Слава Україні!

Лечение артериальной гипертензии при паренхиматозных заболеваниях почек

Лечение артериальной гипертензии при паренхиматозных заболеваниях почек

Цель исследования — оценка антигипертензивных и антипротеинурических эффектов препарата Кандесар (кандесартан) производства компании RANBAXY у пациентов с диабетическими и недиабетическими паренхиматозными заболеваниями почек (ПЗП) при

А. И. Дядык, А. Э. Багрий, Н. Ф. Яровая, М. В. Хоменко, П. Л. Паниотов, С. Р. Зборовский, И. В. Ракитская; клиника терапии факультета последипломного образования Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького

Цель исследования — оценка антигипертензивных и антипротеинурических эффектов препарата Кандесар (кандесартан) производства компании RANBAXY у пациентов с диабетическими и недиабетическими паренхиматозными заболеваниями почек (ПЗП) при проспективном наблюдении.

Артериальная гипертензия (АГ), обусловленная диабетическими и недиабетическими ПЗП, составляет около 5% в общей структуре АГ, находясь по частоте на втором месте после эссенциальной АГ [1-4]. По данным различных авторов, развитие АГ на различных этапах течения диабетических и недиабетических ПЗП, прежде всего на стадиях хронической почечной недостаточности (ХПН), наблюдается в 85-100% случаев [2,7,8]. Так, в исследовании MDRD среди 1795 больных с хроническими ПЗП АГ имела место у 83% больных, причем установлена тесная корреляционная связь между частотой и выраженностью АГ с наличием и тяжестью почечной недостаточности [2]. В многочисленных клинических исследованиях было установлено ускорение прогрессирования недиабетических и диабетических ПЗП под влиянием АГ [1,2,10]. Патогенез развития АГ при ПЗП представляется многофакторным. К числу ведущих механизмов, участвующих в становлении и прогрессировании АГ у обсуждаемой категории больных, относят: избыток натрия и жидкости в организме; активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатической систем, увеличение уровней эндотелиальных вазопрессорных субстанций, дивалентных ионов и паратиреоидного гормона. Кроме того, к независимым факторам, обусловливающим развитие АГ при ПЗП, относят возраст старше 50 лет, гипертриглицеридемию, выраженную протеинурию и сахарный диабет [2-4].

Сегодня доминирует точка зрения о необходимости строгого контроля артериального давления (АД) при ПЗП, что отражается в рекомендациях авторитетных ассоциаций кардиологов и нефрологов [5,6,14,15,20]. При этом подчеркивается, что более оптимальными уровнями АД является 120/75 мм рт. ст. (при хорошей переносимости), особенно у больных с протеинурией, превышающей 1,0 г/сут. Как бы то ни было, значения АД у больных с ПЗП не должны превышать 130/85 мм рт. ст., такие цифры АД хорошо переносятся больными и не приводят к увеличению кардиоваскулярной летальности и к снижению клубочковой фильтрации. Для лечения АГ у больных с ПЗП могут быть использованы все базисные классы антигипертензивных средств (исключение составляют калийсберегающие диуретики у лиц с ХПН) при отсутствии индивидуальных противопоказаний. Большинству больных с повышенными уровнями сывороточного креатинина (>0,2 ммоль/л) наряду с другими антигипертензивными средствами показано назначение петлевых диуретиков, так как они более эффективны в данной клинической ситуации, чем тиазидные диуретики. Для достижения адекватных значений АД часто приходится использовать различные комбинации антигипертензивных препаратов, включающие два и более представителей классов базисных средств [9,11,13].

В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях показана способность антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРАII) как самостоятельно, так и в сочетании с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) оказывать антигипертензивный и антипротеинурический эффекты, т.е. осуществлять кардио- и ренопротекцию. Мы сегодня располагаем результатами ряда крупных рандомизированных контролируемых исследований (RENAAL, PRIME, IDNT, IRMA, CLAIM, CANDLE), показавших способность АРАII (лосартана, ирбесартана, кандесартана, эпросартана) обеспечивать ренопротекторный и антигипертензивный эффекты, не уступающие таковым у ИАПФ у больных с ПЗП [12,16-19].

