Лариам инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна назва: Мефлохін;

основні фізико-хімічні властивості: таблетки з хрестоподібною рискою, циліндричної форми, біпланові, від білого до білуватого кольору;

склад: 1 таблетка містить мефлохіну 250 мг (у вигляді мефлохіну гідрохлориду 274,09 мг);

допоміжні речовини: полоксамер 3 800, целюлоза мікрокристалічна, лактоза, крохмаль кукурудзяний, кросповідон, кальцію амонію альгінат, тальк, магнію стеарат.

Форма випуску. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Протималярійні засоби. Код АТС Р01В С02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ларіам діє на безстатеві внутрішньоклітинні форми збудників малярії людини: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae і Plasmodium ovale.

Ларіам ефективний відносно збудників малярії, стійких до інших протималярійних препаратів, наприклад хлорохіну, прогуанілу, піриметаміну й комбінації піриметаміну із сульфонамідами.

Описані випадки резистентності P. falciparum до мефлохіну, в основному у Південно-Східній Азії. Відмічалася перехресна резистентність до мефлохіну.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Абсолютна біодоступність мефлохіну після прийому внутрішньо не оцінювалася, оскільки внутрішньовенна форма випуску препарату відсутня. Біодоступність таблетованої форми становить понад 85% від такого розчину для прийому внутрішньо. Прийом їжі істотно прискорює швидкість і ступінь всмоктування, збільшуючи біодоступність приблизно на 40%. Максимальні концентрації в плазмі досягаються через 6 - 24 години (у середньому через 17 годин) після разового прийому Ларіаму. Максимальні концентрації в плазмі в мкг/л приблизно дорівнюються прийнятій дозі в мг (наприклад разовий прийом 1 000 мг дає максимальну концентрацію близько 1 000 мкг/л). Після прийому 250 мг один раз на тиждень рівноважні максимальні плазмові концентрації, рівні 1 000 - 2 000 мкг/л, досягаються через 7 - 10 тижнів.

Розподіл. У здорових дорослих обсяг розподілу мефлохіну дорівнюється приблизно 20 л/кг, що вказує на проникнення препарату у велику кількість тканин. Мефлохін може накопичуватися в еритроцитах, усередині яких перебувають малярійні паразити, у концентраціях, що приблизно вдвічі перевищують плазмові. Зв’язування препарату з білками становить близько 98%. Для досягнення 95% ефективності профілактики необхідні концентрації мефлохіну в крові, рівні 620 нг/мол.

Мефлохін проходить через плаценту. Виведення із грудним молоком, очевидно, мінімальне (див. “Вагітність і лактація”).

Метаболізм. У людини виявлено два метаболіти мефлохіну. Основний метаболіт - 2,8-біс-трифторметил-4-хінолінова карбоксикислота, він неактивний відносно P. falciparum. Карбоксикислий метаболіт виникає у плазмі через 2 - 4 години після разового перорального прийому препарату. Максимальні концентрації метаболіту в плазмі приблизно на 50% перевищують концентрації мефлохіну і досягаються через 2 тижні. Після цього зниження концентрацій основного метаболіту і мефлохіну в плазмі відбувається з однаковою швидкістю. Площа під кривою “концентрація-час” (AUC) основного метаболіту в 3 - 5 разів перевищує аналогічний показник для вихідного препарату. Інший метаболіт, спирт, присутній у дуже малих кількостях.

Виведення. Період напіввиведення мефлохіну від 2 до 4 тижнів, складаючи у середньому близько 3 тижнів. Загальний кліренс, основна частина якого припадає на печінку, дорівнюється приблизно 30 мол/хв. Є дані, що мефлохін виводиться головним чином з жовчю і калом. У добровольців виведення незміненого мефлохіну та його основного метаболіту із сечею становить близько 9% і 4% відповідно. Інші метаболіти в сечі не виявляються.

Фармакокінетика в особливих випадках

Діти і хворі похилого віку. Залежних від віку змін фармакокінетики мефлохіну не спостерігається. Тому доза для дітей була встановлена шляхом екстраполяції дози для дорослих.

Фармакокінетичні дослідження у хворих із нирковою недостатністю не проводилися, оскільки нирками виводиться дуже мала кількість препарату. У скільки-небудь вагомих кількостях мефлохін та його основний метаболіт за допомогою гемодіалізу не виводяться. Корекція дози для хворих на діалізі для досягнення таких самих концентрацій у плазмі, які спостерігаються у здорових осіб, не потрібна.

