Слава Україні!

Клиническая инфектология и паразитология. Часть 3

Клиническая инфектология и паразитология. Часть 3

Тактика ведения пациентов с инфекцией, вызванной вирусом гепатита С. Клинические рекомендации Европейской ассоциации по изучению болезней печени (ЕАИП/EASL) 2015 г.

Назад

Генотип 1, безинтерфероновый вариант 3

  • Пациентов, инфицированных ВГС 1-го генотипа, можно лечить при помощи безинтерфероновой комбинации ежедневной дозой Софосбувира (400 мг) и ежедневной дозой Симепревира (150 мг) в течение 12 недель (А1).
  • На основе данных других безинтерфероновых комбинаций добавление ежедневной дозы Рибавирина в зависимости от веса (1000 или 1200 мг у пациентов <75 кг или >75 кг соответственно) рекомендуется пациентам с циррозом печени (В1).
  • Для пациентов с циррозом печени с противопоказаниями к применению Рибавирина необходимо рассмотреть продление лечения до 24 недель (В1).

Примечания: эти рекомендации основаны на результатах исследования COSMOS Фаза IIb [11]. В первой группе 80 пациентов с предшествующим нулевым ответом на ПЕГ-ИНТЕРФЕРОН-α и Рибавирин и оценкой по шкале METAVIR F0-F2 лечили 12 или 24 недели с Рибавирином или без него. Уровни УВО12 были 93% (13/14) и 96% (26/27) в течение 12 недель терапии без и с Рибавирином соответственно и 93% (14/15) и 79% (19/24) - в течение 24 недель терапии без и с Рибавирином соответственно. Во второй группе 87 не получавших предварительного лечения пациентов и пациентов, имевших ранее нулевые ответы, с F3-F4 согласно METAVIR, лечили 12 или 24 недели с Рибавирином или без него. Уровни УВО12 были 93% (13/14) и 93% (25/27) в течение 12 недель терапии без и с Рибавирином соответственно и 100% (16/16) и 93% (28/30) в течение 24 недель терапии без и с Рибавирином соответственно. Все вирусологические неудачи были из-за рецидивов после лечения [11].

Предварительные результаты двух американских крупномасштабных достоверных исследований с Софосбувиром и Симепревиром показывают, что эта комбинация хорошо переносится и дает высокие показатели УВО, которые, однако, ниже, чем сообщалось в ходе исследования COSMOS, в частности у пациентов в поздней стадии болезни печени [13, 28]. Эти исследования не являются окончательными из-за объемов добавленного Рибавирина к комбинации Софосбувир - Симепревир (добавление Рибавирина было на усмотрение назначающего, и, возможно, различные параметры предыдущего лечения повлияли на результаты). В исследованиях ВГС TARGET 2.0 [13] общий уровень УВО24 составил 89% (269/303). УВО24 был достигнут у 92% (113/123) пациентов без цирроза печени, у 87% (156/180) пациентов - с циррозом и 75% (61/81) пациентов - с циррозом с предыдущей декомпенсацией. УВО24 проявлялся чаще у пациентов с подтипом 1b, чем у пациентов с подтипом 1а: 95% (88/93) и 89% (47/53) соответственно. УВО24 был достигнут у 81% (44/54) пациентов, у которых предварительное лечение ПЕГ-ИНТЕРФЕРОНОМ-α, Рибавирином, а также Телапревиром или Боцепревиром было неудачным, в том числе у 85% (17/20) пациентов без цирроза и 79% (27/34) пациентов с циррозом печени. Предварительные данные достоверного исследования TRIO показали УВО12 у 88% (68/88) не получавших предварительного лечения пациентов без цирроза и у 75% (41/55) не получавших предварительного лечения пациентов с циррозом; уровни УВО составили 87% (64/74) и 76% (53/70) у прошедших лечение пациентов без цирроза печени и пациентов с циррозом печени соответственно (в зависимости от назначенного лечения) [28].

Генотип 1, безинтерфероновый вариант 4

  • Пациентов, инфицированных ВГС 1-го генотипа, можно лечить при помощи безинтерфероновой комбинации ежедневной дозой Софосбувира (400 мг) и ежедневной дозой Даклатасвира (60 мг) в течение 12 недель (А1).
  • На основе данных других безинтерфероновых комбинаций добавление ежедневной дозы Рибавирина в зависимости от веса (1000 или 1200 мг у пациентов <75 кг или ≥75 кг соответственно) рекомендуется пациентам с циррозом печени (В1).
  • Для пациентов с циррозом печени с противопоказаниями к применению Рибавирина необходимо рассмотреть продление лечения до 24 недель (В1).

Примечания: результаты Фазы IIb были опубликованы для применения этой комбинации у пациентов без цирроза [14]. При 24-недельной терапии уровни УВО составили 100% (14/14 и 15/15 без и с Рибавирином соответственно) у пациентов, не получавших предварительного лечения, и 100% (21/21) и 95% (19/21) без и с Рибавирином соответственно у пациентов, которые не реагируют на комбинацию ПЕГ-ИНТЕРФЕРОНА-α, Рибавирина и Телапревира или Боцепревира. При 12-недельной терапии уровни УВО были достигнуты у 98% (40/41) не получавших предварительного лечения пациентов без Рибавирина (один пациент был потерян для последующего наблюдения) [14]. Крупномасштабные достоверные данные европейских ознакомительных программ будут представлены в 2015 г.

