Флударабин инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна назва: fludarabine;

основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошок білого кольору;

склад: 1 флакон містить флударабіну фосфату 50 мг;

допоміжні речовини: манітол, натрію гідроксид.

 

Форма випуску. Порошок ліофілізований для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні засоби; антиметаболіти. Структурні аналоги пурину. Код ATC L01BB05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Флударабін у вигляді флударабіну фосфату є фторованим нуклеотидним аналогом противірусного засобу відарабіну, 9-β-D-арабінофураносиладенін (ара-А), який є відносно стійким до дезамінування аденозиндезаміназою.

Флударабіну фосфат швидко дефосфорилюється до 2F-ара-А, який поглинається клітинами і потім всередині клітин фосфорилюється дезоксицитидинкіназою до активного трифосфату, 2F-ара-АТР. Було показано, що цей метаболіт інгібує рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полімеразу α, δ, та ε, ДНК-примазу і ДНК-лігазу, таким чином інгібуючи синтез ДНК. Крім того, відбувається часткове інгібування РНК-полімерази ІІ і послідовне зменшення синтезу протеїнів.

Хоча деякі аспекти механізму дії 2F-ара-АТР все ще залишаються нез’ясованими, вважається, що дія на ДНК, РНК і синтез протеїнів сприяє інгібуванню росту клітин пухлини та інгібування синтезу ДНК, що є домінуючим фактором. Крім того, дослідження in vitro показали, що дія 2F-ара-А на лімфоцити при хронічному лімфолейкозі спричиняє масштабну фрагментацію ДНК і збільшує частку загиблих клітин через апоптоз.

Фармакокінетика. Вивчалася після швидкого внутрішньовенного введення, короткочасного та наступного тривалого введення доз флударабіну фосфату (флударабін, 2F-ара-АМР). Дія 2F-ара-А показала аналогічний фармакокінетичний профіль у хворих на хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ) і не-Ходжкінса лімфому низького ступеня злоякісності (НЛНХ).

Не було виявлено будь-якого чіткого зв'язку між фармакокінетикою 2F-ара-А та ефективністю лікування хворих на рак. Проте поява нейтропенічних і гематокритних змін показала, що цитотоксичність флударабіну фосфату пригнічує гемопоез залежно від дози.

 

Розподіл.

2F-ара-АМР є водорозчинними проліками флударабіну (2F-ара-А), який швидко та кількісно дефосфорилюється в організмі людини до нуклеозиду (2F-ара-А). Інший метаболіт, 2F-ара-гіпоксантин, який являє собою основний метаболіт у собак, спостерігався у людей лише у незначних кількостях.

Після одноразового вливання дози 2F-ара-АМР у 25 мг/м² хворим на ХЛЛ протягом 30 хвилин вміст 2F-ара-А досяг середньої максимальної концентрації у плазмі у 3,5-3,7 μМ наприкінці вливання. Відповідні рівні 2F-ара-А після п'ятої дози показали помірне накопичення з максимальним середнім рівнем у 4,4-4,8 μМ наприкінці введення. Протягом лікування за п'ятиденною схемою найнижче значення рівня 2F-ара-А у плазмі крові збільшилося приблизно вдвічі. Накопичення 2F-ара-А протягом кількох циклів лікування може бути виключено. Постмаксимальні рівні послаблювалися за три фази ліквідації з початковим періодом напіврозпаду приблизно у 5 хвилин, проміжним періодом напіврозпаду приблизно у 1-2 години та кінцевим періодом напіврозпаду приблизно у 20 годин.

Порівняння даних з фармакокінетики 2F-ара-А, одержаних під час різних досліджень, дало середнє значення повного плазмового кліренсу у 79 мл/хв/м² (2,2 мл/хв/кг) і середній об'єм розповсюдження у 83 л/м² (2,4 л/кг). Дані показали високу варіабельність для різних осіб. Після внутрішньовенного введення флударабіну фосфату рівні вмісту в плазмі 2F-ара-А та площі під часовими кривими рівня плазми збільшувалися лінійно разом із дозою, тоді як період напіврозпаду, плазмовий кліренс і об’єми розповсюдження залишалися постійними незалежно від дози, що свідчило про лінійний характер залежності від дози.

 

Виведення.

Видалення 2F-ара-А відбувається переважно шляхом ниркової екскреції. 40-60 % введеної внутрішньовенно дози виводилося разом із сечею. Вивчення масового балансу у лабораторних тварин з ³Н-2F-ара-АМР показало повний вихід із сечею речовин з радіоактивною міткою.