Вагітність не чинить клінічно значущого впливу на фармакокінетику мефлохіну.

Фармакокінетика мефлохіну може змінюватися при гострій малярії.

Виявлені й етнічні фармакокінетичні розходження. Однак на практиці вони мають дуже невелике значення порівняно з імунним статусом інфікованого пацієнта і чутливістю збудника.

При проведенні тривалої протималярійної профілактики період напіввиведення мефлохіну не змінюється.

Показання для застосування. Профілактика малярії та її лікування, у тому числі невідкладне.

Ларіам показаний для перорального лікування малярії, спричиненої штамами P. falciparum, стійкими до інших протималярійних препаратів. Його можна призначати й для лікування малярії, зумовленої P. vivax, та малярії змішаної етіології.

Профілактика малярії Ларіамом рекомендується особам, що від’їжджають у небезпечні щодо малярії регіони, особливо регіони з високим ризиком інфікування штамами P. falciparum, стійкими до інших протималярійних препаратів.

Невідкладна терапія (самодопомога). Ларіам рекомендується самостійно приймати як невідкладну терапію, при підозрі на малярію, якщо звернутися за терміновою медичною допомогою нема можливості.

Спосіб застосування та дози. Мефлохін має гіркий і злегка пекучий смак. Таблетки Ларіаму слід ковтати цілими, бажано після їди, запиваючи не менше, ніж 200 г рідини. Для дітей або осіб, які не можуть проковтнути таблетку цілою, її можна потовкти й розчинити в невеликій кількості води, молока або іншої рідини.

Профілактика. Рекомендована профілактична доза Ларіаму становить приблизно 5 мг/кг один раз на тиждень. Для дорослих і дітей з масою тіла більше 45 кг це означає 250 мг мефлохіну (1 таблетка Ларіаму) один раз на тиждень. Для дітей та дорослих з масою тіла менше 45 кг добову дозу пропорційно зменшують: при масі тіла 30 - 45 кг - 3/4 таблетки, при масі тіла 20 - 30 кг - 1/2 таблетки, при масі тіла 10 - 20 кг - 1/4 таблетки й при масі тіла 5 - 10 кг - 1/8 таблетки.

Щотижневі дози Ларіаму слід приймати завжди в той самий день тижня. Перший раз препарат треба прийняти не менше, ніж за тиждень до прибуття в ендемічний щодо малярії регіон. Якщо це неможливо, необхідно призначити ударну дозу препарату. Для дорослих з масою тіла більше 45 кг вона дорівнюється одній таблетці Ларіаму (250 мг) на добу протягом 3 днів підряд, а потім - по 1 таблетці на тиждень. У деяких випадках, наприклад коли пацієнт приймає інші лікарські засоби, бажано починати профілактику за 2-3 тижні до від’їзду, щоб переконатись у добрій переносимості одночасно прийнятих препаратів. Щоб зменшити ризик захворювання малярією після виїзду з ендемічного регіону, профілактику продовжують ще протягом 4 тижнів.

Лікування. Рекомендована сумарна терапевтична доза мефлохіну становить 20 - 25 мг/кг.

Розподіл сумарної терапевтичної дози на 2-3 прийоми з інтервалом 6-8 годин може зменшити частоту і ступінь тяжкості побічних дій.

Досвіду застосування сумарних доз, що перевищують 6 таблеток, особами з дуже великою надлишковою масою тіла немає.

Дозування в особливих випадках.

Для осіб зі зниженим імунітетом, наприклад для жителів ендемічних щодо малярії регіонів, може виявитися достатньою менша сумарна доза.

Якщо протягом 30 хвилин після прийому препарату у хворого виникло блювання, слід повторно прийняти повну дозу Ларіаму. Якщо блювання виникає через 30 - 60 хвилин після прийому, додатково призначають половину дози.

Після лікування малярії, спричиненої P. vivax, для усунення печінкових форм плазмодіїв показана профілактика рецидивів за допомогою препаратів, що є похідними 8-амінохіноліну (наприклад примахіну).

