Эволюция лечения кислотозависимых заболеваний: от первых антацидов до эзомепразола

В настоящее время в гастроэнтерологической практике принято выделять большую по распространенности группу заболеваний с различной этиологией, но общим звеном патогенеза – повреждающим действием соляной кислоты желудочного сока на слизистые оболочки органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Об эволюции взглядов на природу и лечение кислотозависимых заболеваний, а также о том, как современные лекарственные средства позволяют эффективно помогать больным с этой патологией, нам рассказал доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии № 1 с курсом последипломной подготовки врачей по гастроэнтерологии и эндоскопии Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца, главный гастроэнтеролог МЗ Украины Сергей Михайлович Ткач.

– Какие заболевания следует относить к кислотозависимым?

– 95% всех кислотозависимых расстройств составляют пептические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, а также гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – хроническое заболевание, обусловленное ретроградным забросом желудочного или дуоденального содержимого в дистальный отдел пищевода, что приводит к его воспалительному поражению (рефлюкс-эзофагит) и появлению симптомов, которые ухудшают качество жизни пациентов независимо от того, сопровождаются они визуальными изменениями стенки пищевода или нет. Гораздо реже в клинической практике встречаются такие гиперсекреторные состояния, как синдром Золлингера-Эллисона, гиперкальциемия, системный мастоцитоз, идиопатическая гиперсекреция. Отдельно выделяют язвы ЖКТ, индуцированные нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), в патогенезе которых ключевым фактором, повреждающим слизистую оболочку, также является HCl желудочного сока. Обсуждается вопрос принадлежности к кислотозависимым расстройствам язвенноподобной функциональной диспепсии (по современной классификации – эпигастральный болевой синдром), которая не сопровождается эндоскопически выявляемыми дефектами слизистой оболочки, но по клинике схожа с язвенной болезнью желудка. Следует подчеркнуть, что хронический гастрит уже не рассматривается как кислотозависимое заболевание, поскольку он обусловлен хроническим воспалением, вызванным инфекцией Н. pylori.

– Насколько актуальна проблема язвенной болезни и ГЭРБ в мире и Украине?

– В настоящее время распространенность кислотозависимых расстройств составляет 40-50% всей популяции, то есть в среднем ту или иную патологию ЖКТ имеет каждый второй житель планеты, хотя этот показатель может существенно варьировать в разных странах и этнических группах. За последние 15 лет существенной динамики распространенности язв желудка не наблюдается, в то же время в развитых странах с начала 1980-х гг. прослеживается четкая тенденция к уменьшению числа больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, что связано с достижениями эрадикационной терапии. Распространенность ГЭРБ в мире, наоборот, растет. В Украине статистика по ГЭРБ и функциональной диспепсии не ведется, но в клинике врачи все чаще сталкиваются с этой патологией. Здесь уместно напомнить основной клинический критерий постановки диагноза ГЭРБ – возникновение изжоги чаще 2 раз в неделю на протяжении не менее 3 мес. Частота и интенсивность изжоги не являются прогностическими факторами наличия или отсутствия эзофагита, однако длительность заболевания ассоциируется с повышенным риском развития пищевода Барретта – состояния слизистой, при котором в 50-100 раз повышается вероятность образования аденокарциномы пищевода. Достоверно верифицировать диагноз ГЭРБ позволяет ИПП-тест – курс пробного лечения с помощью какого-либо из препаратов группы ингибиторов протонной помпы (ИПП) в стандартной дозе. Положительный ответ на 14-дневную терапию подтверждает наличие ГЭРБ, чувствительность метода при этом составляет 68-80%. Применение оригинального препарата эзомепразола (Нексиума) обеспечивает столь же высокую чувствительность при 5-дневном курсе.

В настоящее время на диспансерном учете состоит около 1 млн 50 тыс. украинцев с язвенной болезнью. Впервые она ежегодно диагностируется приблизительно у 70 тыс. человек. Золотым стандартом диагностики язвенной болезни остается эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС). Во всех случаях выполняется биопсия слизистой оболочки антрального отдела желудка для проведения быстрого уреазного теста – метода экспресс-диагностики инфицированности Н. pylori в эндоскопическом кабинете. Дополнительно верифицировать наличие хеликобактерной инфекции можно при помощи С13-дыхательного теста и определения фекального антигена Н. pylori. Морфологическое исследование биоптатов из антрального отдела и тела желудка позволяет выявить атрофию, дисплазию или неоплазию слизистой оболочки желудка, исключить редкие или атипичные причины заболевания. Интрагастральная рН-метрия помогает оценить особенности кислотообразования и эффективность антисекреторных средств.