 

Показники в особливих груп пацієнтів.

Особи із послабленою нирковою функцією показали знижений кліренс виведення препарату з організму, що свідчило про необхідність зменшення дози. Дослідження з протеїнами плазми людини in vitro виявило виразну тенденцію зв'язування протеїну з 2F-ара-А.

Показання для застосування.

Флударабін показаний для лікування хворих на В-клітинний хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ) і не-Ходжкінса лімфому низького ступеня злоякісності (НЛНХ), для яких виявилося неефективним лікування, курс якого включав принаймні один стандартний алкілуючий препарат або хвороба яких прогресувала під час або після такого лікування.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі

Лікування Флударабіном слід проводити під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід проведення протипухлинної терапії.

Рекомендується вводити Флударабін тільки внутрішньовенно. Не було зареєстровано жодного випадку, коли позавенне введення Флударабіну спричинювало тяжкі місцеві негативні реакції. Проте слід уникати ненавмисного випадкового введення.

Рекомендована доза становить 25 мг флударабіну фосфату на 1 м² поверхні тіла і вводиться внутрішньовенно щодня протягом 5 днів поспіль через кожні 28 днів. Для ін’єкції вміст кожного флакона слід розчинити у 2 мл води. Кожен мілілітр одержаного розчину міститиме 25 мг флударабіну фосфату (див. пункт "Інструкції щодо використання/поводження").

Необхідна доза (розрахована виходячи з площі поверхні тіла пацієнта) набирається у шприц. Для внутрішньовенного болюсного введення ця доза потім розводиться у 10 мл 0,9% розчину хлориду натрію. Інакше необхідну дозу, набрану у шприц, можна розводити у 100 мл 0,9% розчину хлориду натрію та вводити протягом приблизно 30 хвилин.

Тривалість лікування залежить від успіху лікування і толерантності до препарату.

Хворі на ХЛЛ мають одержувати Флударабін до досягнення найкращого результату (повна або часткова ремісія частіше настає через 6 циклів), а потім прийом препарату слід припинити.

Хворим на не-Ходжкінса лімфому низького ступеня злоякісності (НЛНХ) рекомендовано курс лікування Флударабіном до досягнення найкращого результату (повна або часткова ремісія). Після досягнення найкращого результату слід розглянути питання про необхідність проведення ще двох циклів лікування для закріплення результату. Під час клінічних досліджень хворих на НЛНХ більшість пацієнтів пройшли не більше 8 циклів лікування.

Діти.

Безпека та ефективність дії Флударабіну у дітей не визначалися.

Пацієнта зі зниженою функцією нирок.

Для пацієнтів зі зниженою функцією нирок дози потребують корекції. Якщо кліренс креатиніну знаходиться в межах 30–70 мл/хв, дозу слід зменшити до 50%, і для оцінки токсичності необхідно проводити ретельний гематологічний моніторинг. Для одержання додаткової інформації див. розділ "Особливості застосування'. Флударабін протипоказаний, коли кліренс креатиніну < 30 мл/хв.

Інструкції щодо використання/поводження.

Вагітні з медичного персоналу не повинні працювати з Флударабіном.

Необхідно дотримуватися встановлених процедур щодо належного поводження та утилізації при роботі з цитотоксичними лікарськими препаратами. Будь-які розлиті ліки або їх залишки повинні утилізовуватися шляхом спалення.

Флударабін треба готувати для парентерального використання шляхом асептичного додавання стерильної води для ін'єкцій. Після розведення у 2 мл стерильної води для ін'єкцій твердий брикет повинен повністю розчинитися за 15 секунд або швидше. 1 мл готового розчину містить 25 мг флударабіну фосфату, 25 мг манітолу, а також гідроксид натрію для корекції рН до 7.7. Значення рН для готового продукту може коливатися від 7,2 до 8,2. Під час клінічних досліджень продукт розводився у 100 мл або 125 мл 5% розчину декстрози або 0,9 % хлориду натрію.

Під час виготовлення та роботи із розчином Флударабіну слід бути надзвичайно обережними. Рекомендується застосовувати латексні рукавички та захисні окуляри з метою уникнення потрапляння на тіло в разі пошкодження ампули чи будь-якого іншого випадкового розлиття рідини. У разі потрапляння розчину на шкіру або слизову оболонку ці місця слід ретельно вимити водою з милом. Якщо препарат потрапив в очі, треба ретельно промити їх великою кількістю води. Уникати потрапляння ліків у дихальні шляхи.

