Фозиноприл в терапии сердечно-сосудистых заболеваний

Прошло уже более четверти века со времени появления и внедрения в широкую клиническую практику такого класса лекарственных препаратов, как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Механизм их действия связан с блокированием перехода ангиотензина I в ангиотензин II и снижением его содержания в крови и тканях, снижением секреции альдостерона, вазопрессина и активности симпатической нервной системы.

Кроме того, ингибиция АПФ повышает концентрацию брадикинина, который через стимуляцию В2-рецепторов способствует высвобождению оксида азота, простациклина и простагландина Е2. ИАПФ снижают общее периферическое сопротивление, умеренно усиливают диурез, улучшают расслабление и растяжимость миокарда, не влияя на частоту сердечных сокращений, и уменьшают его гипертрофию. Доказана польза от применения ИАПФ при хронической систолической и диастолической сердечной недостаточности, артериальной гипертензии (АГ), инфаркте миокарда, бессимптомной систолической дисфункции левого желудочка, при сочетании этих состояний с сахарным диабетом. ИАПФ оказывают также нефропротекторное действие при заболеваниях, сопровождающихся протеинурией.

ИАПФ положительно влияют на функцию эндотелия, что, по-видимому, способствует предотвращению ишемических эпизодов и оказывает защитное действие при ишемической болезни сердца (ИБС). В последние годы получены доказательства благоприятного влияния ИАПФ на прогноз у больных с АГ. Опубликованные результаты метаанализа Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration (12 124 пациента, в основном с ИБС) свидетельствуют, что ИАПФ обеспечивают снижение частоты мозгового инсульта на 30%, проявлений ИБС – на 20% и всех сердечно-сосудистых осложнений – на 21%. Показано, что длительный прием ИАПФ больными с ИБС и сахарным диабетом без сердечной недостаточности (СН) снижает смертность и улучшает прогноз. Доказана эффективность ИАПФ для первичной и особенно вторичной профилактики инсульта.

Согласно химической классификации, ИАПФ разделяют на препараты, содержащие: сульфгидрильную группу (беназеприл, каптоприл, зофеноприл); карбоксильную группу (эналаприл, цилазаприл, лизиноприл, периндоприл, квинаприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл); фосфонильную группу (фозиноприл) [1].

По продолжительности антигипертензивного эффекта ИАПФ разделяют на три группы:

1. Короткого действия – их необходимо назначать 2-3 раза в сутки (каптоприл, метиоприл).
2. Средней продолжительности действия – применяют не менее 2 раз в сутки (эналаприл, зофеноприл).
3. Длительного действия – в большинстве случаев обеспечивают круглосуточный контроль уровня артериального давления (АД) при приеме 1 раз в сутки (лизиноприл, фозиноприл, квинаприл, рамиприл, трандолаприл и др.).

Одним из представителей последнего (третьего) поколения ИАПФ является фозиноприл (Фозикард, Actavis). Фозикард – первый генерический аналог фозиноприла, отвечает современным требованиям фармакотерапии и доступен для широкого круга пациентов. В химической формуле данного препарата содержится фосфонильная кислота.

Фозиноприл является пролекарством и действует после всасывания и трансформации в активный метаболит – фозиноприлат, который циркулирует в связанном с белками плазмы крови (95-98%) состоянии. Период полувыведения у здоровых лиц – около 12 ч. Фозиноприл трансформируется в активный метаболит не только в печени, но и в слизистой желудочно-кишечного тракта. Кроме того, благодаря значительному участию внепеченочных путей в метаболической трансформации фармакокинетика фозиноприла менее зависит от состояния печени, что проявляется в клинике стабильностью эффектов уже после приема первой дозы (независимо от сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта, возраста больного и т.д.). Большим преимуществом фозиноприла является его сбалансированный двойной путь выведения из организма: почечная экскреция с мочой и печеночная деградация активных метаболитов с последующим удалением их с желчью через желудочно-кишечный тракт. Участие обоих путей в выведении фозиноприлата примерно одинаково, и они взаимокомпенсируют друг друга. Фозиноприлат обладает высокой липофильностью, что облегчает проникновение препарата во многие органы (сердце, сосуды, почки, легкие и надпочечники) и позволяет эффективно подавлять активность не только циркулирующей, а и тканевой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [1].