– Когда и как были созданы современные средства для лечения кислотозависимых заболеваний?

– Для лечения кислотозависимой патологии логично использовать средства, которые способны связывать НСl желудочного сока или уменьшать ее секрецию париетальными клетками. За многовековую историю медицины предлагались различные способы купирования изжоги – основного симптома кислотозависимых расстройств. Еще в античные времена для этого применялась пудра из кораллов. В Средние века изжогу лечили экстрактом беладонны, из которого впоследствии выделили атропин. Он же еще долгое время оставался практически единственным средством лечения кислотозависимых заболеваний ЖКТ наряду с гидрокарбонатами натрия и калия. Уже в ХХ веке были созданы антациды маалокс и альмагель, которые быстро связывают соляную кислоту при попадании в желудок и оказывают язвозаживляющий эффект, но действуют кратковременно, что требует их частого приема.

Параллельно с терапевтическими методами развивалась желудочная хирургия. В начале ХХ века при язвенной болезни выполнялись инвалидизирующие операции резекции желудка и формирования гастроэнтероанастомоза, в дальнейшем были разработаны методы тотальной, а позже и селективной ваготомии, особенно популярной в 1970-х гг., но все-таки оперативное лечение кислотозависимой патологии себя не оправдало.

Открытие трех основных стимуляторов секреции соляной кислоты – ацетилхолина, гистамина и гастрина – было сделано еще в первой четверти ХХ века, но первая терапевтическая революция в лечении кислотозависимых заболеваний произошла после 1972 г., когда Джеймс Блэк синтезировал первый Н₂-гистаминоблокатор – циметидин, снижающий секрецию соляной кислоты на 50-70% за счет блокады рецепторов к гистамину непосредственно на париетальных клетках. Широкое применение циметидина и более поздних представителей этой группы препаратов – ранитидина и фамотидина – позволило повысить качество жизни многих больных и в большинстве случаев отказаться от хирургического лечения. В 1988 г. за синтез циметидина Д. Блэку была присуждена Нобелевская премия. Однако Н₂-гистаминоблокаторы имеют ряд очевидных недостатков. Альтернативные пути стимуляции кислотообразования (гастриновый, ацетилхолиновый) на фоне их применения сохраняются, поэтому клинический эффект в большинстве случаев остается недостаточным. Около 15-20% больных резистентны к лечению этими средствами. К Н₂-гистаминоблокаторам быстро развивается толерантность, что ведет к потере антисекреторного эффекта. Для них характерны синдром отмены, частые рецидивы после лечения и на фоне поддерживающего приема. Такие побочные эффекты, как головная и мышечная боль, нарушение функций печени и почек, эндокринные расстройства, импотенция и другие, существенно ограничивают возможность длительного приема Н₂-гистаминоблокаторов. Эти препараты обладают невысокой эффективностью при ГЭРБ, поскольку не блокируют стимулированную секрецию.

Тем временем прогресс не стоял на месте. Совместная работа английских и шведских ученых (А. Ганзер, Д. Закс, Е. Феллениус) увенчалась открытием в 1973 г. протонной помпы париетальных клеток – фермента водородно-калиевой АТФазы, а в период 1982-1988 гг. был синтезирован, испытан и внедрен в практику омепразол – первый ИПП, ознаменовавший новую эру в лечении язвенной болезни и позволивший полностью отказаться от хирургических методов. Прием одной таблетки омепразола снижал секрецию НСl на 80%, а за несколько дней лечения достигался такой уровень секреции, который не удавалось достичь после ваготомии. В последующие 10 лет оригинальный омепразол Лосек производства шведской компании «Астра» (ныне «Астра Зенека») оставался самым продаваемым лекарственным средством в мире.

В период с 1990 по 1996 год были синтезированы и изучены в плане эффективности и безопасности новые более прогрессивные ИПП – ланзопразол, пантопразол, рабепразол, а в 2000 г. появился самый современный ИПП эзомепразол (Нексиум).

– В чем состоят преимущества ИПП по сравнению с другими средствами для лечения кислотозависимых заболеваний?

