Диабетон^® MR — новая лекарственная форма, новые фармакологические свойства, новые фармакотерапевтические возможности

В последние годы эпидемия диабета приобрела глобальные масштабы. По примерным оценкам, сахарным диабетом ІІ типа страдают более 155 млн. человек в мире, и число их с каждым днем увеличивается. Ситуация усугубляется недостаточной, поздней

П. Н. Боднар, д. м. н., профессор, заведующий кафедрой;
А. В. Щербак, к. м. н., доцент, кафедра эндокринологии Национального медицинского университета им. А. А. Богомольца, г. Киев

В последние годы эпидемия диабета приобрела глобальные масштабы. По примерным оценкам, сахарным диабетом ІІ типа страдают более 155 млн. человек в мире, и число их с каждым днем увеличивается. Ситуация усугубляется недостаточной, поздней выявляемостью этой патологии, что, безусловно, приводит при лечении к увеличению финансовых затрат как со стороны пациента, так и государства.

Исследования американских ученых показывают, что значительную долю финансовых расходов на медицинское обслуживание пациентов с СД составляют затраты на ургентную помощь, госпитализацию и амбулаторное лечение по поводу осложнений данной патологии. Микро- и макроизменения со стороны сосудистой системы являются основной причиной преждевременной смерти больных СД. Так, например, у 40-48% пациентов, страдающих СД ІІ типа, имеются признаки ИБС, у 6-15% — цереброваскулярной патологии, у 35-52% — заболеваний периферических сосудов, у 13-16% — протеинурии.

Таким образом, цель терапии СД на современном этапе — ранняя компенсация заболевания, что даст возможность предупредить или замедлить прогрессирование его осложнений.

В последние годы увеличилось количество исследований по данной проблеме. Успехи фундаментальной классической фармакологии, используемые для современного синтеза лекарств, непрекращающийся поток клинических исследований обусловили дальнейшее стабильное и поступательное развитие фармацевтики в диабетологии.

Это привело к появлению новых фармакологических групп сахароснижающих препаратов, с помощью которых стало возможным достижение адекватного стабильного метаболического контроля сахарного диабета. Вместе с тем, продолжалась кропотливая работа по совершенствованию существующих групп препаратов, которые до сих пор остаются основными в сахароснижающей терапии сахарного диабета ІІ типа: производных сульфонилмочевины и бигуанидов.

Производные сульфонилмочевины прошли долгий и тернистый путь совершенствования и превратились в базовые сахароснижающие средства — стандартные препараты первой линии для фармакотерапии сахарного диабета ІІ типа.

Эра клинического применения производных сульфонилмочевины началась в 1955 году с внедрения препаратов первой генерации, которые обладали, помимо основного лечебного действия, выраженными негативными свойствами. Создание и применение производных сульфонилмочевины второй генерации позволило максимально усилить основной сахароснижающий эффект, минимизировать круг возможных побочных реакций и занять этим препаратам ведущее место в фармакотерапии СД ІІ типа. Однако основные фармакологические недостатки, присущие первым представителям данной группы, а именно негативное влияние на липидный обмен, массу тела, слабая селективность действия, высокий риск гипогликемии, оставались актуальными до последнего времени. Для преодоления этих негативных эффектов необходим был прорыв в фармацевтических технологиях, результатом которого и стало создание ДИАБЕТОНА^® MR — первого противодиабетического препарата на основе гидрофильного матрикса. При взаимодействии с желудочно-кишечным соком гидрофильный матрикс, состоящий из полимера гипромеллозы, образует гель, что приводит к постепенному, на протяжении 24 часов, высвобождению быстродействующего активного производного сульфонилмочевины — гликлазида. Это обеспечивает дополнительные преимущества препарата: однократный суточный прием, профиль высвобождения полностью соответствует циркадности гликемии при сахарном диабете II типа, высокая биодоступность, независимость от приема пищи, оптимальная доза — 30 мг.

Таким образом, логически завершен очередной этап совершенствования препаратов группы сульфонилмочевины (рис.).

Какие же фармакологические свойства обеспечивают уникальность Диабетона^® MR? Это, прежде всего, эффективный гликемический контроль, патогенетический механизм действия, высокая селективность по отношению к b-клеткам, уникальные, не зависящие от контроля гликемии гемоваскулярные свойства, а также уменьшение оксидативного стресса. Необходимо подчеркнуть отсутствие влияния препарата на липидный обмен, массу тела, снижение риска гипогликемий, безопасность при использовании лицами пожилого возраста и больными с нарушением функции почек.

Патогенетический механизм действия Диабетона^® MR

По мнению Р. Де Фронзо (1995), патогенез сахарного диабета II типа представляет собой кульминацию двух одновременно протекающих процессов: с одной стороны — инсулинорезистентности, с другой — нарушенной секреции инсулина. Существуют четкие указания на нарушение жизненного цикла и функции b-клеток при развитии и прогрессировании сахарного диабета II типа. Как на начальных стадиях, так и при развернутой форме сахарного диабета b-клетки поджелудочной железы не способны продуцировать необходимое количество инсулина. Несмотря на эти изменения, функция и масса b-клеток могут быть сохранены в течение длительного времени, что позволяет секретировать инсулин в количествах, достаточных для предотвращения развития детальнейшей метаболической декомпенсации.

