Слава Україні!

Диабетическая гастропатия: современный взгляд на этиопатогенез, диагностику и лечение

Диабетическая гастропатия: современный взгляд на этиопатогенез, диагностику и лечение

Сахарный диабет (СД) является серьезной медико-социальной проблемой в силу своей высокой распространенности, сохраняющейся тенденции к увеличению количества больных и хронического течения, определяющего кумулятивный характер заболевания. В 2003 г. согласно данным Международной диабетической ассоциации в мире СД страдали 171 млн человек, не учитывая пациентов моложе 20 лет. Общее количество ~ 194 млн. В Украине зарегистрировано более 1 млн больных СД (около 2% всего населения), при этом эпидемиологическими исследованиями показано, что истинная заболеваемость в 2-3 раза больше.

Е.В. Колесникова, к.м.н., Институт терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины, г. Харьков
Е.В. Колесникова

Чем же опасен СД? Прежде всего полиорганностью поражений, а также такими осложнениями, как диабетическая нейропатия, ретинопатия, нефропатия и др. Основной причиной этих патологических проявлений является гипергликемия. У 75-80% пациентов с СД именно она провоцирует развитие диабетической гастропатии (ДГ).

Под термином «диабетическая гастропатия» понимают комплекс нейромышечных расстройств в желудке у больных СД, включающий нарушение его сократительной функции и проявляющийся электрической нестабильностью, которая характеризуется желудочной дизритмией, гастропарезом, снижением двигательной активности антрального отдела желудка и его дилатацией, антродуоденальной дискоординацией, что приводит к развитию желудочной дисфункции – синдрому диспепсии.

Понятие «диспепсия» часто имеет очень широкое толкование. Его прямой перевод – «нарушенное пищеварение». Международная рабочая группа по разработке диагностических критериев гастроэнтерологических заболеваний определяет диспепсию как симптомокомплекс, включающий диспептические симптомы, вызываемые как приемом пищи, так и индуцированные ею (постпрандиальные) в сочетании с эпигастральной болью (Римские критерии III, 2005). Основные симптомы диспепсии: чувство распирания после еды, быстрая насыщаемость, эпигастральная боль или жжение. У больных, имеющих один или более из указанных симптомов, диагностируется диспепсия.

По данным разных авторов, в различных регионах мира количество больных диспепсией оценивается как 20-30% популяции. Помимо функциональной диспепсии, существует множество причин для развития органической диспепсии.

Возможные причины диспепсии

  1. Органическое гастроэнтерологическое заболевание.

    Часто:

    • язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки;
    • гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

    Не часто:

    • заболевания билиарного тракта;
    • панкреатит.

    Редко:

    • карцинома желудка, поджелудочной железы, толстой кишки;
    • инфильтративное поражение желудка;
    • заболевания, протекающие с синдромом мальабсорбции;
    • заболевания сосудов.
  2. Употребление алкоголя.
  3. Прием лекарств:
    • нестероидные противовоспалительные препараты;
    • антибиотики;
    • теофиллин;
    • препараты наперстянки;
    • препараты калия, железа.
  4. Другие причины:
    • сахарный диабет;
    • гипер- или гипофункция щитовидной железы;
    • гиперфункция паращитовидных желез;
    • электролитные нарушения;
    • ишемическая болезнь сердца;
    • заболевания соединительной ткани;
    • заболевания тонкой кишки;
    • заболевания печени.

В большинстве случаев диспепсия обусловлена замедлением опорожнения желудка, что у пациентов с СД клинически проявляется ДГ.

Патофизиология и механизмы диабетической гастропатии

В настоящее время механизм развития ДГ продолжает оставаться предметом острых дискуссий. На сегодня это состояние рассматривается как мультифакторное, являющееся следствием автономной нейропатии, микроангиопатии и прогрессирующей дегенерации нейромышечного проведения в желудке. Однако, подобно таким осложнениям, связанным с СД, как нейропатия, ретинопатия и периферическая нейропатия, предполагается существование нескольких механизмов, ответственных за возникновение ДГ: автономная нейропатия, постпрандиальное влияние гормонов и «токсическое» действие глюкозы.