Материалы и методы

Под нашим проспективным наблюдением находилось 42 пациента с ПЗП (14 — с хроническим гломерулонефритом, 8 — с гломерулонефритами при системной красной волчанке и 20 — с диабетической нефропатией на фоне сахарного диабета 2 типа), среди которых было 26 женщин и 16 мужчин в возрасте от 19 до 58 лет (в среднем, 34,4±9,4 года). В 13 из 22 случаев диагноз гломерулонефрита (ГН) устанавливался морфологически на основании прижизненного гистологического исследования почечной ткани, в остальных случаях ГН и во всех случаях диабетической нефропатии диагностика осуществлялась клинически на основании общепринятых рекомендаций. У всех обследованных по стандартным методикам определяли суточные потери белка с мочой, концентрационную способность почек в пробе С. С. Зимницкого, уровни мочевины, креатинина, глюкозы, холестерина, триглицеридов, натрия и калия сыворотки крови. АГ имела место у всех обследованных пациентов и была представлена как «мягкая» (при значениях АД от 140/90 до 159/99 мм рт. ст.) в 16, «умеренная» (АД в пределах 160/100 — 179/109 мм рт. ст.) — в 18 и «тяжелая» (АД 180/110 мм рт. ст. и более) — в 8 наблюдениях. Длительность АГ составляла у 11 больных менее 1 года, у 17 — от 1 года до 3 лет и у 14 — превышала 3 года. Уровни протеинурии широко варьировали и были представлены как минимальные (до 1 г/сут) в 15 случаях, умеренные (1-3 г/сут) — в 19 и выраженные (более 3 г/сут) с развитием нефротического синдрома — в 8 случаях. Функция почек была сохранена у 17 больных; ХПН начальной степени была у 26, выраженной — у 9 пациентов.

Всем пациентам назначалась антигипертензивная терапия, включавшая Кандесар, подбор дозировок которого осуществлялся методом титрования (у лиц с сохранной функцией почек и при умеренной ХПН — с 4 до 32 мг/сут, при выраженной ХПН — с 2 до 16 мг/сут). При необходимости к Кандесару добавляли другие антигипертензивные средства (антагонисты кальция, β-блокаторы, ИАПФ), а у лиц с наличием ХПН — также фуросемид. Целевыми уровнями АД у наблюдавшихся нами пациентов считали значения 125/75 мм рт. ст. у лиц с протеинурией более 1 г/сут и 130/85 мм рт. ст. — у пациентов с меньшими уровнями протеинурии. В основе разработанной программы динамического проспективного наблюдения лежало подразделение медикаментозного лечения на две фазы: 2-3-недельную фазу титрования дозы препаратов и 12-недельную фазу поддерживающего лечения. Во всех случаях до начала приема препаратов, а также в сроки через 5-6 и 12 недель после начала фазы поддерживающего лечения по стандартным методикам определяли уровни АД, суточные потери белка с мочой, концентрационную способность почек в пробе С. С. Зимницкого, уровни мочевины, креатинина, глюкозы, холестерина, триглицеридов, натрия и калия сыворотки крови. Анализ результатов лечения, наряду с определением динамики клинико-лабораторных и инструментальных показателей, включал оценку частоты осложнений терапии.