У большинства пациентов с сахарным диабетом II типа имеет место утрата двухфазности секреции инсулина. Отсутствие первой фазы секреции ведет к повышению постпрандиальной гликемии и снижению чувствительности к инсулину.

Секретогенный эффект по отношению к инсулину Диабетона^® MR хорошо известен. Как и другие производные сульфонилмочевины, Диабетон^® MR первично действует на секрецию инсулина путeм закрытия калиевых каналов b-клеток с последующим развитием внутриклеточных процессов, аналогичных тем, что происходят при стимуляции секреции инсулина глюкозой. Диабетон^® MR и глюкоза, таким образом, являются синергистами в стимуляции секреции инсулина, что подтверждается следующими данными: чем выше уровень гликемии, тем выраженнее секретогенный эффект Диабетона^® MR.

Диабетон^® MR действует непосредственно на b-клетки поджелудочной железы, восстанавливая первую фазу (ранний пик) секреции инсулина, при этом не вызывая его избыточной секреции во время поздней фазы. Этот феномен был четко продемонстрирован в ходе исследований кламп-методом у пациентов с сахарным диабетом II типа и на изолированной перфузируемой поджелудочной железе. Другие препараты сульфонилмочевины, особенно глибенкламид, вызывают пролонгированный монофазный тип секреторного ответа, что и определяет высокий риск гипогликемии, увеличение массы тела, истощение и гибель b-клеток.

Таким образом, к особенностям механизма действия Диабетона^® MR относятся:

• обратимое и селективное связывание с рецепторами b-клеток;
• отсутствие циркулирующих в крови активных метаболитов;
• восстановление раннего пика секреции инсулина;
• синергизм действия препарата и глюкозы на секрецию инсулина;
• повышение чувствительности тканей к инсулину.

Диабетон^® MR обладает высокой селективностью к рецепторам сульфонилмочевины b-клеток, что определяет его действие только на уровне АТФ-зависимых калиевых каналов поджелудочной железы. Диабетон^® MR оказывает секретогенное действие при оптимальной переносимости в отношении сердечно-сосудистой системы, поскольку отсутствует взаимодействие с калиевыми каналами кардиомиоцидов и гладкомышечных клеток сосудов. Высокая аффинность предполагает выраженный секретогенный эффект. Диабетон^® MR демонстрирует высокую обратимость связи с рецепторами b-клеток, в отличие от практически необратимой связи глибенкламида и глимепирида при одинаковых условиях. Вместе с тем, секретогенный эффект Диабетона^® MR имеет достаточно быстрое начало и заканчивается полным прекращением действия, в то время как действие других препаратов продолжается во времени. Это доказано тем, что:

• во-первых, Диабетон^® MR обратимо и с высоким сродством связывается с SUR 1 рецепторами b-клеток, что приводит к блокированию К-АТФ-каналов и усилению секреции инсулина;
• во-вторых, Диабетон^® MR селективно связывается только с SUR 1 рецепторами b-клеток и не взаимодействует с рецепторами сульфонилмочевины других подтипов — SUR 2А и SUR 2В, обнаруженных, соответственно, в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудов.

Обратимость связывания Диабетона^® MR с SUR 1 рецепторами позволяет восстановить физиологический профиль секреции инсулина и, как следствие, снизить риск вторичной недостаточности. Обладая высокой селективностью к SUR 1 рецепторам b-клеток, Диабетон^® MR не оказывает негативного влияния на сердечно-сосудистую систему, а высокая аффинность связывания позволяет уменьшить терапевтическую дозу препарата.

Диабетон^® MR уменьшает оксидативный стресс при сахарном диабете II типа, что определяется наличием в составе молекулы аминоазабициклооктанового кольца, связанного с сульфонилмочевинной группой. Препарат в терапевтических концентрациях способен нейтрализовать свободные радикалы и препятствовать окислению липидов.

В дополнение к эффективному контролю гликемии и отличной переносимости, Диабетон^® MR обладает уникальными гемоваскулярными свойствами, играющими ключевую роль в патогенетической терапии сосудистых осложнений сахарного диабета II типа.

Диабетон^® MR снижает агрегацию тромбоцитов, выраженность окислительного стресса, что проявляется в снижении уровня тиолов и перекисей липидов и повышении активности супероксиддисмутазы. Нормализация баланса между простациклином и тромбоксаном А₂, а также снижение перекисного окисления липидов объясняют снижение гиперактивности тромбоцитов при лечении Диабетоном^® MR. Препарат значительно уменьшает толщину фибриновых нитей, плотность фибриновой сети и увеличивает ее проницаемость. При этом повышается активность тканевого активатора плазминогена, а уровень ингибитора активатора плазминогена остается неизменным.

