Эффективность противорецидивной терапии пиелонефрита у детей

Предмет острых дискуссий до настоящего времени – вопрос о принципах противорецидивной терапии и ее эффективности у детей, больных пиелонефритом. Единой точки зрения в клинической педиатрии по этой проблеме нет, и нередко высказываются противоположные

Предмет острых дискуссий до настоящего времени – вопрос о принципах противорецидивной терапии и ее эффективности у детей, больных пиелонефритом. Единой точки зрения в клинической педиатрии по этой проблеме нет, и нередко высказываются противоположные мнения. В рекомендациях по лечению пиелонефрита длительность противорецидивной терапии колеблется от 1-2 недель до 4-5 лет [1, 4, 5, 9, 10].

Для противорецидивного лечения пиелонефрита долгое время применяли Бисептол, который характеризуется широким антимикробным спектром [2]. Бисептол – сложный препарат, в состав которого входят триметоприм и сульфонамид сульфаметоксазол в пропорции 1:5. Препарат обладает бактерицидным эффектом, который проявляется благодаря синергизму действия обоих компонентов, отдельно действующих бактериостатически. Механизм действия Бисептола связан с торможением бактерийного синтеза тетрагидрофолиевой кислоты, необходимой для синтеза тимидина, пуринов и в окончательном результате нуклеиновых кислот. Следует отметить, что оба компонента препарата влияют на разные этапы этого синтеза: сульфаметоксазол тормозит образование дигидрофолиевой кислоты путем блокады, на основе антагонизма встроения парааминобензойной кислоты (ПАБК) в частицу фолиевой кислоты. Триметоприм тормозит редуктазу дигидрофолиевой кислоты, не позволяя осуществлять синтез тетрагидрофолиевой кислоты [3]. Такой двухэтапный механизм действия Бисептола повышает его эффективность, противодействует возникновению лекарственной устойчивости.

Бисептол характеризуется широким антимикробным спектром. Препарат активен в отношении большинства аэробных грамотрицательных бактерий, следует иметь в виду значительные колебания чувствительности к Бисептолу клинических штаммов аэробных грамотрицательных бактерий. За последние годы регистрируется рост числа штаммов, устойчивых к препарату, что непосредственно связано с его широким, часто бесконтрольным применением в клинической практике более 30 лет. Бисептол активен в отношении грамположительных кокков с наибольшей активностью, стафилококков, а также ряда типичных внутриклеточных патогенов. Такой широкий антимикробный спектр Бисептола может служить основой для его применения при пиелонефрите у детей.

Целью настоящей работы была оценка эффективности различных схем противорецидивной профилактики пиелонефрита у детей.

Материал и методы исследования

Под наблюдением находилось 275 больных пиелонефритом детей, у 66,9% из них заболевание было хроническое, в том числе у 16% латентное, у 50,9% рецидивирующее. У 29,9% больных пиелонефрит верифицирован как вторичный. Большинство детей (75,6%) было в возрасте 4-12 лет, длительность заболевания к началу обследования у 46,5% детей составляла 1-3 года. Верификацию диагноза пиелонефрита проводили на основании данных клинического, лабораторно-биохимического, термографического, рентгенорадиологического и урологического исследований по общепринятым критериям.

Больные получали противорецидивную терапию, включавшую антибактериальные и антигистаминные препараты, а также фитотерапию. Антибактериальные препараты назначали с учетом чувствительности к ним микрофлоры мочи и ее рН. Для коррекции реакции мочи в период лечения использовали соответствующую диету, для подкисления мочи употребляли такие продукты, как белый хлеб, твердый сыр, печень, говядину, ветчину, крупы, лимонный сок; для ощелачивания мочи – картофель (особенно запеченный или сваренный в мундире), свиное сало, свежие яблоки, капусту, арбузы, тыкву, морковь, молоко, минеральную воду (боржоми, славянская, нафтуся).

В период между курсами антибактериальной терапии применяли фитотерапию, используя травяные сборы, чередуя их: сбор №1 – зверобой, листья брусники, крапива, кукурузные рыльца; сбор № 2 – листья толокнянки, почечный чай, плоды шиповника, спорыш; сбор № 3 – хвощ полевой, березовые почки, корень солодки, тысячелистник; сбор № 4 – плоды можжевельника, листья шалфея, цветы ромашки, трава золототысячника.

Динамическое наблюдение за больными включало клиническое, лабораторно-биохимическое и бактериологическое исследования. Интенсивность реакции ацетилирования оценивали по активности N-ацетилтрансферазы, инактивирующей изониазид после приема тест-дозы 10 мг на 1 кг массы тела. Концентрацию изониазида в суточной моче определяли на полярографе 1.Р-7е (Чехия), связывающую способность альбумина сыворотки крови – по методике С.И. Чегера [8], а его конформационные изменения – по методике Г.В. Троицкого и соавт. [6]. Для определения модифицированной формы сывороточного альбумина электрофореграммы обрабатывали 10% трихлоруксусной кислотой и этанолом. Адгезивность эпителиальных клеток оценивали по A. Schaeffer и соавт. [13], адгезивную способность эпителиальных клеток – по коэффициенту адгезивностн (процент эпителиальных клеток, имеющих на своей поверхности прикрепленные бактерии) и среднему показателю адгезии (среднее количество микробов, прикрепившихся к одной эпителиальной клетке, при условии подсчета не менее 25 клеток и не более 5 клеток в одном поле зрения микроскопа).