– Сегодня ИПП составляют основу лечения кислотозависимых заболеваний независимо от их этиологии. Они обладают мощным и стойким кислотоснижающим, а также антихеликобактерным действием. Эффективность любого ИПП достоверно выше любого Н₂-гистаминоблокатора. Кроме того, только ИПП способны обеспечить и удержать интрагастральную рН >3 (важное пороговое значение для заживления дуоденальной язвы) в течение 16-18 ч в сутки при однократном приеме. ИПП являются препаратами выбора для лечения ГЭРБ и язвенной болезни. Кроме того, ИПП – это одна из самых безопасных групп препаратов для лечения внутренних болезней.

– Можно ли считать все известные на сегодня ИПП в одинаковой мере эффективными при кислотозависимой патологии ЖКТ?

– Все ИПП имеют схожие химические формулы. Омепразол, ланзопразол, пантопразол, рабепразол – это производные бензимидазола, имеющие в своей основе единое молекулярное «ядро». Химические радикалы – «надстройка ядра» – индивидуализируют свойства разных ИПП, вследствие чего они отличаются между собой особенностями метаболизма, быстротой и продолжительностью действия, выраженностью антисекреторного эффекта, клинической эффективностью при ГЭРБ и язвенной болезни, переносимостью, лекарственными взаимодействиями.

В 2001 г. Нобелевская премия в области химии была присуждена троим ученым, разработавшим технологию синтеза левовращающего изомера омепразола – эзомепразола, широко известного сегодня под маркой Нексиум (компания «Астра Зенека»). На сегодня это самый совершенный и продаваемый ИПП в мире. В настоящее время в Европе проходит клиническое испытание принципиально новой молекулы ИПП тенатопразола, но о внедрении этого препарата в широкую практику речь пока не идет.

– Чем Нексиум выделяется среди других ИПП?

– Нексиум обеспечивает более выраженный и продолжительный контроль секреции НСl по сравнению с другими ИПП, что связано с лучшей доставкой действующего вещества к мишени воздействия – протонной помпе париетальной клетки. Попадая в ЖКТ и всасываясь в систему портальной вены, ИПП проходят сложный цикл превращений в печени, после которого в кровоток возвращается лишь определенный процент действующего вещества. Этот показатель для омепразола составляет 42%, а для эзомепразола – 64%. В дозе 40 мг в день к 5-му дню эзомепразол удерживает рН выше 4 в течение суток примерно у 70% пациентов (омепразол – примерно у 60%, пантопразол – у 40%, ланзопразол – у 50%).

Нексиум – это единственный ИПП с предсказуемым эффектом. Назначая омепразол, ланзопразол или рабепразол, врач до конца не уверен в успешности терапии, поскольку выраженность действия этих препаратов может существенно варьировать у разных пациентов. Среди европейцев отмечается большой процент так называемых «быстрых метаболизаторов» – людей, в организме которых ИПП быстро разрушаются ферментами системы цитохрома Р450, который содержится в основном в гепатоцитах и отвечает за метаболизм многих лекарств, предсказуемость их действия и межлекарственные взаимодействия. Среди азиатов отмечается преобладание «медленных метаболизаторов», вследствие чего лечение с применением ИПП, в том числе в составе антихеликобактерной терапии, у них всегда более эффективно, чем у европейцев и американцев. Известно, что лишь 5-10% европейцев обладают благоприятным метаболическим профилем в отношении ИПП, который позволяет этим препаратам оказывать достаточное антисекреторное действие. У большинства же представителей белой расы достичь желаемого клинического эффекта от применения ИПП удается далеко не всегда, а некоторые пациенты полностью резистентны к лечению. Что касается Нексиума, то лишь третья его часть метаболизируется цитохромом Р450, поэтому при назначении этого препарата с большой долей вероятности можно ожидать адекватного ответа на терапию.

– Каковы показания к назначению Нексиума?

– Сегодня Нексиум признан основным препаратом для лечения ГЭРБ, что отражено в соответствующих национальных и международных рекомендациях. В двух больших рандомизированных двойных слепых исследованиях Нексиум в дозе 20 и/или 40 мг в течение 8 нед обеспечивал более высокий уровень заживления эрозивных эзофагитов и лучший контроль симптоматики, чем омепразол в дозе 20 мг.

Лечение Нексиумом начинается с дозы 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 нед или до ликвидации симптомов и заживления эзофагита. После заживления доза Нексиума может быть снижена до 20 мг 1 раз в день для поддерживающей терапии.