Таким образом, Диабетон^® MR ингибирует тромбообразование при сахарном диабете II типа посредством снижения чрезмерной активности тромбоцитов, изменения структуры фибриновой сети, улучшения соотношения тканевого активатора плазминогена и ингибитора активатора плазминогена вне зависимости от гликемического контроля. Диабетон^® MR ингибирует два ключевых этапа атерогенеза, уменьшая перекисное окисление липидов и подавляя адгезию моноцитов к эндотелию. Препарат в терапевтических концентрациях обеспечивает восстановление эндотелиальной функции путем уменьшения оксидативного стресса.

Возможность назначения препарата Диабетон^® MR один раз в день повышает комплайенс, что может рассматриваться как универсальный показатель переносимости. Комплайенс зависит, в определенной мере, от частоты эпизодов гипогликемии или изменения массы тела больных на фоне проводимой терапии. Диабетон^® MR отличается по фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам от других производных сульфонилмочевины. Так, прием Диабетона^® MR не сопровождается усилением секреции инсулина между приемами пищи. Полагают, что именно этим объясняется низкий риск гипогликемии у получающих препарат больных, а также тот факт, что терапия не сопровождается прибавкой массы тела у больных (в том числе у больных с ожирением). Показано, что частота эпизодов гипогликемии на фоне приема Диабетона^® MR составляет 3,5/100 больных-месяцев, и этот показатель остается неизменным у пациентов из групп высокого риска (больных пожилого возраста, с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени). Более того, специальное исследование пациентов с избыточной массой тела (в среднем, 119% от идеальной) показало снижение массы в среднем на 3,8 кг в течение 3-летнего периода наблюдения с соблюдением низкокалорийной диеты на фоне монотерапии Диабетоном^® MR.

Исключительно низкая частота гипогликемии при приеме Диабетона^® MR зарегистрирована в сравнительных исследованиях, где препаратом сравнения был глимепирид, включая лиц пожилого возраста (2,6% на Диабетоне^® MR против 4,8% на глимепириде в течение 6-месячного периода наблюдения).

Режим дозирования

Диабетон^® MR можно принимать в режиме монотерапии или в комбинации с бигуанидами, глитазонами, ингибиторами альфа-глюкозидазы или инсулином. Практика показывает, что для стабильного контроля гликемии для большинства пациентов c сахарным диабетом II типа достаточно двух таблеток Диабетона^® МR во время завтрака (таблетки нельзя делить и разжевывать). При необходимости, для дополнительного контроля гликемии доза Диабетона^® МR может быть увеличена до 3 — 4 таблеток в сутки однократно во время завтрака. Подбор дозы производится в течение 2-4 недель в зависимости от уровня глюкозы в крови.

И только ослабленным и пожилым пациентам рекомендуется начинать лечение с одной таблетки Диабетона^® МR.

ПОКАЗАНИЯМИ для назначения данного препарата является сахарный диабет II типа в следующих случаях.

• Для больных, ранее не получавших лечение.
• Для лиц пожилого возраста.
• Для пациентов с патологией почек (при клиренсе креатинина более 15 мл/мин).
• Для пациентов, ранее получавших сахароснижающие препараты, без необходимости переходного периода.

Таким образом, можно подытожить, что Диабетон^® MR — это уникальный пероральный сахароснижающий препарат группы сульфонилмочевины, обладающий целым рядом значительных преимуществ и высоким профилем переносимости, в сравнении с другими ее производными. Это позволяет рекомендовать Диабетон^® MR в качестве стандартного препарата, препарата первой линии пациентам с сахарным диабетом ІІ типа в стационарных и амбулаторных условиях как в режиме монотерапии, так и в комбинации с препаратами других групп сахароснижающих средств.

Литература

1. Диабетон MR. Информационный бюллетень, 2001, № 1, 4 с.
2. Диабетон MR. Информационный бюллетень, 2001, № 2, 4 с.
3. Диабетон MR. Информационный бюллетень, 2001, № 3, 4 с.
4. Диабетон MR: Научная информация. Первый полный обзор по новому сахароснижающему препарату. Сервье, 2002, 42 с.
5. Исаченко Е.И. Опыт применения гликлазида (Диабетон® MR) в лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Клиническая фармакология и терапия, 2002, том 2, №2, с. 78-80.
6. Cockram C. Diabetes and cardiovascular disease: double jeopardy// Diabetes Voice. — 2001.- Vol.46.-p.19-23.
7. Diamicron MR prescribing information. European summary of product characteristics. Servier, France, 2002.
8. McGavian J.K., Perry C.M., Goa K.L. Gliclaride Modified Release // Drugs.-2002.- Vol.62, N 9.- p.1357 — 1364.
9. O’Brien RC, Luo M,Balazs N, Mercuri J. In-vitro and in-vivo antioxidant properties of gliclazide. J Diabetes Complications. 2000. In press.