Лечение инфекции ВГС 2-го генотипа

  • Лучший вариант лечения первой линии для пациентов, инфицированных ВГС 2-го генотипа, - это безинтерфероновое сочетание Софосбувира с Рибавирином. Другие варианты могут быть полезны для небольшого количества пациентов, которые не переносят эту схему лечения. В условиях, когда эти варианты не доступны, комбинация ПЕГ-ИНТЕРФЕРОНА-α с Рибавирином остается приемлемым вариантом, в соответствии с ранее опубликованными Руководствами по клинической практике EASL [5].

Генотип 2, вариант 1

  • Пациентов, инфицированных ВГС 2-го генотипа, нужно лечить ежедневной дозой Рибавирина в зависимости от веса пациента (1000 или 1200 мг у пациентов <75 кг или ≥75 кг соответственно) и ежедневно Софосбувиром (400 мг) в течение 12 недель (А1).
  • Терапию необходимо продлить до 16 или 20 недель у пациентов с циррозом печени, особенно если они уже получали лечение (В1).

Примечания: были опубликованы результаты 4 исследований Фазы III. В исследовании FISSION курс терапии не получавших предварительного лечения пациентов длился 12 недель [25], частота УВО составила 95% (69/73). Уровень ответа лучше у пациентов без цирроза (97% против 83% у пациентов с циррозом). Исследование POSITRON включало пациентов, рассматриваемых как не приемлющих или не переносящих Интерферон, которых лечили в течение 12 недель Софосбувиром и Рибавирином [46]. УВО был достигнут в 93% (101/109) случаев. При сравнении 12- и 16-недельной терапии в исследовании FUSION [46] УВО был достигнут в 82% (32/39) и 89% (31/35) случаев соответственно и у 60% (6/10) и 78% (7/9) пациентов с циррозом печени соответственно. Это указывает на то, что терапия, превышающая 12 недель, более приемлема для пациентов с циррозом. В исследовании VALENCE [47] уровни УВО после 12 недель лечения составили 97% (29/30) у не получавших предварительного лечения пациентов без цирроза, 100% (2/2) - у не получавших предварительного лечения пациентов с циррозом, 91% (30/33) - у пациентов, прошедших лечение без цирроза, и 88% (7/8) - у пациентов с циррозом, которые прошли лечение. В другом исследовании 1 из 2 пациентов с рецидивом после терапии Софосбувиром и Рибавирином, которых повторно пролечили в течение 24 недель Софосбувиром и Рибавирином, достиг УВО [48]. Комбинация Софосбувира с Рибавирином хорошо переносилась во всех этих исследованиях. Не наблюдался возврат вирусемии у пациентов, приверженных лечению, и рецидивы не были связаны с появлением устойчивых вариантов ВГС.

Генотип 2, вариант 2

Пациентов с циррозом печени и/или ранее прошедших лечение пациентов можно лечить еженедельной комбинацией ПЕГ-ИНТЕРФЕРОНА-α, ежедневной дозой Рибавирина в зависимости от веса пациента (1000 или 1200 мг у пациентов <75 кг или ≥75 кг соответственно) и ежедневно Софосбувиром (400 мг) в течение 12 недель (В1).

Примечания: в исследовании LONESTAR-2 Фаза IIb [49] из 23 прошедших лечение пациентов, инфицированных ВГС 2-го генотипа, в том числе 14 с циррозом, получавших 12-недельное лечение ПЕГ-ИНТЕРФЕРОНОМ-α, Рибавирином и Софосбувиром, УВО достиг 96%. В другом исследовании 4 из 4 пациентов с рецидивами после лечения Софосбувиром и Рибавирином, которых повторно пролечили 12 недель тройной комбинацией ПЕГ-ИНТЕРФЕРОНА-α, Рибавирина и Софосбувира, достигли УВО [48].

Генотип 2, вариант 3

  • Пациентов с циррозом печени и/или ранее прошедших лечение пациентов можно лечить при помощи безинтерфероновой комбинации ежедневной дозой Софосбувира (400 мг) и ежедневной дозой Даклатасвира (60 мг) в течение 12 недель (В1).

Примечания: Даклатасвир активен в отношении генотипа 2 in vitro. В исследовании Фазы II 92% (24/26) пациентов, инфицированных генотипом 2, достигли УВО12 после 24 недель лечения Софосбувиром и Даклатасвиром. Основываясь на данных других, более сложных для лечения генотипов, 12 недель, вероятно, достаточно для этого режима, который должен быть зарезервирован для пациентов, у которых другие варианты лечения были неудачными.