Автономная нейропатия как вариант диабетической нейропатии (ДН) развивается вследствие гипергликемии – ее основного установленного патогенетического фактора. Гипергликемия, недостаток инсулина и С-пептида, а также обусловленные ими нарушения метаболизма становятся пусковым звеном патологического каскада нарушений. Первоначальные метаболические изменения, возникающие в нервных волокнах, ведут к нарушению функции и последующим структурным изменениям. Модель развития ДН представляет собой многостадийный процесс, включающий целый каскад патогенетических механизмов:

  • полиоловый путь, снижение активности Na+K+-АТФазы;
  • неэнзиматическое гликозилирование белков;
  • нарушение обмена жирных кислот;
  • нарушение нейротрофики;
  • оксидативный стресс.

Формирующиеся метаболические нарушения ведут к развитию функциональных изменений и нейрофизиологических отклонений. Прогрессирование процесса выражается в нейрональном апоптозе и формировании тяжелых структурных изменений нейронов.

В настоящее время патогенез ДН рассматривается как гетерогенный патогенетический процесс, что делает наиболее популярной так называемую мультипатогенетическую модель ее развития.

С открытием клеток-пейсмекеров (КП) в теле желудка, расположенных вдоль большой кривизны, деятельность которых контролируется n. vagus и не связана с приемом пищи, стало более понятным возникновение и прогрессирование нарушений моторики у пациентов с СД. Установлено, что КП способны генерировать медленные волны – slow waves (SW). Ритм SW координирует перистальтическую активность желудка. У пациентов с СД ритм SW коррелирует с желудочной дизритмией. КП являются не только пейсмейкерами, но и посредниками нейромышечного проведения, а также имеют специфическую чувствительность к оксиду азота (NO) через активацию их внутриклеточного циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Повреждение или снижение активности NO-зависимых нейрональных клеток желудка или КП, возможно, изменяет коммуникацию нейромышечного проведения, приводя к развитию апоптоза. В этом случае сокращение NO-зависимой нейротрансмиссии, вероятно, является критическим и обусловливает потерю координированного механического ответа гладкой мускулатуры у больных СД.

У пациентов с СД регистрируются изменения постпрандиальных эффектов гормонов – глюкагона и панкреатических полипептидов – секретина, вазоактивного интестинального пептида, реализуемые посредством нейротрансмиттеров. Эти обстоятельства предрасполагают к вариабельным «желудочным» ответам на различные пищевые провокации и снижают моторно-эвакуаторную функцию желудка.

Причиной нейромышечных расстройств может быть «токсичность» глюкозы. Гипергликемия воздействует на внутриклеточные метаболические пути и функцию мембран нервных окончаний. После изучения эффектов гипергликемии у здоровых лиц и пациентов с СД стало очевидным, что сокращения антрального отдела желудка в постпрандиальный период были значительно снижены в течение всего времени индуцированной гипергликемии. На сегодня известно, что на двигательную активность желудка влияет не только хроническая, но и острая гипергликемия. Было показано, что наиболее тяжелые нейромышечные расстройства, связанные с ДГ, являются проявлением гастропареза, который диагностируется при документированном замедленном опорожнении содержимого желудка. Предполагается, что гастропарез возникает в результате сниженной двигательной активности желудка и антродуоденальной дискоординации, однако автономная нейропатия не может считаться абсолютным предиктором гастропареза.

Эпидемиология

Такие симптомы, как абдоминальная боль, ощущение «переполнения», тошнота и рвота встречаются у пациентов с СД 1 и 2 типов. Однако частота проявлений синдрома диспепсии различна, им страдают около 50% больных СД 1 типа и 30% – СД 2 типа. По данным K.L. Koch, 76% больных СД испытывают такие постоянные или периодические проявления синдрома диспепсии, как раннее насыщение и чувство распирания после еды. В то же время не менее 50% больных СД 1 типа имеют замедленную желудочную эвакуацию.