Статистическая обработка результатов выполнялась с применением традиционных методов параметрической и непараметрической статистики с использованием пакетов программ STATGRAPHICS версии 2.0 и SAS версии 6.04. Уровни анализируемых показателей в группах обследованных представлены как средние величины (стандартное отклонение). Различия между группами считали достоверными при значениях р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

Целевые уровни АД были достигнуты к началу фазы поддерживающего лечения у всех пациентов. При использовании монотерапии Кандесаром целевые уровни АД были достигнуты у 11 (26,2%) больных, в остальных потребовалось использование комбинированной антигипертензивной терапии: у 17 (40,5%) — при применении двух, у 11 (26,2%) — трех и у 3 (7,1%) — четырех классов препаратов. Поддерживающие дозировки кандесартана составляли 4 мг/сут — у 2 (4,8%), 8 мг/сут — у 14 (33,3%), 16 мг/сут — 19 (45,2%) и 32 мг/сут — у 7 (16,7%) больных. Переносимость Кандесара была удовлетворительной, ни в одном из случаев не возникло необходимости в отмене препарата.

В таблице представлена динамика средних величин изученных клинико-лабораторных и инструментальных показателей у обследованных больных в процессе лечения.

Как видно из таблицы, антигипертензивная терапия на базе Кандесара у пациентов с ПЗП позволяла устойчиво контролировать АД в пределах целевых цифр у всех пациентов: средние уровни как систолического, так и диастолического АД в сроки 5-6 и 12 недель лечения были отчетливо ниже исходных и существенно не различались между собой. Отчетливых изменений уровней глюкозы, общего холестерина, триглицеридов, натрия и калия сыворотки в ходе лечения нами не было отмечено (для всех сравниваемых пар признаков р>0,05). В то же время важно отметить, что если к 5-6 неделям лечения не наблюдалось значимой динамики средних величин мочевины и креатинина сыворотки крови, а также потерь белка с мочой, то к 12-й неделе терапии имело место отчетливое уменьшение значений протеинурии (с 1,52 ± 0,27 до начала терапии до 1,12 ± 0,11 г/сут к 12-й неделе лечения, р<0,05), а также наблюдалась тенденция к снижению значений как мочевины (с 17,3 ± 8,9 до начала терапии до 13,6 ± 9,7 ммоль/л к 12-й неделе лечения), так и креатинина (с 0,27 ± 0,12 до начала терапии до 0,19 ± 0,13 ммоль/л к 12-й неделе лечения), не достигших статистически значимых величин (р>0,05).

Нами проведен анализ динамики изученных параметров в отдельных группах обследованных пациентов. Отмечено, что антигипертензивный и антипротеинурический эффекты проводимого лечения не различались в группах, отличающихся по выраженности и длительности течения АГ, характером ПЗП (диабетическая нефропатия или ГН), исходными уровнями протеинурии и креатинина сыворотки крови.

Антагонистам рецепторов ангиотензина II отводится в настоящее время одно из ведущих мест в антигипертензивной терапии у пациентов с ПЗП. Одним из весьма перспективных в этом отношении препаратом является Кандесар, который имеет ряд важных преимуществ по сравнению с другими представителями класса АРАII. Так, кандесартан обеспечивает значительно более высокую степень связывания I типа рецепторов ангиотензина II по сравнению с другими АРАII (например, по сравнению с лосартаном — в 80 раз!); более длительное связывание с рецептором (по сравнению с лосартаном, ирбесартаном, валсартаном). Существенным достоинством препарата является необратимость его связывания с рецепторами ангиотензина II, что выгодно отличает его от АРАII с обратимым характером такого связывания, обеспечивая более мощный, пролонгированный и плавный характер действия препарата.