Лечение инфекции ВГС 3-го генотипа

Три варианта лечения пациентов, инфицированных ВГС 3-го генотипа. Комбинация Софосбувира и Рибавирина не оптимальна, в частности для пациентов с циррозом, у которых предыдущее лечение Интерфероном и Рибавирином было неудачным. Основываясь на данных других генотипов в небольшой группе пациентов, инфицированных генотипом 3, тройная комбинация ПЕГ-ИНТЕРФЕРОНА-α, Рибавирина и Софосбувира оказывается полезной. Безинтерфероновые комбинации Софосбувира и Даклатасвира с или без Рибавирина являются еще одним привлекательным вариантом для пациентов, инфицированных ВГС 3-го генотипа.

Ледипасвир является значительно менее мощным против генотипа 3, чем Даклатасвир in vitro; в клинических испытаниях Ледипасвира данные об эффективности Ледипасвира и Рибавирина в комбинации с Софосбувиром не могут быть определены в отсутствие контрольной группы только для Софосбувира и Рибавирина. Таким образом, хотя и была использована эта комбинация, в ожидании дальнейших исследований большего числа больных, включая соответствующие контрольные группы, комбинация Софосбувира и Ледипасвира не рекомендуется для лечения пациентов, инфицированных ВГС 3-го генотипа.

В условиях, когда ни один из этих вариантов не доступен, комбинация ПЕГ-ИНТЕРФЕРОНА-α с Рибавирином остается приемлемым вариантом, в соответствии с ранее опубликованными Руководствами по клинической практике EASL [5].

Генотип 3, вариант 1

  • Пациентов, инфицированных ВГС 3-го генотипа, можно лечить еженедельной комбинацией ПЕГ-ИНТЕРФЕРОНА-α, ежедневной дозой Рибавирина в зависимости от веса пациента (1000 или 1200 мг у пациентов <75 кг или ≥75 кг соответственно) и ежедневно Софосбувиром (400 мг) в течение 12 недель (В1).
  • Эта комбинация является отличным вариантом для пациентов, которые не смогли достичь УВО после лечения Софосбувиром с Рибавирином (В1).

Примечания: эта комбинация оценивалась у 10 не получавших предварительного лечения пациентов без цирроза, инфицированных генотипом 3. Девять из них достигли УВО, в то время как оставшийся один был потерян для последующего наблюдения [50]. Кроме того, данные этой комбинации у больных, инфицированных ВГС (генотип 3), доступны из испытания LONESTAR-2 Фаза IIb у прошедших лечение лиц [49], которые достигли УВО в 83% (20/24) случаев, в том числе 10/12 пациентов с циррозом печени. Тем не менее, пангенотипическая активность Софосбувира вместе с высоким уровнем УВО при инфекции другими генотипами (89% (259/291) в целом для генотипов 1 и 4-6) указывает, что эта комбинация может безопасно использоваться у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3. В другом исследовании пациенты, инфицированные генотипом 3, с рецидивами после лечения Софосбувиром и Рибавирином, которых повторно пролечили 12 недель тройной комбинацией ПЕГ-ИНТЕРФЕРОНА-α, Рибавирина и Софосбувира, достигли УВО в 91% (20/22) случаев [48].

Генотип 3, вариант 2

  • Пациентов, инфицированных ВГС 3-го генотипа, можно лечить ежедневной дозой Рибавирина в зависимости от веса пациента (1000 или 1200 мг у пациентов <75 кг или ≥75 кг соответственно) и ежедневно Софосбувиром (400 мг) в течение 24 недель (А1).
  • Эта терапия не является оптимальной для прошедших лечение пациентов с циррозом и для пациентов, которые не смогли достичь УВО после лечения Софосбувиром с Рибавирином и которым необходимо предложить возможность альтернативного лечения (B1).

Примечания: были опубликованы результаты 4 исследований Фазы III. В исследовании FISSION у не получавших предварительного лечения пациентов курс терапии длился 12 недель [25], частота УВО составила 56% (102/183). Уровень ответа был лучше у пациентов без цирроза (61% против 34% у пациентов с циррозом). Испытание POSITRON включало пациентов, которые не приемлют или не переносят интерфероновую терапию и лечились в течение 12 недель Софосбувиром и Рибавирином [46]; УВО был достигнут в 61% (60/98) случаев. При сравнении 12- и 16-недельной терапии в исследовании FUSION [46] УВО был достигнут в 30% (19/64) и 62% (39/63) случаев соответственно и в 19% (5/26) и 61% (14/23) случаев у пациентов с циррозом печени соответственно. В исследовании VALENCE [51] уровни УВО после 24 недель лечения составили 94% (86/92) у не получавших предварительного лечения пациентов без цирроза и 92% (12/13) - у пациентов с циррозом, 87% (87/100) - у пациентов, прошедших предварительное лечение без цирроза, и 60% (27/45) - у пациентов с циррозом. Эти результаты показывают, что 24 недели являются подходящей продолжительностью для этого режима у пациентов, инфицированных ВГС 3-го генотипа, и что этот режим не является оптимальным для прошедших лечение пациентов с циррозом печени. В другом исследовании пациенты, инфицированные генотипом 3, у которых был рецидив после лечения Софосбувиром и Рибавирином и которые были повторно пролечены в течение 24 недель Софосбувиром и Рибавирином, достигли УВО только в 63% (24/38) случаев, что указывает на недостаточную оптимальность такого режима для таких больных [48].