Результаты и их обсуждение

Для профилактики рецидивов пиелонефрита мы использовали прерывистое назначение антибактериальных препаратов по схеме: 7-10 дней каждого месяца в течение 6 месяцев (первая группа пациентов). Рецидивы заболевания, как правило, возникали в первые 3 месяца после выписки детей из стационара. В связи с этим во второй группе детей с профилактической целью антибактериальные препараты назначали по такой схеме чередования: 7-10 дней каждого месяца в течение 3 месяцев после окончания основного курса лечения (вторая группа). Через 6 месяцев после выписки из больницы полная клинико-лабораторная ремиссия (ПКЛР) сохранялась у 44 (78,6%) детей первой группы и у 97 (82,8%) детей второй, что свидетельствовало об отсутствии преимущества 6-месячного прерывистого назначения химиопрепаратов перед 3-месячным (p>0,05). Спустя год полная клинико-лабораторная ремиссия сохранялась у 36 (64,3%) детей первой группы и у 86 (73,5%) детей второй группы. Средняя частота рецидивов заболевания в группах на фоне противорецидивного лечения составляла соответственно 0,32 и 0,24 случаев в год на 1 больного (табл.1).

В последнее время в литературе появились сообщения [2, 10, 14] об эффективности противорецидивного лечения больных пиелонефритом с помощью малых доз химиопрепаратов, в частности Бисептола (триметоприма-сульфаметоксазола).

Мы применяли Бисептол как средство химиопрофилактики рецидивов пиелонефрита у 52 больных (у 30 с латентным, у 22 с рецидивирующим течением заболевания). Препарат назначали однократно на ночь в дозах, составляющих 1/4-1/2 суточной, непрерывно в течение 3 месяцев. Бисептол, как средство противорецидивной профилактики пиелонефрита, оказался эффективным у 27 (90%) больных с латентным течением заболевания и только у 13 (59,1%) больных – с рецидивирующим течением, при этом только у 2 больных с вторичным хроническим пиелонефритом сохранялась частичная клинико-лабораторная ремиссия в течение года.

Чем же обусловлена терапевтическая эффективность малых доз Бисептола и других препаратов при профилактике пиелонефрита у детей? Показано, что однократный прием некоторых химиопрепаратов в дозах, составляющих 1/4-1/2 суточной, создает достаточно высокие их концентрации в течение суток [2]. Согласно полученным нами данным, это может быть обусловлено, прежде всего, низким уровнем метаболизма лекарственных средств, поскольку Бисептол, как и другие сульфаниламидные препараты, превращается в организме в неактивные метаболиты при реакции ацетилирования с помощью N-ацетилтрансферазы. Однако у большинства детей, больных пиелонефритом (78,8%), мы отмечали низкую активность N-ацетилтрансферазы и соответственно медленный тип реакции ацетилирования. Это особенно касается детей с хроническим течением заболевания, поскольку медленный тип реакции ацетилирования был выявлен у 85% из них.

Следовательно, низкая активность N-ацетилтрансферазы способствует более медленному метаболизму ряда химиопрепаратов, поддерживая их концентрации в организме на высоком уровне в течение длительного времени.

Другим важным фактором, влияющим на концентрацию антибактериальных препаратов, является их связывание с белками крови [3, 7]. Среди белков плазмы эту функцию выполняет в основном сывороточный альбумин, обеспечивающий связывание и транспорт различных эндо- и экзогенных низкомолекулярных веществ, в том числе и лекарственных препаратов [8]. Связывающая способность альбумина оказывает значительное влияние на фармакокинетику, фармакодинамику и терапевтическую эффективность антибактериальных препаратов, применяемых для лечения заболевания [3, 7, 8]. В связи с этим мы сочли необходимым изучить связывающую способность альбумина и его конформационные изменения у детей, больных пиелонефритом (рис.).

Уровень относительного содержания альбумина в белковых фракциях сыворотки крови показал, что перераспределение различных фракций белка при пиелонефрите не приводит к изменению среднего уровня альбуминов как при остром, так и при хроническом течении заболевания, только у больных хроническим пиелонефритом наблюдалась тенденция к более высокому (56,3 ± 0,9%), чем при остром течении заболевания (52,8 ± 3,4%), содержанию альбумина (р > 0,05). Однако связывающая способность альбумина у больных пиелонефритом оказалась сниженной по сравнению с таковой у здоровых детей (табл. 2). Так, у детей, больных острым пиелонефритом связывающая способность альбумина составляла 0,191±0,013 ед. экстинкции (в контроле 0,27±0,012 ед. экстинкции; (р < 0,05), а при хроническом – 0,146±0,008 ед. экстинкции (р < 0,01). У детей с хроническим пиелонефритом связывающая способность альбумина оказалась достоверно более низкой, чем при остром (р < 0,01). Связывающая способность альбумина у больных хроническим первичным и вторичным пиелонефритом не различается (р > 0,05), снижение ее у детей с пиелонефритом может быть обусловлено конформационными изменениями, возникающими при синтезе альбумина. Содержание модифицированного альбумина в сыворотке крови у больных пиелонефритом было увеличено в 5-8 раз (14,5±2,8%, р < 0,05) по сравнению с этим показателем у здоровых детей (2,5 ± 0,35%). Особенно возрастало количество модифицированного альбумина у больных хроническим пиелонефритом с давностью заболевания более 3 лет (21,3 ± 2,4%; р < 0,001).