В настоящем исследовании нами продемонстрировано, что длительное применение антигипертензивного режима, базирующегося на Кандесаре, обеспечивало достижение целевых уровней АД у лиц как с недиабетическими, так и с диабетическими ПЗП. Следует отметить достаточно высокий уровень успеха в достижении целевых значений АД при применении монотерапии Кандесаром (26,2%). Вместе с тем, как это подчеркивается и другими исследователями, у подавляющего большинства пациентов с АГ на фоне ПЗП для реального контроля АД будет требоваться комбинированная терапия, нередко включающая три, четыре и более классов антигипертензивных средств, что и наблюдалось у наших пациентов. Важно подчеркнуть удовлетворительную переносимость использовавшегося нами препарата кандесартана — Кандесара: ни в одном из случаев в ходе длительного проспективного наблюдения не возникло необходимости в его отмене. О хорошей переносимости кандесартана в различных группах больных, в том числе у лиц с ХПН, сообщают также другие авторы [16,17]. Безопасность проведения антигипертензивного лечения, базирующегося на кандесартане, подтверждается также отсутствием у наших пациентов значимых изменений уровней глюкозы, общего холестерина, триглицеридов, натрия и калия сыворотки крови в процессе лечения.

Отдельного рассмотрения заслуживает антипротеинурический эффект Кандесара, отмеченный в нашем исследовании. Следует подчеркнуть, что для его развития требуется достаточно продолжительный период применения препарата, так как значимое снижение уровней протеинурии было отмечено к 12-й неделе терапии, но отсутствовало к 5-6-й неделям. На наличие связи между выраженностью антипротеинурического эффекта АРАII в целом и кандесартана, в частности, указывают и P. Ferrari et al. [11]. Присутствие у кандесартана отчетливых антипротеинурических эффектов определяет его существенный ренопротекторный потенциал. В этой связи необходимо указать, что спектр такого благоприятного действия включает пациентов с различной степенью выраженности и длительностью АГ, охватывает лиц как с недиабетическими, так и с диабетическими ПЗП. Степень антигипертензивного и антипротеинурического действия Кандесара выражена в равной степени у лиц, имеющих различные уровни протеинурии, а также у пациентов с сохранной функцией почек и у лиц с умеренной/выраженной ХПН.

Выводы

  1. Антигипертензивная терапия, основывающаяся на Кандесаре, обеспечивала устойчивое пролонгированное снижение АД у пациентов с АГ на фоне недиабетических и диабетических ПЗП.
  2. Лечение хорошо переносилось: не отмечено необходимости в отмене Кандесара ни в одном из наблюдений. В процессе терапии не было значимых изменений уровней глюкозы, общего холестерина, триглицеридов, натрия и калия сыворотки крови.
  3. К 12-й неделе терапии имело место статистически достоверное уменьшение значений протеинурии, а также наблюдалась тенденция к снижению значений мочевины и креатинина.
  4. Антигипертензивный и антипротеинурический эффекты проводимого лечения не различались в группах с различной выраженностью и длительностью АГ, с различным характером ПЗП (диабетическая нефропатия или ГН), разными исходными уровнями протеинурии и креатинина сыворотки крови.
  5. Кандесар (кандесартан) представляет эффективный и безопасный антигипертензивный препарат, обладающий отчетливым антипротеинурическим действием. Наличие у препарата существенных ренопротекторных свойств дает возможность его широкого использования у лиц с ПЗП как для монотерапии АГ, так и в качестве компонента комбинированного антигипертензивного лечения.

Перспективы исследований

Антагонистам рецепторов ангиотензина II отводится в настоящее время одно из ведущих мест в антигипертензивной терапии у пациентов с ПЗП. Одним из весьма перспективных в этом отношении препаратом является кандесартан, который имеет ряд важных преимуществ по сравнению с другими представителями класса АРАII. В крупных исследованиях (CLAIM, CANDLE) убедительно продемонстрированы ренопротективные эффекты кандесартана. Следует ожидать расширения исследований в этом направлении и увеличения применения препаратов группы АРАІІ (в т.ч. препарата Кандесар, RANBAXY) у пациентов с паренхиматозными заболеваниями почек.