Комбинация Софосбувира с Рибавирином хорошо переносилась, и только несколько пациентов прекратили лечение. Не наблюдался возврат вирусами у пациентов, приверженных лечению, и рецидивы не были связаны с появлением устойчивых вариантов ВГС.

Генотип 3, вариант 3

  • Пациентов, инфицированных ВГС 3-го генотипа без цирроза, можно лечить при помощи безинтерфероновой комбинации ежедневной дозой Софосбувира (400 мг) и ежедневной дозой Даклатасвира (60 мг) в течение 12 недель (А1).
  • И не получавшие предварительного лечения пациенты, и прошедшие лечение пациенты, инфицированные ВГС 3-го генотипа, с циррозом, должны получать эту комбинацию с Рибавирином в зависимости от веса (1000 или 1200 мг у пациентов <75 кг или ≥75 кг соответственно) ежедневно в течение 24 недель в ожидании дальнейших данных сравнения 12-недельного лечения Рибавирином и 24-недельного лечения с и без Рибавирина в этой группе (В1).

Примечания: в исследовании Фазы IIb этой комбинации в течение 24 недель [14] частота УВО составила 89% (16/18) у не получавших предварительного лечения пациентов без цирроза, инфицированных ВГС 3-го генотипа. В исследовании ALLY-3 Фаза III пациенты получали лечение в течение 12 недель комбинацией Софосбувира и Даклатасвира без Рибавирина. УВО12 наблюдался в 97% (73/75) и 58% (11/19) случаев у не получавших предварительного лечения пациентов без цирроза и с циррозом соответственно; уровни УВО составили 94% (32/34) и 69% (9/13) у прошедших лечение пациентов без цирроза печени и пациентов с циррозом печени соответственно [52]. Эта схема лечения хорошо переносилась, протекала с единичными неблагоприятными событиями, ни одно из которых не привело к прекращению лечения. Воздействие ранее существовавших замен в последовательности белка NS5A, которая известна как придающая устойчивость к Даклатасвиру на исходном уровне, неизвестно у этого генотипа.

Лечение инфекции ВГС 4-го генотипа

В 2015 г. пациентам, инфицированным ВГС 4-го генотипа, доступны шесть вариантов лечения, включая два интерферонсодержащих и четыре безинтерфероновых. В случаях, когда ни один из этих вариантов не доступен, остается приемлемой комбинация ПЕГ-ИНТЕРФЕРОНА-α и Рибавирина; см. предыдущие Руководства по клинической практике Европейской ассоциации по изучению печени [5].

Генотип 4, интерферонсодержащий вариант 1

Пациенты, инфицированные ВГС 4-го генотипа, могут подлежать лечению комбинацией ПЕГ-ИНТЕРФЕРОНА-α еженедельно, и Рибавирина в зависимости от веса (1000 или 1200 мг при весе пациента <75 кг или ≥75 кг соответственно) ежедневно, и Софосбувира (400 мг) ежедневно в течение 12 недель (B1).

Примечания: эта комбинация была оценена в исследовании NEUTRINO Фаза III у не получавших предварительного лечения пациентов [25]. УВО у пациентов с генотипом 4 составил 96% (27/28). Пациент, который не выдержал лечение, не выделял варианты ВГС, устойчивые к Софосбувиру. Нет никаких данных о применении этой схемы у прошедших лечение пациентов или у пациентов с сочетанной ВИЧ-инфекцией. Будет ли необходимо более продолжительное лечение для трудноизлечимых больных - неизвестно.

Генотип 4, интерферонсодержащий вариант 2

  • Пациенты, инфицированные ВГС 4-го генотипа, могут подлежать лечению комбинацией ПЕГ-ИНТЕРФЕРОНА-α еженедельно, и Рибавирина в зависимости от веса (1000 или 1200 мг при весе пациента <75 кг или ≥75 кг соответственно) ежедневно, и Симепревира (150 мг) ежедневно (B1).
  • Симепревир следует назначать в течение 12 недель в сочетании с ПЕГ-ИНТЕРФЕРОНОМ-α и Рибавирином. Затем ПЕГ-ИНТЕРФЕРОН-α и Рибавирин следует применять отдельно в течение еще 12 недель (общая продолжительность лечения - 24 недели) пациентам, ранее не получавшим лечение, и пациентам с рецидивом, включая пациентов с циррозом, и еще 36 недель (общая продолжительность - 48 недель) пациентам с частичной и нулевой реакцией, включая пациентов с циррозом (B1).
  • Уровни РНК ВГС необходимо контролировать относительно реакции на лечение. Лечение следует прекратить, если уровень РНК ВГС достигает 25 МЕ/мл и больше на 4-ю, 12-ю или 24-ю недели (A2).