Клинические проявления и диагностика

Тошнота и рвота – наиболее часто встречаемые симптомы у пациентов с ДГ. Помимо них, нередко отмечаются ощущение переполнения в верхней части живота или вздутие, а также эпигастральная боль или эпигастральное жжение, которое воспринимается как неприятное субъективное ощущение жара. Перечисленные симптомы чаще возникают после приема густой пищи (постпрандиалный диспептический синдром). У некоторых пациентов, имеющих замедленную желудочную эвакуацию, возможно бессимптомное течение ДГ. Прогрессированию ДГ способствует неадекватная компенсация углеводного обмена. Некоторые пациенты испытывают эпизоды гипогликемии вследствие замедленной желудочной эвакуации, длительное существование которой может привести к развитию осложнений. Наиболее частое осложнение диабетического гастропареза – синдром спонтанного бактериального роста и формирование «безоара», которые возникают на фоне сниженной иммунологической реактивности больных СД. Как правило, эта клиническая ситуация протекает бессимптомно, однако в случае локализации «безоара» в дистальных отделах желудка он блокирует поступление пищи в тонкий кишечник.

Вместе с тем показано, что далеко не все больные СД с клиническими проявлениями синдрома диспепсии могут иметь гастропарез, поэтому другие причины, имеющие отношение к нарушению эвакуаторной функции желудка (действие лекарственных препаратов, беременность, заболевания центральной нервной системы), также должны быть исключены. Постановка диагноза ДГ должна основываться на тщательном сборе жалоб, анамнеза заболевания и жизни, а также объективном статусе.

Данные объективного исследования очень скудны. Они могут отражать лишь изменения, характерные для пациентов с СД (снижение тургора кожи, трофические нарушения, «диабетическая стопа» и т. д.), а также проявления автономной кардиопатии (тахикардия покоя, фиксированный ригидный сердечный ритм, аритмии, ортостатическая гипотензия, артериальная гипертензия, снижение толерантности к физической нагрузке, отечный синдром). Только в случае развития тяжелого гастропареза определяется «шум плеска».

Сопоставление данных объективного обследования с информацией, полученной при опросе пациента, позволяет врачу определить круг возможных состояний, которые могли обусловить появление диспепсии, и перейти к следующему этапу диагностики (табл. 1).

Если в результате исследования выявлен некомпенсированный углеводный обмен при наличии клинических проявлений синдрома диспепсии, целесообразно уточнить характер нейромышечных расстройств, соответствие нарушений гастроинтестинальной моторики субъективным диспепсическим проявлениям.

Золотым стандартом в диагностике нарушений моторики желудка больных СД является сцинтиграфия, при проведении которой используется специальный изотопный завтрак, меченный 99mTc. Исследование проводится утром после вечернего воздержания от пищи. Перед проведением сцинтиграфии (за 48-72 ч) запрещается использование любых фармакологических препаратов, способных изменять желудочное опорожнение. Поскольку гипергликемия может вызвать задержку освобождения желудочного содержимого, инсулинозависимым пациентам рекомендуется вводить перед исследованием половину утренней дозы инсулина. Пациенты с СД преимущественно имеют ускоренное время «жидкой» фазы. Опорожнение желудка оценивают по времени освобождения от пробного завтрака на 50%. На время «твердой» фазы могут влиять такие факторы, как возраст, тучность или даже менструальный цикл. Однако трудоемкость исследования и лучевая нагрузка ограничивают использование этого метода в практической медицине.

Электрогастрография – метод, используемый только для диагностики электрической активности желудка натощак и в постпрандиальный период посредством электродов, расположенных на коже передней поверхности брюшной стенки в проекции желудка. Полученные данные позволяют судить о тахи-, бради- или нормогастрии. В Украине электрогастрография не имеет широкого применения ввиду отсутствия технического обеспечения.