Побічна дія. Виходячи з досвіду внутрішньовенного введення Флударабіну, найбільш поширеними негативними наслідками є ураження кісткового мозку (нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія), пропасниця, застуди та інфекції, включаючи пневмонію. Іншими наслідками, про які часто повідомляється, є набряки, нездужання, втома, слабкість, периферична невропатія, порушення зору, відсутність апетиту, нудота, блювання, діарея, стоматит і висипання на шкірі. У пацієнтів, яких лікували Флударабіном, траплялися випадки тяжких, спричинених умовно-патогенними збудниками, інфекцій. Повідомлялося про випадки смерті внаслідок тяжких побічних ефектів.

Негативні побічні ефекти, про які найчастіше повідомляється, та ті реакції, які, найбільш очевидно, пов’язані з даним препаратом, наведені нижче відповідно до уражених органів. Їх частота (поширені >= 1 %, ті, що рідко трапляються >= 0,1 % та < 1 %) базується на даних клінічних випробувань, незалежно від причинного зв’язку з Флударабіном. Поодинокі наслідки (< 0,1 %) визначалися головним чином на підставі даних, одержаних після надходження препарату у широкий продаж.

• Загальні реакції.

Звичайно повідомлялося про пропасницю, застуди, інфекції, нездужання, слабкість і втому.

• Система крові.

Повідомлялося про гематологічні явища (нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія) у більшості пацієнтів, яких лікували Флударабіном. Ураження кісткового мозку можуть бути тяжкими та кумулятивними. Тривалий вплив Флударабіну на зменшення кількості Т-лімфоцитів може призвести до підвищеного ризику інфекцій, що спричинені умовно-патогенними збудниками, включаючи інфекції, зумовлені латентною вірусною реактивацією, наприклад, прогресуюча багатофокальна лейкоенцефалопатія.

Клінічно важливі аутоімунні явища рідко трапляються у пацієнтів, які одержують Флударабін (див. розділ "Особливості застосування").

• Травна система та метаболізм.

Шлунково-кишкові розлади, такі як нудота і блювання, відсутність апетиту, діарея та стоматит, – поширені явища. Повідомлялося про шлунково-кишкові кровотечі, головним чином пов’язані із тромбоцитопенією, у пацієнтів, які лікувалися Флударабіном.

Повідомлялося про синдром лізису пухлини у пацієнтів, які лікуються Флударабіном. Ця категорія небажаних наслідків може включати гіперурикемію, гіперфосфатемію, гіпокальціємію, метаболічний ацидоз, гіперкаліємію, гематурію, уратну кристалурію та ниркову недостатність. Про початок цього синдрому може свідчити біль у боці та гематурія.

Часто повідомлялося про набряки.

Зміни активності ферментів печінки та підшлункової залози зустрічаються рідко.

• Нервова система.

Кома та тривожне збудження трапляються нечасто, а сплутаність свідомості не є звичайною. Часто спостерігалася периферійна невропатія.

• Органи чуття.

Часто повідомлялося про випадки порушення зору у пацієнтів, які лікувалися Флударабіном. Зрідка траплялися неврит зорового нерва, зорова невропатія та сліпота.

• Дихальна система.

Часто виникає пневмонія. Легеневі алергічні реакції на Флударабін (легеневі інфільтрати/пневмоніти/фіброз) у поєднанні із задишкою та кашлем трапляються у поодиноких випадках.

• Серцево-судинна система.

У поодиноких випадках повідомлялося про серцеву недостатність та аритмію у пацієнтів, яких лікували Флударабіном.

• Сечостатева система.

Повідомлялося про поодинокі випадки геморагічного циститу у пацієнтів, які лікувалися Флударабіном.

• Шкіра та деривати.

Часто повідомлялося про висипання на шкірі у пацієнтів, яких лікували Флударабіном.

В окремих випадках може розвинутися синдром Стівенса – Джонсона або токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).

 

 Протипоказання.

Флударабін протипоказаний тим пацієнтам, які мають підвищену чутливість до цього препарату або його компонентів, пацієнтам з послабленою функцією нирок, у яких кліренс креатиніну < 30 мл/хв, і хворим на декомпенсовану гемолітичну анемію.

Флударабін протипоказаний під час вагітності та у період годування груддю.

 Передозування.