Примечания: Симепревир активен против 4-го генотипа in vitro. Данные фазы III о 107 пациентах, инфицированных генотипом 4, показывают, что комбинация ПЕГ-ИНТЕРФЕРОНА-α, Рибавирина и Симепревира эффективна при лечении пациентов, ранее не получавших лечение, и пациентов с рецидивом после лечения на основе ИФН, но не оптимальна при лечении пациентов с частичным или нулевым ответом [53]. Действительно, УВО12 был достигнут у 83% (29/35) пациентов, ранее не получавших лечение, у 86% (19/22) пациентов с рецидивом, у 60% (6/10) пациентов с частичным ответом и у 40% (16/40) пациентов - с нулевым. Ни у одного пациента не была обнаружена замена Q80K в последовательности протеазы NS3 в начале исследования.

Генотип 4, безинтерфероновый вариант 1

  • Пациенты, инфицированные генотипом 4, могут подлежать терапии фиксированными дозами Софосбувира (400 мг) и Ледипасвира (90 мг) в 1 таблетке 1 раз в день (A1).
  • Пациентов без цирроза, в том числе не получавших предварительного лечения и прошедших лечение пациентов, необходимо лечить этой комбинацией фиксированных доз в течение 12 недель без Рибавирина (А1).
  • На основе данных о пациентах, инфицированных генотипом 1 ВГС, с компенсированным циррозом печени, включая ранее получавших и не получавших лечение, следует вводить эту комбинацию в фиксированной дозировке в течение 12 недель с дозой Рибавирина в зависимости от массы тела (1000 или 1200 мг пациентам с массой тела <75 кг или ≥75 кг соответственно) (B1).
  • Пациентам с компенсированным циррозом печени с противопоказаниями или плохой переносимостью Рибавирина следует вводить комбинацию с фиксированной дозой Софосбувира и Ледипасвира в течение 24 недель без Рибавирина (B1).

На основании данных о пациентах, инфицированных генотипом 1, лечение комбинацией с фиксированной дозировкой Софосбувира и Ледипасвира с Рибавирином может быть продлено до 24 недель у пациентов с компенсированным циррозом печени, ранее получавших лечение, и с негативными прогностическими факторами ответа, такими как показатель тромбоцитов меньше 75х103/мкл (B1).

Примечания: исследование SYNERGY оценило эффективность и безопасность комбинации Софосбувира и Ледипасвира без Рибавирина у пациентов с инфекцией генотипа 4. После 12 недель лечения 95% (20/21) из них достигло УВО (оставшийся пациент покинул исследование на 4-й неделе) [54]. Пока не ясно, можно ли сократить лечение до 8 недель (как в случае с определенными пациентами, инфицированными генотипом 1, на основе результатов исследования ION-3), так как недостаточно данных о генотипе 4.

Генотип 4, безинтерфероновый вариант 2

  • Пациентов без цирроза печени, инфицированных генотипом 4, можно лечить по безинтерфероновой схеме, включающей фиксированную дозу Омбитасвира (75 мг), Паритапревира (12,5 мг) и Ритонавира (50 мг) в 1 таблетке (2 таблетки 1 раз в день во время еды) в течение 12 недель с дозировкой Рибавирина в зависимости от массы тела (1000 или 1200 мг при массе <75 кг или ≥75 кг соответственно) ежедневно без Дасабувира (B1).
  • Пациентов с циррозом печени, инфицированных генотипом 4, следует лечить фиксированной дозой Омбитасвира (75 мг), Паритапревира (12,5 мг) и Ритонавира (50 мг) в 1 таблетке (2 таблетки 1 раз в день во время еды) в течение 24 недель с дозировкой Рибавирина в зависимости от массы тела (1000 или 1200 мг при массе <75 кг или ≥75 кг соответственно) ежедневно без Дасабувира в ожидании дальнейших данных (B1).

Примечания: эти рекомендации основаны на результатах испытания PEARL-I, во время которого пациенты, инфицированные генотипом 4, ранее не получавшие лечение и уже проходившие лечение, были подвержены терапии Паритапревиром, усиленным Ритонавиром, и Омбитасвиром (без Дасабувира), и Рибавирином в течение 12 недель, после чего был достигнут УВО12 в 100% (42/42) и 100% (49/49) случаев соответственно [55]. Важно отметить, что это исследование не включало больных циррозом печени. Дальнейшее исследование определит длительность лечения по этой схеме в случае пациентов с циррозом, инфицированных генотипом 4.

Генотип 4, безинтерфероновый вариант 3

  • Пациентов, инфицированных генотипом 4, можно лечить безинтерфероновой комбинацией Софосбувира (400 мг) и Симепревира (150 мг) ежедневно в течение 12 недель (B2).
  • На основе данных о других комбинациях пациентам с циррозом рекомендовано добавление ежедневной дозы Рибавирина в зависимости от массы тела пациента (1000 или 1200 мг при массе <75 кг или ≥75 кг соответственно) (B2).
  • В случае противопоказаний к Рибавирину при циррозе печени следует рассмотреть возможность продления лечения до 24 недель (B2).

