Тому може виникнути потреба у корегуванні дози супутніх лікарських засобів, які мають вузький терапевтичний діапазон та також метаболізуються ферментом CYP2D6 (наприклад фекаїніду, пропафенону, метопрололу, дезипраміну, нортриптиліну, кломіпраміну) (див. розділ Особливості застосування ).

Дезипрамін. Паралельне застосування 90 мг цинакальцету 1 раз на день з 50 мг дезипраміну (трициклічні антидепресанти метаболізуються головним чином CYP2D6) значно збільшило вплив дезипраміну – в 3,6 раза (90 % CI 3,0; див. розділ Особливості застосування) при активному метаболізмі CYP2D6.

Варфарин. Декілька пероральних доз цинакальцету не впливають на фармакокінетику і фармакодинаміку (як виміряно за часом протромбіну та VII фактора згортання) варфарину.

Відсутність впливу цинакальцету на фармакокінетику R- і S-варфарину і відсутність автоіндукції ферментів у пацієнтів при багаторазовому дозуванні показує, що цинакальцет не є індуктором CYP3A4, CYP1A2 і CYP2C9 у людини.

Мідазолам. Одночасне застосування цинакальцету (90 мг) та перорального мідазоламу (2 мг), субстрату CYP3A4 та CYP3A5, не змінюють фармакокінетику мідазоламу. Ці дані дають змогу припустити, що цинокальцет не вплине на фармакокінетику цих класів лікарських засобів, які метаболізуються CYP3A4 та CYP3A5, зокрема деяких імунодепресантів, у тому числі циклоспорину і такролімусу.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Кальційчутливі рецептори, що знаходяться на поверхні головних клітин паращитовидної залози, є основними регуляторами секреції паратиреоїдного гормону (ПТГ). Цинакальцет чинить кальційміметичну дію, що безпосередньо знижує рівень ПТГ, підвищуючи чутливість цього рецептора до рівня позаклітинного кальцію. Зниження рівня ПТГ супроводжується зниженням вмісту кальцію в сироватці крові.

Після досягнення стабільної фази концентрація кальцію в сироватці залишається на постійному рівні протягом усього інтервалу між прийомами препарату.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після орального прийому препарату Мімпара максимальна концентрація С_макс цинакальцету в плазмі крові досягається приблизно через 2-6 годин.

Абсолютна біодоступність при прийомі натще, встановлена на підставі порівняння результатів різних досліджень, становила приблизно 20-25 %. Прийом препарату Мімпара разом з їжею збільшував біодоступність цинакальцету приблизно на 50-80 %. Подібне підвищення концентрації в плазмі крові спостерігалося незалежно від вмісту жиру в їжі.

При дозах, вищих 200 мг, абсорбція була насиченою мабуть внаслідок слабкої розчинності.

Розподіл

Обсяг розподілу високий (близько 1000 літрів), що вказує на екстенсивний розподіл. Цинакальцет на 97% зв'язується з білками плазми і розподіляється мінімально в червоних кров'яних клітинах.

Після поглинання, концентрації цинакальцету знижуються за двофазним режимом з початковим періодом напіврозпаду близько 6 годин, а кінцевим періодом напіввиведення від 30 до 40 годин. Рівні стійкого стану цинакальцету досягаються протягом 7 днів з мінімальним накопиченням. Фармакокінетика цинакальцету не змінюється з плином часу.

Біотрансформація

Цинакальцет метаболізується кількома ферментамив, переважно CYP3A4 і CYP1A2 (вклад CYP1A2 не характеризується клінічно). Основні циркулюючі метаболіти неактивні.

На підставі даних in vitro, цинакальцету є сильним інгібітором CYP2D6, але не є ні інгібітором інших ферментів CYP в концентраціях, досягнутих клінічно, включаючи CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 і CYP3A4, ні індуктором CYP1A2, CYP2C19 і CYP3A4.

Виведення

Після введення 75 мг міченої радіоактивним ізотопом дози здоровим добровольцям, цинакальцет швидко та екстенсивно метаболізується шляхом окислення, з послідуючою кон’югацією. Ниркова екскреція метаболітів була поширеним шляхом виведення радіоактивності. Близько 80% дози було виявлено в сечі і 15% у фекаліях.

Лінійність / не лінійність

AUC (площа під кривою) і Смакс. (максимальна концентрація) цинакальцету збільшуються приблизно лінійно в діапазоні доз від 30 до 180 мг один раз на день.

Фармакокінетичні / фармакодинамічні взаємодії

Незабаром після прийому препарату, ПТГ починає зменшуватися до нижчої точки приблизно через 2 - 6 годин після застосування препарату, відповідаючи Cмакс. цинакальцету. Потім, по мірі того, як рівні цинакальцету починають знижуватися, рівні ПТГ підвищуються за 12 годин після застосування препарату, а потім супрессія ПТГ залишається приблизно постійною до кінця інтервалу дозування один раз на добу. Рівні ПТГ Мімпара у клінічних дослідженнях вимірювались в кінці інтервалу дозування.

Пацієнти літнього віку. У фармакокінетиці цинакальцету не відзначено клінічно значущих розходжень, пов’язаних з віком хворих.

Ниркова недостатність. Фармакокінетичний профіль цинакальцету у хворих із нирковою недостатністю легкої, середньої та тяжкої форми і у хворих, що перебувають на гемодіалізі або перитонеальному діалізі, є не дуже відмінним від параметрів, що спостерігаються у здорових добровольців.

Печінкова недостатність. Печінкова недостатність легкого ступеня не виявляє помітного впливу на фармакокінетику цинакальцету. Порівняно з групою з нормальною функцією печінки середні показники AUC були приблизно в 2 рази вищі в групі з помірними порушеннями функції печінки та приблизно в 4 рази вищі при тяжкій формі печінкової недостатності. Середній напівперіод виведення цинакальцету у хворих з помірною та тяжкою формою печінкової недостатності пролонгується відповідно на 33 і 70 %. Печінкова недостатність не впливає на рівень зв’язування цинакальцету з білками. Оскільки підбір доз для кожного хворого проводиться на підставі параметрів ефективності та безпеки, для хворих з печінковою недостатністю не потрібно проводити додаткової корекції дози (див. розділи Спосіб застосування та дози та Особливості застосування).

Стать. Кліренс цинакальцету може бути нижчим у жінок, ніж у чоловіків. Оскільки підбір доз проводиться індивідуально, не потрібно здійснювати додаткову корекцію дози залежно від статі пацієнта.

Куріння. Кліренс цинакальцету вищий у курців, ніж у некурящих, ймовірно, через індукцію CYP1A2-опосередкованого метаболізму. Якщо хворий припиняє або починає курити, рівень цинакальцету в плазмі може змінюватися і може виникнути необхідність корегування дози.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

світло-зелені овальні таблетки з тисненням «AMG» з одного боку та числовим позначенням дози таблетки з іншого. Відсутні видимі фізичні дефекти.

Термін придатності. 4 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері, по 2 блістери (28 таблеток) у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Вторинне пакування, випуск серії:

Амджен Європа Б.В./ Amgen Europe B.V.

Заявник.

Амджен Європа Б.В./Amgen Europe B.V.

Місцезнаходження виробників та заявника.

Вторинне пакування, випуск серії:

Амджен Європа Б.В., Мінервум 7061, НЛ-4817 ЗК Бреда, Нідерланди /

Amgen Europe B.V., Minervum 7061, NL-4817 ZK Breda, The Netherlands.