Полученные нами результаты свидетельствуют о значительном снижении связывающей способности альбумина при хроническом пиелонефрите, что обусловлено, вероятно, увеличением количества конформационноизмененного альбумина в сыворотке крови, синтез которого возрастает в печени. Кроме того, при длительном хроническом течении пиелонефрита в крови у детей накапливаются продукты метаболизма, транспорт которых осуществляется путем связывания с альбуминами. Это в свою очередь уменьшает связывающую емкость сывороточного альбумина и приводит к увеличению синтеза модифицированного альбумина.

Таким образом, у детей, больных пиелонефритом, снижается связывающая способность альбумина в результате возникающих конформационных изменений, что, по-видимому, сказывается на фармакокинетике антибактериальных препаратов, их связывании с альбумином, на концентрации и скорости выведения из организма. Вместе с тем, полученные результаты не могут полностью объяснить эффективность малых доз Бисептола (триметоприма-сульфаметоксазола) при его применении для противорецидивной профилактики, поскольку к препарату чувствительны только 27,3% штаммов уринокультур, выделенных у больных пиелонефритом. Трудно представить, что терапевтическая эффективность препарата обусловлена его бактерицидным или бактериостатическим эффектом, по-видимому, существуют какие-то другие механизмы, позволяющие предотвратить рецидив или реинфицирование органов мочевой системы.

Согласно современным представлениям, инфицирование мочевого тракта и развитие пиелонефрита происходят обычно восходящим путем [1, 11]. В этом процессе начальным этапом является адгезия микроорганизмов к эпителиальным клеткам органов мочевой системы [11, 12]. В связи с этим мы ставили задачу изучить адгезивность эпителиальных клеток здоровых детей и больных пиелонефритом и влияние различных антибактериальных препаратов на нее.

Адгезивную способность определяли на модели клеток буккального эпителия, адгезивность которых, как было показано, имеет очень сильную положительную корреляционную связь (г=0,86, р<0,0001) с адгезивной активностью эпителиальных клеток мочевых путей. Изучая влияние антибактериальных препаратов на адгезивность эпителиальных клеток, мы использовали их средние терапевтические концентрации. Результаты исследований представлены в таблице 3.

Как показали полученные данные, у больных пиелонефритом адгезивность эпителиальных клеток значительно выше, чем у здоровых детей. Адгезивная способность клеток буккального эпителия не различалась в группах больных с острым и хроническим течением заболевания, с наличием или отсутствием обструктивных нарушений органов мочевой системы. Высокая адгезивность эпителия может предрасполагать к инфицированию мочевых путей и способствовать возникновению воспалительного процесса.

Кроме того, оказалось, что все изученные антибактериальные препараты угнетают адгезивные свойства эпителиальных клеток, но степень угнетения под влиянием различных препаратов была неодинаковой. Наиболее значительно адгезивность снижалась под влиянием карбенициллина динатриевой соли, нитроксолина и Бисептола. После инкубации эпителиальных клеток с Бисептолом их адгезивность снижалась практически до нуля, и только единичные клетки сохраняли эту способность.

Выводы

Таким образом, для противорецидивной профилактики пиелонефрита можно применять Бисептол (триметоприм-сульфаметоксазол). Препарат назначают однократно на ночь в малых дозах (1/4-1/2 суточной) непрерывно в течение не менее 3 месяцев после выписки больного из стационара. Такой метод противорецидивной профилактики показан детям с медленным типом ацетилирования, при латентном течении пиелонефрита и отсутствии обструкции в органах мочевой системы. При этом достаточно высокая концентрация препарата в плазме, согласно нашим данным, обусловлена его медленным метаболизмом и низкой связывающей способностью альбумина у больных пиелонефритом из-за увеличенного уровня конформационно-измененного сывороточного альбумина. Терапевтический эффект Бисептола при противорецидивной профилактике объясняется угнетением адгезивных свойств эпителиальных клеток, что препятствует реинфицированию мочевых путей, а не бактерицидным или бактериостатическим действием препарата, к которому были нечувствительными 73,7% штаммов бактерий, выделенных из мочи больных. Больным с рецидивирующим течением хронического пиелонефрита противорецидивное лечение следует проводить прерывистым назначением (на 7-10 дней) химиопрепаратов в течение не более 3 месяцев после выписки из стационара.