Введення великих доз Флударабіну супроводжувалося необоротним токсикозом центральної нервової системи, що спричиняло сліпоту, кому та смерть. Великі дози препарату можуть стати причиною появи тяжкої тромбоцитопенії та нейтропенії, зумовлених ураженням кісткового мозку.

Специфічний антидот при передозуванні Флударабіну не відомий. Лікування полягає у припиненні введення медичного препарату та у підтримуючій терапії.

Особливості застосування.

• Нейротоксичність.

При прийомі великих доз під час досліджень із введенням різних доз у хворих на гострий лейкоз лікування Флударабіном супроводжувалося серйозними неврологічними побічними наслідками, включаючи сліпоту, кому та смерть. Таке тяжке отруєння центральної нервової системи виникало у 36% пацієнтів, яким вводили внутрішньовенно дози, які приблизно у чотири рази перевищували (96 мг/м² на добу протягом 5-7 днів) дозу, рекомендовану для лікування ХЛЛ і НЛНХ. У пацієнтів, яким вводили дози препарату, що були у межах дози, рекомендованої для ХЛЛ і НЛНХ, тяжкі токсичні ураження центральної нервової системи траплялися рідше (кома і тривожне збудження) або надзвичайно рідко (сплутаність свідомості). Пацієнтів необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознак неврологічних побічних дій препарату.

Вплив постійного прийому Флударабіну на центральну нервову систему не відомий. Проте у деяких дослідженнях пацієнти витримували рекомендовану дозу протягом відносно тривалих періодів лікування, тобто коли проводилося до 26 курсів лікування.

• Тяжкий стан здоров’я у пацієнтів.

Пацієнтам із послабленим станом здоров’я необхідно вводити Флударабін обережно та після ретельного аналізу співвідношення ризик/користь. Це особливо стосується пацієнтів із серйозними порушеннями функції кісткового мозку (тромбоцитопенія, анемія та/або гранулоцитопенія), з імунодефіцитом або із захворюванням, спричиненим умовно-патогенною інфекцією в анамнезі.

• Порушена функція печінки.

Немає даних щодо прийому Флударабіну пацієнтами з порушенням функції печінки. Цій групі пацієнтів необхідно приймати Флударабін обережно і застосовувати лише у разі, коли очікуваний позитивний ефект від препарату перевищує потенційний ризик.

• Ураження кісткового мозку.

Повідомлялося про тяжке ураження кісткового мозку, особливо анемію, тромбоцитопенію та нейтропенію, у пацієнтів, яких лікували Флударабіном. У дослідженні 1-ї фази, що проводилося у пацієнтів із солідними пухлинами, середній час досягнення найнижчого рівня становив 13 днів (від 3 до 25 днів) для гранулоцитів і 16 днів (від 2 до 32 днів) - для тромбоцитів. Більшість пацієнтів мали гематологічні порушення до початку лікування або внаслідок хвороби, або як результат попереднього лікування, яке спричинило ураження кісткового мозку. Спостерігається кумулятивне ураження кісткового мозку. Хоча ураження кісткового мозку, спричинене хіміотерапією, часто є оборотним, введення флударабіну фосфату вимагає ретельного гематологічного моніторингу.

Флударабін є сильнодіючим протипухлинним засобом з потенційно значною побічною токсичною дією. Пацієнтів, які проходять курс лікування Флударабіном, необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознак гематологічного та негематологічного токсикозу. Для виявлення розвитку анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії рекомендується періодично проводити загальний аналіз периферійної крові.

• Переливання крові або її компонентів.

Реакція "трансплантат проти хазяїна" (реакція перелитих імунокомпетентних лімфоцитів на організм "хазяїна"), спостерігалося після переливання неопроміненої крові пацієнтам, яких лікують Флударабіном. Часто повідомлялося про фатальний наслідок цієї хвороби. Тому пацієнтам, які потребують переливання крові та які проходять або пройшли лікування Флударабіном, необхідно переливати тільки опромінену кров.

• Ураження раком шкіри.

Повідомлялося про погіршення перебігу або рецидив раку шкіри у декількох пацієнтів під час або після лікування Флударабіном.

• Синдром лізису пухлини.

Повідомлялося про синдром лізису пухлини, пов’язаний з лікуванням Флударабіном, у пацієнтів з великими пухлинами. Оскільки Флударабін може давати реакцію вже на першому тижні лікування, необхідно вжити запобіжних заходів при лікуванні пацієнтів із ризиком розвитку цього ускладнення.

• Аутоімунні прояви.