Отличительным качеством фозиноприла является хорошая переносимость. По данным плацебо контролируемых исследований [2], у больных с хронической СН II-IV функционального класса по классификации NYHA частота побочных эффектов при применении фозиноприла и плацебо практически не отличалась. Отмечается крайне низкая частота возникновения сухого кашля. Имеются доказательства, что сухой кашель, вызываемый другими ИАПФ, ослабевает или даже полностью исчезает при переходе на прием фозиноприла [3, 4]. При его применении также наблюдается меньшее число клинических и биохимических побочных реакций, особенно в группах риска – у пожилых гипертоников [5] или больных сахарным диабетом [6].

Кроме того, фозиноприл удобен в применении, хорошо сочетается с диуретиками (потенцирование эффекта). Однократный прием этого лекарственного средства обеспечивает 24-часовой контроль АД. У пациентов в возрасте 65-74 года с клинически нормальной функцией печени и почек не отмечено разницы в фармакокинетике фозиноприлата по сравнению с таковой у молодых (20-35 лет). Поэтому начальная доза фозиноприла у всех больных составляет 10 мг/сут в один прием.

Клинические исследования с фозиноприлом

В исследовании FOPS (Fosinopril in Old Patients Study) принимали участие 757 пациентов старше 60 лет c АГ, длительность наблюдения составила 12 нед. Целевого уровня АД достигли 80% пациентов. Эффективность препарата не зависела от степени нарушения функции почек. Частота побочных эффектов составила 6,4%.

В исследовании FISH сравнивали влияние фозиноприла, который назначали 312 пациентам пожилого возраста с изолированной систолической АГ, и хлорталидона. Результаты показали идентичное и статистически значимое снижение АД, но было отмечено, что хлорталидон вызывал статистически значимое повышение уровня мочевой кислоты, холестерина, уровня мочевины и калия, чего не отмечали при приеме фозиноприла. Побочные эффекты, обусловленные фозиноприлом, минимальны и не зависят от состояния функции почек и уровня креатинина [7, 8].

В исследовании FLIGHT [9] по изучению безопасности и эффективности фозиноприла, в которое было включено 19 432 больных с АГ (989 из них – старше 75 лет), показано, что через 12 нед лечения стабилизации АД достигли 79,8% пациентов, при этом наблюдали улучшение всех проанализированных показателей качества жизни.

Антигипертензивный эффект фозиноприла изучали во многих клинических исследованиях. В одном из них (А.М. Вершинина и соавт., 2005) внимание уделялось влиянию фозиноприла на суточный профиль АД у больных с АГ, сочетающейся с ожирением и гиперхолестеринемией. Было обследовано 96 пациентов в возрасте 30-50 лет с АГ I-II степени. Участников случайным методом разделили на 2 группы. Больные 1-й группы получали фозиноприл 1 раз в сутки в стартовой дозе 10 мг с увеличением до 20 мг, а 2-й группы – метопролол 2 раза в сутки в стартовой дозе 25 мг с увеличением до 75 мг. Через 16 нед терапии как фозиноприлом, так и метопрололом зафиксировано достоверное снижение не только офисного АД, но и среднесуточного систолического, диастолического и пульсового, а также среднего АД. В 1-й группе отмечали также достоверное уменьшение массы миокарда левого желудочка и индекса массы миокарда левого желудочка [10].