У большинства больных после отмены ИПП по достижению клинической ремиссии и заживления повреждений слизистой оболочки пищевода развивается рецидив заболевания. За счет наличия периода последействия Нексиум позволяет осуществлять поддерживающее лечение или так называемую «терапию по требованию», которая заключается в приеме одной таблетки (20 мг) препарата один раз в 3 дня на протяжении нескольких месяцев. Проведенные нами исследования свидетельствуют о безусловной необходимости применения у больных ГЭРБ после инициального курса лечения и достижения клинической ремиссии одной из схем поддерживающего противорецидивного лечения. Ежедневное применение Нексиума в дозе 20 мг является безопасным и позволяет сохранить клинико-эндоскопическую ремиссию в течение 6 мес более чем у 90% больных с рефлюкс-эзофагитами А и В степеней.

Для лечения ГЭРБ без эзофагита (неэрозивная рефлюксная болезнь – НЭРБ) Нексиум следует назначать в дозе 20 мг 1 раз в сутки до ликвидации симптомов. Последующий контроль симптомов достигается приемом Нексиума в дозе 20 мг 1 раз в день при необходимости.

В нашей клинике проведено открытое сравнительное клиническое исследование эффективности омепразола 20 мг и эзомепразола (Нексиума) 40 мг в инициальном лечении НЭРБ, диагноз которой основывался на клинических проявлениях (ежедневные изжоги) и подтверждался при внутрипищеводном рН-мониторинге. Практический опыт свидетельствует о том, что НЭРБ занимает особое положение, так как встречается чаще (в среднем в 60% всех случаев), чем рефлюкс-эзофагиты (в среднем 35% всех случаев), зачастую труднее диагностируется и лечится, при этом существенно влияя на качество жизни больных.

Нами было обследовано 75 пациентов (43 женщины, 32 мужчины в возрасте от 24 до 52 лет) с НЭРБ, у которых первоначальное лечение омепразолом в стандартной дозе 20 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней не оказывало достаточного клинического эффекта. У таких больных в первой группе (36 пациентов) назначался омепразол по 20 мг 2 раза в день, во второй (39 пациентов) – Нексиум 40 мг 1 раз в день в течение 1 мес. Проведенное исследование показало, что применение Нексиума в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 1 мес у больных с резистентной НЭРБ оказалось достоверно более эффективным и безопасным, чем лечение омепразолом в двойной дозе. Через 1 мес клиническая ремиссия была отмечена у 28 больных (77,7%) первой группы и 35 (89,7%) – второй. Скорость наступления клинического эффекта также оказалась достоверно выше у больных, которым проводилось лечение Нексиумом.

Таким образом, применение Нексиума в дозе 40 мг является эффективным и безопасным методом первой линии инициального лечения пациентов с НЭРБ в случаях, когда стандартные дозы ИПП недостаточно эффективны. Однократный прием 40 мг Нексиума позволяет повышать комплайенс со стороны пациентов и существенно улучшать результаты лечения и качество жизни этой категории больных.

В схемах антихеликобактерной терапии Нексиум также занял свое место как ИПП выбора. Применение Нексиума позволяет не проводить последующей монотерапии ИПП у больных с неосложненной дуоденальной язвой после завершения 7-дневного курса тройной эрадикационной терапии (амоксициллин+кларитромицин+ИПП), когда пациент должен ежедневно принимать одну таблетку ИПП в течение еще 2-3 нед для достижения рубцевания язвы. В плацебо контролированных двойных слепых исследованиях показано, что клинические проявления язвенной болезни после окончания курса эрадикационной терапии практически отсутствовали как у пациентов, которые в течение 7 дней продолжали прием Нексиума, так и в группах, где прием препарата не продолжался. Кроме того, частота успешной тройной эрадикационной терапии Н. рylori-ассоциированных заболеваний при использовании Нексиума в качестве ИПП превышает 90%. Тройная терапия с Нексиумом позволяет сократить лечение, необходимое для заживления дуоденальной язвы, с четырех недель до одной.

– Для чего были созданы инъекционные препараты ИПП?

– Омепразол был первым ИПП, который начали применять парентерально при желудочно-кишечных кровотечениях. Внутривенное введение ИПП эффективно предотвращает рецидивы язвенных кровотечений. Сегодня на рынке доступен Нексиум в инъекционной форме, который используется как альтернатива пероральной терапии.

В заключение хотелось бы подчеркнуть, что высокая эффективность Нексиума, подтвержденная данными доказательной медицины, а также безопасность и простота дозирования (1 или 2 раза в сутки) препарата делают его незаменимым средством в лечении пациентов с кислотозависимыми заболеваниями органов пищеварения.

Подготовил Дмитрий Молчанов