Примечания: нет данных о применении этой комбинации у пациентов, инфицированных генотипом 4 ВГС. Тем не менее, учитывая антивирусную активность как Софосбувира, так и Симепревира против этого генотипа, скорее всего, можно экстраполировать результаты исследования COSMOS у пациентов, инфицированных генотипом 1 [11].

Генотип 4, безинтерфероновый вариант 4

  • Пациентов, инфицированных ВГС 4-го генотипа, можно лечить безинтерфероновой комбинацией Софосбувира (400 мг) и Даклатасвира (60 мг) ежедневно в течение 12 недель (B2).
  • На основе данных о других комбинациях пациентам с циррозом рекомендовано добавление ежедневной дозы Рибавирина в зависимости от массы тела пациента (1000 или 1200 мг при массе <75 кг или ≥75 кг соответственно) (B2).
  • В случае противопоказаний к Рибавирину при циррозе печени следует рассмотреть возможность продления лечения до 24 недель (B2).

Примечания: нет данных о применении этой комбинации у пациентов, инфицированных ВГС 4-го генотипа. Тем не менее, учитывая антивирусную активность как Софосбувира, так и Даклатасвира против этого генотипа in vitro, скорее всего, можно экстраполировать результаты у пациентов, инфицированных генотипом 1.

Лечение инфекции ВГС 5-го или 6-го генотипа

Есть три варианта лечения пациентов с ВГС 5-го или 6-го генотипа: тройная комбинация ПЕГ-ИНТЕРФЕРОНА-α, Рибавирина и Софосбувира, комбинация Софосбувира и Ледипасвира, безинтерфероновая комбинация Софосбувира и Даклатасвира. В случаях, когда ни один из этих вариантов не доступен, остается приемлемой комбинация ПЕГ-ИНТЕРФЕРОНА-α и Рибавирина [5].

Генотип 5 или 6, вариант 1

  • Пациенты, инфицированные ВГС 5-го или 6-го генотипа, могут подлежать лечению комбинацией ПЕГ-ИНТЕРФЕРОНА-α еженедельно, Рибавирина в зависимости от веса (1000 или 1200 мг при весе пациента <75 кг или ≥75 кг соответственно) ежедневно и Софосбувира (400 мг) ежедневно в течение 12 недель (B1).

Примечания: эта комбинация была оценена в исследовании NEUTRINO Фаза III у не получавших предварительного лечения пациентов [25]. Один пациент с генотипом 5 и все пациенты с генотипом 6 достигли УВО. О применении этой схемы у пациентов, получавших лечение ранее, данных нет. Будет ли необходимо более продолжительное лечение для трудноизлечимых больных - неизвестно.

Генотип 5 или 6, вариант 2

  • Пациенты, инфицированные генотипом 5 или 6, могут подлежать терапии безинтерфероновой комбинацией с фиксированными дозами Софосбувира (400 мг) и Ледипасвира (90 мг) в 1 таблетке 1 раз в день (A1).
  • Пациентам без цирроза, включая пациентов, ранее получавших и не получавших лечение, следует вводить эту комбинацию с фиксированными дозами в течение 12 недель без Рибавирина (B1).
  • На основании данных о пациентах, инфицированных ВГС 1-го генотипа, пациентам с компенсированным циррозом печени, включая ранее получавших и не получавших лечение, следует вводить эту комбинацию с фиксированными дозами в течение 12 недель с дозировкой Рибавирина в зависимости от массы тела (1000 или 1200 мг пациентам с массой тела <75 кг или ≥75 кг соответственно) (B1).
  • Пациентам с компенсированным циррозом печени с противопоказаниями или плохой переносимостью Рибавирина следует вводить комбинацию с фиксированными дозами Софосбувира и Ледипасвира в течение 24 недель без Рибавирина (B1).
  • На основании данных о пациентах, инфицированных генотипом 1, лечение комбинацией с фиксированной дозировкой Софосбувира и Ледипасвира с Рибавирином может быть продлено до 24 недель у пациентов с компенсированным циррозом печени, ранее получавших лечение, и с негативными прогностическими факторами ответа, такими как показатель тромбоцитов меньше 75х103/мкл (B1).

Примечания: Ледипасвир активен как против генотипа 5, так и против генотипа 6 in vitro. Комбинация Софосбувира и Ледипасвира, введенная в течение 12 недель без Рибавирина у пациентов с инфекцией генотипа 6, ранее получавших и не получавших лечение, привела к уровню УВО 96% (24/25) [56]. Нет данных об этой комбинации в случае с генотипом 5.

Генотип 5 или 6, вариант 3

  • Пациентов, инфицированных ВГС 5-го или 6-го генотипа, можно лечить безинтерфероновой комбинацией Софосбувира (400 мг) и Даклатасвира (60 мг) ежедневно в течение 12 недель (B1).
  • На основе данных о других комбинациях пациентам с циррозом рекомендовано добавление ежедневной дозы Рибавирина в зависимости от массы тела пациента (1000 или 1200 мг при массе <75 кг или >75 кг соответственно) (B1).
  • В случае противопоказаний к Рибавирину при циррозе печени следует рассмотреть возможность продления лечения до 24 недель (B1).