В рамках российской программы изучения возможности контроля АД у больных с АГ І и ІІ степени (мягкая и умеренная форма АГ) с помощью фозиноприла [12] проведено исследование ФЛАГ. Анализ проводился по данным 2557 больных. Средний возраст пациентов составлял 53,1 года. В среднем систолическое АД снижалось со 162,8 до 134,3 мм рт. ст. (на 28,7 мм рт. ст., или 17,4%), а диастолическое – с 98,7 до 82,5 мм рт. ст. (на 16,2 мм рт. ст., или 16,1%). Наибольшее снижение АД выявлено у больных с повышением АД ІІI степени. В группе пациентов с изолированной систолической АГ уровень диастолического АД изменился незначительно (с 81,3 до 77,8 мм рт. ст., или на 4%), в то же время систолическое АД снизилось почти на 16% (25,5 мм рт. ст.). В конце исследования нормализация АД (диастолическое АД – ниже 90 мм рт. ст., систолическое – менее 140 мм рт. ст.) отмечена у 62,1% больных, а лечение оказалось эффективным (нормализация АД и снижение АД более чем на 10% от исходного) у 88,8%.

Отдельный интерес представляет исследование FAMIS, в котором фозиноприл применяли у больных, перенесших острый инфаркт миокарда и не имевших никаких признаков дисфункции левого желудочка (фракция выброса >45%). Даже в этой группе пациентов наименьшего риска фозиноприл оказался весьма эффективным и достоверно снижал риск смерти и развитие выраженной хронической СН (III-IV функционального класса) на 36,2%.

R. Fogari и соавт. (2002) показали достоверное снижение уровня альбуминурии при назначении фозиноприла больным сахарным диабетом, а также уменьшение экскреции с мочой одного из маркеров эндотелиальной дисфункции – сосудистой молекулы адгезии VCAM-1.

По результатам исследования безопасности фозиноприла с длительностью наблюдения более 1 года, в котором участвовали более 2100 пациентов с АГ и СН, общие побочные реакции были мягкими и преходящими, а их частота не была связана с рекомендуемой дневной дозой.

В плацебо контролируемом исследовании, длившемся 2-3 мес и включавшем 688 пациентов с АГ, клинические или лабораторные побочные реакции отмечали у 4,1% больных, принимавших фозиноприл, и у 1,1% принимавших плацебо. Наиболее часто (0,4-0,9%) регистрировали головную боль, повышение уровня трансаминаз, слабость, кашель, диарею, тошноту, рвоту. У пациентов старше 65 лет не выявлено различий в частоте возникновения побочных реакций фозиноприла по сравнению с молодыми пациентами.

Фармакоэкономическое исследование использования ИАПФ в амбулаторном лечении больных с СН (ФАСОН), включавшее 1945 пациентов с хронической СН ІІ-ІІІ функционального класса, продемонстрировало высокую эффективность и безопасность лечения ХСН фозиноприлом [12]. Отмечалось существенное улучшение клинического состояния больных (на 53%), при этом затраты на лечение снижались на 54%.

Итак, в последние годы ИАПФ, в т. ч. фозиноприл, все более часто используются в клинической практике. При этом фозиноприл (Фозикард, Actavis) имеет целый ряд выгодных характеристик, отличающих его от других представителей этого класса препаратов. ИАПФ являются не только эффективными гипотензивными средствами, но и в такой же степени, как диуретики и β-адреноблокаторы, снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у больных с АГ. Важные дополнительные характеристики ингибиторов АПФ – хорошая переносимость, органопротекторные свойства – в полной мере присущи и фозиноприлу. Приведенные выше данные позволяют рекомендовать возможно более раннее и широкое назначение Фозикарда для лечения как АГ, так и хронической СН.