Литература

  1. Leehey D.J., Singh A.K., Alavi N. et al. Role of angiotensin II in diabetic nephropathy // Kidn. Int.-2000.-Vol.58. (Suppl.77).-P.93-98.
  2. Adamszak M., Zeiler M., Dikow R., Ritz E. Kidney and hypertension // Kidney Int.-2002.-Vol.61. (Suppl. 80).-P.S62-S67.
  3. Marcantoni C., Jafar T.H., Oldrizzi et al. The role of systemic hypertension in the progression of nondiabetic renal disease // Kidney Int.-2000.-Vol.57. (Suppl. 75).-P.S44-S48.
  4. He J., Whelton P.K. Elevated systolic blood pressure as a risk factor for cardiovascular and renal disease // J. Hypertens.-1999.-Vol. 17 (Suppl.2).-P.S7-S13.
  5. 1999 WHO-ISH Guidelines for the management of hypertension // J.Hypertension.-1999.-Vol.11.-P.905-916.
  6. 1999 WHO-ISH Guidelines for the Management of Hypertension Guidelines Subcommittee // J. Hypertens.-1999.-Vol.17.-P.151-183.
  7. Hebert L.A, Wilmer W.A., Falkenhain M.E. et al. Renoprotection: one or many therapies // Kidn. Int.-2001.-Vol.59.-P.1211-1226.
  8. Ruggenenti P., Remuzzi G. Nephropathy of type 1 and type 2 diabetes: diverse pathophysiology, same treatment? // Nephrol. Dial. Transplant.-2000.-Vol.15.-P.1900-1902.
  9. Ferdinand K.C. Update in pharmacologic treatment of hypertension // Cardiol. Clin.-2001.-Vol.19.-P.601-621.
  10. Lewis E.J., Huisickes L.G., Charke et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes // N. Engl. J. Med.-2001.-Vol.345.-P.851-860.
  11. Ferrari P., Hens A., Marti P. et al. Additive antiproteinuric effect of combined ACE-inhibiton and angiotensin II receptor blockade // J. Hypertens.-2002.-Vol.20, N1.- P.125-130.
  12. Kincaid-Smith P., Fairley K., Packham D. Randomized controlled crossover of the effect on proteinuria and blood pressure of adding an angiotensin II receptor antagonist to angiotensin converting enzyme inhibitor in normotensive patients with chronic renal disease and proteinuria // Nephr. Dial. Transplant.-2002.-Vol.17.-P.597-601.
  13. Messerli F.H. Introduction: Antihypertensive therapy: past, present, future // Cardiovasc. Drug Ther.-1994.-Vol.8.-P.7-9.
  14. Practice Guidelines For Primary Care Physicians: 2003 ESH/ESC Hypertension Guidelines //J. Hypertens.-2003.-Vol.21.-P.1779-1786.
  15. 2003 European Society of Hypertension — Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee // J. Hypertens.-2003.-Vol.21.-P.1011-1053.
  16. Anderrson O.K., Neldam S. The antihypertensive effect and tolerability of candesartan cilexetil, a new generation angiotensin II antagonist, in comparison with losartan. // Blood Press.-1998.-Vol.7.-P.53-59.
  17. Bakris G, Gradman A, Reif M, Wofford M, Munger M, Harris S, et.al. Antihypertensive efficacy of candesartan in comparison to losartan: the CLAIM study. // J. Clin. Hypertens. (Greenwich).-2001.-Vol.3.-P.16-21.
  18. Lacourcere Y., Asmar R for the candesartan/losartan study investigators. A comparison of the efficacy and duration of action of candesartan cilexetil and losartan as assessed by clinic and ambulatory blood pressure after a missed dose, in truly hypertensive patients. A placebo-controlled, forced titration study // Am. J. Hypertens.-1999.-Vol.12.-P.1181-1187.
  19. Lindholm L.H., Ibsen H., Dahlof b., Devereux R.B., Beevers G., de Faire U. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. // Lancet.-2002.-Vol.359.-P.1004-1010.
  20. The Seven Report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure (JNC-7 Express) // NIH Publication.-2003.-P.34.