Було зареєстровано, що, незалежно від будь-яких аутоімунних процесів в анамнезі або стану реакції Кумбса, під час або після лікування Флударабіном можуть виникати аутоімунні ускладнення, що загрожують життю та іноді мають летальний кінець (наприклад аутоімунна гемолітична анемія, аутоімунна тромбоцитопенія, тромбоцитопенічна пурпура, пухирчатка, синдром Еванса). У більшості пацієнтів, які хворіли на гемолітичну анемію, після провокаційної проби Флударабіном розвивався рецидив гемолітичного процесу.

Пацієнтам, які проходять курс лікування Флударабіном, необхідно проводити ретельний моніторинг для виявлення ознак аутоімунної гемолітичної анемії (зниження гемоглобіну, пов’язане з гемолізом і позитивною реакцією Кумбса). У разі гемолізу рекомендується припинити лікування Флударабіном. Для аутоімунної гемолітичної анемії найпоширенішими лікувальними заходами є переливання крові (опроміненої, див. вище) та застосування глюкоадренокортикоїдних препаратів.

• Порушення функції нирок.

Кліренс основного метаболіту плазми 2F-ара-A корелює з кліренсом креатиніну, що свідчить про важливість ниркового шляху екскреції для виведення цієї сполуки. Пацієнти з ослабленою функцією нирок становлять у цьому розумінні групу ризику (AUC 2F-ара-A).

Тому, якщо на підставі клінічних досліджень існує припущення щодо порушення функції нирок або якщо вік пацієнтів перевищує 70 років, необхідно визначати кліренс креатиніну. Якщо кліренс креатиніну перебуває у межах 30 -70 мл/хв, дозу Флударабіну слід зменшити до 50%, і для оцінки токсикозу слід проводити ретельний гематологічний моніторинг. Лікування Флударабіном протипоказано, якщо кліренс креатиніну менше 30 мл/хв.

• Особи похилого віку.

Оскільки дані щодо введення Флударабіну для лікування осіб похилого віку (> 65 років) обмежені, необхідно обережно підходити до лікування таких пацієнтів Флударабіном.

• Контрацепція.

Жінки репродуктивного віку або чоловіки повинні обов’язково застосовувати протизаплідні засоби протягом принаймні 6 місяців після припинення лікування.

• Вакцинація.

Необхідно уникати вакцинації живими вакцинами під час та після лікування Флударабіном.

• Вагітність.

Дослідження ембріотоксичності у тварин показали можливість ембріотоксичної та/або тератогенної дії, що свідчить про значний ризик виникнення таких явищ у людей при прийомі визначеної терапевтичної дози. Дані доклінічних досліджень на щурах показали перенесення флударабіну фосфату та/або метаболітів крізь плацентарний бар’єр.

Повідомлялося про один випадок введення флударабіну фосфату на ранніх строках вагітності, що призвело до скелетних і серцевих пороків розвитку новонародженого.

Флударабін не можна застосовувати під час вагітності .

Необхідно рекомендувати жінкам репродуктивного віку уникати вагітності, а якщо жінка завагітніла, вона повинна негайно повідомити про це лікаря.

• Годування груддю.

Невідомо, чи виділяється цей препарат у материнське молоко у людини.

Проте дані доклінічних досліджень свідчать, що флударабіну фосфат та/або метаболіти переходять з материнської крові у молоко.

Таким чином, на період лікування Флударабіном годування груддю необхідно припинити.

Вплив на здатність керувати автомобілем і використовувати механізми.

Вплив лікування Флударабіном на здатність пацієнтів керувати автомобілем і працювати з механізмами не оцінювався.

Наркотична залежність та звикання до препарату. Не відомі.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

У клінічних дослідженнях при застосуванні Флударабіну разом з пентостатином (дезоксикоформіцин) для лікування рефрактерного хронічного лімфолейкозу (ХЛЛ) спостерігався неприпустимо високий відсоток фатального легеневого токсикозу. Тому не рекомендується використання Флударабіну разом з пентостатином.

Терапевтична дія Флударабіну може зменшитися при прийомі дипіридамолу та інших препаратів, що уповільнюють поглинання аденозину.

Несумісність. Препарат для внутрішньовенного введення не повинен змішуватися з іншими лікарськими препаратами.

Умови та термін зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25⁰С у захищеному від світла, недоступному для дітей місці.

Термін придатності Флударабіну, що зберігається як ліофілізований порошок у флаконах, становить 24 місяці. Розведений Флударабін треба використати протягом 8 годин з моменту розведення.