Литература

1. Краснова Е.А. Фозикард в лечении артериальной гипертензии // Рус. мед. журн. – Т. 14, № 4. – С. 230-234.
2. Hui K.K. еt al. Pharmacokinetics of fosinopril in patients with various degrees of renal function. Clin. Pharmacol. and Therap. 1991; 49: 457-67.
3. Ford N.F. et al. Single-dose and steady-state pharmacokinetics of fosinopril and fosinoprilat in patients with hepatic impairment. J. Clin. Pharmacol. 1995; Feb (35): 145-50.
4. Deedwania P.C. Clinical profile of fosinopril, a novel phosphinic acid ACE inhibitor, for the treatment of heart failure. Heart Failure 1995; 11: 3.
5. Levinson B., Graney W.F., DeVault A.R. et al. Age is not reason for dose adjustment for fosinopril in hypertension. [abstract 1029] Am. J. Hypertens. 1989; May 2 (pt2): 8A.
6. Tatti P., Pahor M., Byington R.P. et al. Outcome results of the fosinоpril vs amlodipine cardiovascular events randomized trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care 1998; 21: 597-603.
7. O'Grady P., Yee K.F., Lins R., Mangold B. Fosinopril/hydrochlorothiazide: single dose and steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics Brit. J. Clin. Pharmacology. 1999; 48: 375-81.
8. Olivier P.B., Germain M.L., Carette B.D. et al. Elevation of serum creatinine following fosinopril therapy Ann. Pharmacother. 1999; 33: 382-3.
9. Berdah J., Guest M., Salvador M. Study of the efficacy and safety of fosinopril in general practice in 19 435 hypertensive patients (FLIGHT Study) Ann. Cardiol. Angiol. 1998; 47: 169-175.
10. Вершинина А.М., Гапон Л.И., Вебер Э.Е., Попова С. Н., Плюснин А. В. Терапевт. арх. – 2005. – № 4.
11. Asselbergs F.W., Diercks G.F.H., Hillege H.L. et al., for the Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease Intervention Trial (PREVEND IT) Investigators. Effects of fosinopril and pravastatin on cardiovascular events in subjects with microalbuminuria. Circulation 2004; 110: 2809-16.
12. Карпов Ю.А., Мареев В.Ю., Чазова И.Е. Российские программы оценки эффективности лечения фозиноприлом больных с артериальной гипертонией и сердечной недостаточностью. Проект ТРИ Ф (ФЛАГ, ФАСОН, ФАГОТ) // Сердечная недостаточность. – 2003. – Т. 4, № 5.
13. Zanchetti A., Crepaldi G., Bond M.G. et al. Different effects of antihypertensive regimens based on fosinopril or hydrochlorothiazide with or without lipid lowering by pravastatin on progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of PHYLLIS – a randomized double-blind trial. Stroke 2004; 35: 2807-12.
14. Tuomilehto J., Rastenyte D., Birkenhager W.H. et al. Effects of calcium-channel blockade in older patients with diabetes and systolic hypertension.
15. Brown M.J., Castaigne A.,de Leeuw P.W. et al. Influence of diabetes and type of hypertension on response to antihypertensive treatment. Hypertension. 2000; 35: 1038-42.
16. Карпов Ю.А. Лечение артериальной гипертонии: выбор первого препарата // Рус. мед. журн. – 2001. – № 10. – С. 396-400.
17. Смирнов А.А., Надеева О.И., Уваров А.В, Ужегов К.С. Применение фозиноприла при лечении рефрактерной стенокардии у лиц пожилого возраста // Клин. мед. 1999. – № 10. – С. 35-38.
18. Yusuf S., Lonn E. Anti-ischaemic effects of ACE inhibitors: review of current clinical evidence and ongoing clinical trials. Eur. Heart. J. 1998; 19 (suppl. J): J36-J44.
19. Klahr S. Relevance of diet in the progression of Renal Insufficiency. In: Koch K.M., Stein G. (ed): Pathogenetic and Therapeutic Aspects of Chronic Renal Failure. M. Dekker, Inc., New-York-Basel, 1997; 1-13.
20. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении поражений почек различной этиологии // Рус. мед. журн. 1998. – № 24. – С. 1533-40.
21. Стрюк Р.И., Петрова Т.В., Орлова Т.А., Нагорнев С.Н. Клиническая эффективность фозиноприла у больных гипертонической болезнью в сочетании с метаболическими нарушениями // Кардиология. – 1999. – № 7. – С. 13-16.

Статья печатается в сокращении.

«Русский медицинский журнал», № 4, 2006.