Примечания: Даклатасвир активен как против генотипа 5, так и против генотипа б in vitro. Нет клинических данных об этой комбинации в случае инфицирования этими редкими генотипами.

Мониторинг лечения

Мониторинг лечения включает в себя мониторинг эффективности лечения, безопасности и побочных эффектов.

Мониторинг эффективности лечения

Мониторинг эффективности лечения основан на многократных измерениях уровней РНК ВГС. Следует использовать чувствительный, точный анализ с широким и динамическим количественным диапазоном. Тот же анализ, в идеале в той же лаборатории, должен быть использован для каждого пациента для измерения уровня РНК ВГС в различные моменты времени, чтобы обеспечить согласованность результатов [57-59].

Для того чтобы контролировать эффективность лечения, измерения уровня РНК ВГС нужно выполнять в определенные моменты времени. Соответствующие исследования необходимо провести для оценки приверженности пациента терапии. При некоторых схемах лечения по уровню РНК ВГС можно определить, следует ли прекратить лечение (правило бесполезности) или сократить его (терапия, модифицируемая в зависимости от выраженности ответа). Во всех случаях мониторинг уровня РНК ВГС показывает, было ли лечение успешным (оценка УBO в конце лечения и после лечения).

Рекомендации

  • Для того чтобы контролировать уровни РНК ВГС во время и после терапии, следует использовать анализы на основе ПЦР с нижним пределом обнаружения не более 15 МE/мл (A1).
  • У пациентов, к которым применяют тройную комбинацию ПEГ-ИHТEРФEРOHА-α, Рибавирина и Софосбувира в течение 12 недель, следует измерять уровни РНК ВГС в начале терапии, после 4 и 12 недель лечения (окончание терапии) и через 12-24 недели после окончания терапии (A2).
  • У пациентов, к которым применяют тройную комбинацию ПEГ-ИHТEРФEРOHА-α, Рибавирина и Симепревира (12 недель плюс 12 или Зб недель ПEГ-ИHТEРФEРOHА-α и Рибавирина отдельно), следует измерять уровни РНК ВГС в начале терапии, на 4, 12-ю и 24-ю неделю терапии (окончание лечения у пациентов с рецидивами и ранее не получавших лечения), 48-ю (окончание терапии у пациентов с частичной и нулевой реакцией) и через 12 или 24 недели после окончания терапии (A2).
  • У пациентов, которых лечили по безинтерфероновой схеме, уровни РНК ВГС следует измерять в начале лечения, на 2-й неделе (оценка соблюдения), на 4, 12-й или 24-й неделе (окончание терапии у пациентов с 12- и 24-недельной терапией соответственно) и через 12 или 24 недели после окончания терапии (A2).

Правила остановки (бесполезности)

Правила бесполезности были определены только для тройной комбинации ПEГ-ИHТEРФEРOHА-α, Рибавирина и Симепревира.

Рекомендации

  • Лечение следует прекратить, если уровень РНК ВГС достигает 25 МE/мл и больше на 4, 12-ю или 24-ю недели терапии (A2) при применении тройной комбинации ПEГ-ИHТEРФEРOHА-α, Рибавирина и Симепревира.
  • Необходимо рассмотреть немедленный переход на другую схему с применением ИФН либо ПППД или без применения ИФН и без ингибитора протеазы (B1).
  • Для других схем лечения правила бесполезности не были определены (A1).

Мониторинг безопасности лечения Схемы лечения с ПЕГ-ИНТЕРФЕРОНОМ-α

После инъекций ПЕГ-ИНТЕРФЕРОНА-α часто возникают гриппоподобные симптомы. Они легко контролируются парацетамолом и обычно пропадают после 4-6 недель терапии. При каждом посещении нужно оценивать клинические побочные эффекты у пациентов, такие как сильная утомляемость, депрессия, раздражительность, нарушения сна, кожные реакции и одышка. Каждые 12 недель терапии следует определять уровни тироксина и тиреотропного гормона (ТТГ) [60].

Гематологические побочные эффекты ПЕГ-ИНТЕРФЕРОНА-α и Рибавирина включают в себя нейтропению, анемию, тромбоцитопению и лимфопению. Эти параметры следует определять на 1, 2 и 4-й неделе терапии, а также с интервалом 4-8 недель после ее окончания.

Схемы с применением Рибавирина

Легкая анемия может возникнуть при безинтерфероновой схеме лечения с применением Рибавирина; действительно, снижение гемоглобина было больше и чаще в случаях, когда противовирусные препараты прямого действия комбинировали с Рибавирином, чем в режимах без Рибавирина.

У всех видов животных, которым вводили Рибавирин, проявлялись существенные тератогенные и/или эмбриоцидные эффекты. Женщины детородного возраста и/или их партнеры должны использовать эффективные формы контрацепции во время лечения и в течение 6 мес. после завершения лечения.