Якщо повний курс лікування Ларіамом через 48 - 72 години не приводить до поліпшення стану хворого, необхідно вирішити питання про призначення іншого засобу. Якщо в ході профілактики, проведеної за допомогою Ларіаму, розвивається малярія, лікар повинен вирішувати, який препарат вибрати для терапії. Про призначення галофантрина див. “Особливості застосування” і “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”.

При тяжкій гострій малярії Ларіам можна призначати після початкового внутрішньовенного курсу терапії хініном тривалістю не менше 2 - 3 днів. Більшості лікарських взаємодій, що призводять до розвитку побічних реакцій, можна запобігти, якщо приймати Ларіам не раніше, ніж через 12 годин після введення останньої дози хініну.

У регіонах з полірезистентними збудниками малярії може бути доцільним початкове лікування артемізиніном або його похідними, за яким продовжується, по можливості, терапія Ларіамом.

Самостійна невідкладна терапія. Ларіам можна рекомендувати для самостійного прийому в тих випадках, коли одержати невідкладну медичну допомогу не можливо. Самостійне лікування потрібно починати з дози 15 мг/кг. Початкова доза Ларіаму для хворих з масою тіла 45 кг і більше становить, таким чином, 3 таблетки. Якщо медична допомога продовжує залишатися недоступною протягом 24 годин, а тяжкі побічні реакції на препарат не виникають, то через 6 - 8 годин можна прийняти другу частину сумарної терапевтичної дози (для хворих з масою тіла 45 кг і більше - 2 таблетки). Хворі з масою тіла більше 60 кг через 6-8 годин після повторного прийому повинні прийняти ще одну таблетку.

Для підтвердження або виключення можливого діагнозу хворим слід рекомендувати звертатися до лікаря навіть у тому випадку, коли після самостійного лікування вони почувають себе повністю здоровими.

Побічна дія. У дозах, що призначають для лікування гострої малярії, Ларіам може давати побічні реакції, які не відрізняються від симптомів основного захворювання.

Найчастіші побічні реакції під час профілактики Ларіамом звичайно бувають слабко виражені й зменшуються при продовженні застосування препарату, незважаючи на підвищення його концентрацій у плазмі. Частота небажаних явищ під час профілактики мефлохіном порівняно така сама, як при застосуванні інших схем хіміопрофілактики. Профіль побічних дій мефлохіну характеризується домінуванням реакцій з боку нервово-психічної сфери.

Найчастішими побічними ефектами є нудота, блювання, діарея, біль у животі, запаморочення, порушення рівноваги, головний біль, сонливість, безсоння, кошмарні сновидіння.

Рідше відмічаються нижченаведені небажані явища.

Центральна і периферична нервова система: чутлива й рухова нейропатія (у тому числі з парестезіями, тремором і атаксією), судоми, збудження, тривожність, занепокоєння, депресія, панічні атаки, погіршення пам’яті, сплутаність свідомості, галюцинації, агресивні, психотичні і параноїдальні реакції, у поодиноких випадках – суїцидальні ідеї (їх зв’язок із прийомом препарату не встановлений), окремі випадки енцефалопатії.

Серцево-судинна система: порушення кровообігу (гіпотонія, артеріальна гіпертензія, припливи, непритомність), біль у грудній клітці, тахікардія, серцебиття, брадикардія, аритмія, екстрасистолія, транзиторні порушення провідності, окремі випадки атріовентрикулярної блокади.

Шкіра та її придатки: висип, екзантема, еритема, кропив’янка, свербіж, випадання волосся, окремі випадки мультиформної еритеми, синдром Стівенса-Джонсона.

Кістково-м’язова система: м’язова слабкість, судоми в м’язах, міалгії, артралгії.

Інші: порушення зору, розлад вестибулярного апарату, у тому числі запаморочення і порушення слуху, задишка, астенія, нездужання, слабкість, пропасниця, пітливість, озноб, втрата апетиту.

Лабораторні аналізи: транзиторне підвищення активності трансаминаз, лейкопенія або лейкоцитоз, тромбоцитопенія.

Через великий період напіввиведення мефлохіну побічні реакції можуть розвиватися або зберігатися протягом декількох тижнів після останнього прийому препарату.

Дослідження in vitro і in vivo показали, що препарат не спричинює гемолізу, пов’язаного з недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.

Протипоказання. Гіперчутливість до мефлохіну або близьких до нього препаратів (хініну, хінідину).

Не можна профілактично призначати Ларіам особам, в анамнезі у яких є вказівки на виражену депресію, психоз або судоми.

Передозування. При передозуванні Ларіаму можуть виникнути симптоми, зазначені в розділі “Побічна дія”, однак більше виражені. При передозуванні рекомендується викликати блювання або промити шлунок. Необхідно моніторувати функцію серця (по можливості методом ЕКГ) і нервово-психічного статусу протягом щонайменше 24 годин. За необхідності проводять симптоматичні та інтенсивні підтримуючі заходи, зокрема спрямовані на усунення порушень з боку серцево-судинної системи.

Особливості застосування. Ларіам може збільшити ризик судом у хворих на епілепсію. Отже, таким пацієнтам препарат можна призначати тільки з метою лікування за наявності абсолютних показань до його застосування.

У хворих з порушенням функції печінки виведення мефлохіну може сповільнюватися, внаслідок чого концентрації препарату в плазмі підвищуються.

Через небезпеку потенційно загрожующих життю подовжень інтервалу QTc разом з Ларіамом або після нього не можна призначати галофантрин. Даних щодо застосування Ларіаму після галофантрину немає.

При розвитку тривожності, депресії, занепокоєння або порушення свідомості при профілактичному застосуванні Ларіаму препарат треба відмінити.

Досвід застосування Ларіаму для лікування дітей до 3 місяців або з масою тіла менше 5 кг обмежений.

Вагітність і лактація

Хоча досвід клінічного застосування Ларіаму не виявив у нього ніяких ембріотоксичних або тератогенних ефектів, призначати його слід у першому триместрі вагітності тільки в тому випадку, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик для плода. Жінкам дітородного віку під час профілактики малярії за допомогою Ларіаму рекомендується застосовувати методи контрацепції. Однак при виникненні вагітності на фоні хіміопрофілактики малярії Ларіамом показань до її переривання немає.

Активність невеликих кількостей мефлохіну, що потрапляють у грудне молоко, не відома. Досить велика кількість даних дозволяє припускати, що у грудних дітей, які приймають Ларіам, ніяких побічних реакцій не розвивається.

Вплив на здатність управління транспортними засобами та працювати з механізмами

Хворі, у яких при прийомі мефлохіну виникають запаморочення, порушення рівноваги або інші порушення з боку центральної або периферичної нервової системи, повинні дотримуватись обережності відносно видів діяльності, що вимагають повного розумового включення, а також опорно-рухової координації.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Одночасний прийом Ларіаму та інших хімічно близьких сполук (хініну, хінідину і хлорохіну) може спричинити зміни ЕКГ і збільшити ризик судом. Є дані про те, що застосування галофантрина після мефлохіну призводить до істотного подовження інтервалу QTc. При терапії тільки мефлохіном клінічно значущого подовження QТc не буває. Це, очевидно, єдина клінічно важлива взаємодія такого роду, властива Ларіаму, хоча теоретично одночасний прийом інших препаратів, що впливають на серцеву провідність (наприклад антиаритмічних засобів або бета-адреноблокаторів, блокаторів кальцієвих каналів, антигістамінних засобів, зокрема Н₁-блокаторів, трициклічних антидепресантів і фенотіазинів), також може відігравати роль у подовженні інтервалу QТc. Даних, які б переконливо підтвердили або відкинули вплив одночасного прийому мефлохіну та перелічених препаратів на функцію серця, немає.

Застосування Ларіаму хворими, які приймають протисудомні препарати (наприклад валпроєву кислоту, карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн), може зменшити протисудомний ефект останніх, знижуючи їх концентрацію в плазмі. У деяких випадках може знадобитися корекція дози протисудоромних препаратів.

Якщо Ларіам приймають одночасно з пероральними живими черевнотифозними вакцинами, не можна виключити зменшення імуногеності останніх. Тому вакцинацію живими ослабленими вакцинами потрібно завершити не менше, ніж за 3 дні до першого прийому Ларіаму.

Інші лікарські взаємодії Ларіаму не відомі. Проте особи, що від’їжджають в ендемічний регіон і одержують інші препарати, зокрема антикоагулянти або протидіабетичні засоби, перед від’їздом повинні пройти медичний контроль.

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей та захищеному від вологи місці при температурі не вище 35°С. Термін придатності - 3 роки.