Рекомендации

  • Женщины в детородном возрасте и/или их партнеры должны использовать эффективные формы контрацепции во время лечения и в течение 6 мес. после завершения лечения (A1).

Схемы с применением ПППД

Новые схемы с ПППД, как правило, хорошо переносятся. Частота серьезных неблагоприятных событий высокого класса, которые могут привести к прекращению безинтерфероновой терапии, невысока. Однако данных о пациентах с декомпенсированным циррозом печени или реципиентах печени не хватает. Во время лечения следует наблюдать за эффективностью и токсичностью параллельно используемых препаратов и их потенциальным взаимодействием.

Симепревир. У пациентов, принимающих Симепревир, может возникать легкая или умеренная сыпь и светочувствительность; в таком случае необходимо применять солнцезащитные средства и ограничивать воздействие солнца. Может возникнуть непрямая гипербилирубинемия, но уровень билирубина повышается меньше у пациентов, не принимающих Рибавирин. У пациентов восточноазиатского происхождения проявляется более сильное воздействие Симепревира. В клинических исследованиях более сильные воздействия Симепревира были связаны с учащением нежелательных реакций, таких как сыпь и светочувствительность.

В исследовании COSMOS [11] наиболее распространенными (>10%) нежелательными реакциями во время 12-недельной терапии Симепревиром в сочетании с Софосбувиром без Рибавирина были утомляемость (25%), головная боль (21%), тошнота (21%), бессонница (14%) и зуд (11%). Сыпь и светочувствительность были зарегистрированы в 11% и 7% случаях соответственно. Также во время 24-недельного лечения Симепревиром в комбинации с Софосбувиром были зарегистрированы головокружение (16%) и диарея (16%).

Безопасность и эффективность Симепревира не были изучены у инфицированных ВГС пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией болезни почек (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин), в том числе больных, нуждающихся в диализе.

Даклатасвир. Общий профиль безопасности Даклатасвира, либо в сочетании с Софосбувиром, с Рибавирином или без него, либо в комбинации с ПЕГ-ИНТЕРФЕРОНОМ-α и Рибавирином, предполагает, что наиболее распространенные нежелательные реакции, связанные с этим препаратом, - это утомляемость, головная боль и тошнота.

Софосбувир и Ледипасвир. Доля пациентов, лечение которых было прекращено из-за побочных эффектов во время лечения, составляла 0%, <1% и 1% у пациентов, принимающих Софосбувир и Ледипасвир в течение 8, 12 и 24 недель соответственно, и <1%, 0% и 2% у пациентов, принимающих Софосбувир и комбинацию Ледипасвира и Рибавирина в течение 8, 12 и 24 недель соответственно.

В клинических исследованиях утомляемость и головная боль чаще встречались у пациентов, получавших Софосбувир и Ледипасвир, чем у получавших плацебо. При приеме Софосбувира и Ледипасвира с Рибавирином наиболее частые побочные реакции соответствовали известному профилю безопасности Рибавирина. У пациентов, принимающих Софосбувир, следует регулярно проверять функции почек.

Паритапревир, Омбитасвир и Дасабувир, усиленные Ритонавиром. Исходя из комплексного анализа безопасности, наиболее распространенными побочными эффектами, с которыми сталкиваются в клинических испытаниях этой комбинации, были зуд, утомляемость, тошнота, астения и бессонница. Считается, что более частые побочные эффекты были связаны с приемом Рибавирина, а зуд - с тройной ПППД-терапией. Тяжелые побочные эффекты возникали реже, наблюдались менее чем в 2,5% случаев. В каждом исследовании из-за побочных эффектов в 1-2% случаев лечение прекращали. Проблема снижения уровня гемоглобина вследствие гемолиза от приема Рибавирина в значительной степени разрешалась после 4 недель лечения. Снижение уровня гемоглобина может потребовать сокращения дозы Рибавирина.

Как правило, повышение уровня АЛТ в сыворотке происходило в течение первых 4 недель лечения, а нормализация происходила без постороннего вмешательства на фоне дальнейшего приема ПППД, и ни одно из них не совпало с повышением уровня билирубина. Преходящие увеличения непрямого билирубина в сыворотке крови наблюдались у пациентов, получающих Рибавирин, и были вызваны блокированием билирубина транспортерами ОАТР1В1 и ОАТР1В3 от приема Паритапревира и связанным с этим гемолизом. Большая частота повышения уровня общего билирубина наблюдалась у пациентов с циррозом печени. Использование препаратов, содержащих эстроген, связано с увеличением риска повышения АЛТ.

Рекомендации

  • У пациентов, получающих ПЕГ-ИНТЕРФЕРОН-α и Рибавирин, следует проверять клинические побочные эффекты при каждом посещении, в то время как гематологические побочные эффекты нужно оценивать на 2-ю и 4-ю недели терапии и с интервалом 4-8 недель после лечения (А1).
  • У пациентов, принимающих Софосбувир, следует регулярно проверять функцию почек (В1).

Далее