Дыхательный тест с 13С, используемый в диагностике диабетического гастропареза, с точки зрения некоторых авторов, является альтернативой сцинтиграфии и даже может считаться тестом скрининга для диагностики ДГ. Принцип теста заключается в том, что больной СД принимает смешанную с пищей 13С-октановую кислоту, а затем каждые 20 мин в течение 2-4 ч делает выдох через соломинку в герметическую колбу емкостью 10 мл. Анализ изотопного отношения 13СО2/ 12СО2 с помощью масс-спектрометра дает ответ о моторно-эвакуаторной способности желудка. К сожалению, дыхательный тест в связи с необходимостью специфического технического обеспечения, а также наличия трудностей в транспортировке изотопов применим только в условиях специализированных медицинских центров.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) – метод инструментального исследования, который позволяет одновременно оценивать опорожнения желудка и его моторику, однако требует значительных материальных затрат.

В качестве оптимального метода используется ультразвуковая методика определения периода полувыведения из желудка содержимого, например с применением 400 мл физиологического раствора при комнатной температуре. Сформулирован критерий диагностики ДГ, заключающийся в том, что при наличии у больного СД признаков автономной кардиопатии (по данным электрокардиографии с функциональными пробами), даже при отсутствии жалоб и других клинических проявлений, выявление ускоренной или замедленной эвакуации из желудка ультразвуковым методом позволяет выставить диагноз автономной ДГ.

В специальных исследованиях с применением антродуоденальной манометрии у больных СД были установлены такие разнообразные отклонения, как ослабление моторики антрального отдела желудка с замедлением эвакуации содержимого (гастропарез), нарушения координации антральной и дуоденальной перистальтики (по типу функционального стеноза привратника или дуоденогастрального рефлюкса), изменения параметров желудочной перистальтики (тахи-, брадигастрия), недостаточное расслабление проксимального отдела желудка после приема пищи (нарушение желудочной «аккомодации»). Однако степень нарушений моторики не в полной мере соответствует выраженности субъективных ощущений.

В настоящее время перечисленные инструментальные методы используются преимущественно в специализированных медицинских учреждениях и в научных целях, тогда как в повседневной клинической практике их применение, к сожалению, весьма ограничено. Исключение составляет только ультрасонография.

Лечение ДГ

Стратегия лечения больных СД с синдромом диспепсии должна основываться на устранении симптомов заболевания и улучшении качества жизни этих пациентов. Это достигается посредством адекватного гликемического контроля, модификации образа жизни и питания, а также фармакологической коррекции.

Контроль гликемии

При СД 1 типа адекватная доза инсулина должна быть такой, чтобы уровень глюкозы крови натощак находился в пределах 5,1-6,5 ммоль/л, а уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) – 6,1-7,5%. При СД 2 типа целевые значения гликемии натощак не должны превышать 6,0 ммоль/л, постпрандиальной гликемии – <7,5 ммоль/л, HbA1c – 6,5% (European Diabetes Policy Group, 1998). Именно такая гликемия не создает предпосылки для развития желудочной дизритмии и автономной дизрегуляции.

Несколько сложнее вопрос с таблетированными сахароснижающими препаратами. Многие из них, а именно: производные сульфонилмочевины (глипизид, гликвидон, глибенкламид, глимепирид) и постпрандиальные регуляторы (натеглинид, бигуаниды – метформин) сами могут вызывать диспепсию. Иногда целесообразно заменить препарат либо перейти на инсулинотерапию, пусть даже временно, до нормализации уровня глюкозы. После достижения целевого уровня глюкозы возможен обратный переход (под контролем гликемического профиля) на таблетированные препараты.

Модификация образа жизни и питания, коррекция пищевого рациона

Неотъемлемым компонентом лечения синдрома диспепсии у пациентов с СД является модификация образа жизни и питания, коррекция пищевого рациона. Koch и соавт. предложили рекомендации для пациентов с ДГ, от выполнения которых во многом зависит эффективность лекарственного лечения, а иногда даже его целесообразность.

Основные положения:

  • Питание должно быть частым (каждые 4-5 ч), но небольшими (дробными) порциями. Переедание, особенно в вечернее и ночное время, как и длительное голодание, полностью исключаются.
  • Прием пищи должен проходить в спокойных условиях, без сильных внешних раздражителей.
  • Если пациент торопится, ему следует воздержаться от еды или же употребить небольшое количество жидкой пищи, не содержащей много жиров и белков.
  • Быстрый прием пищи, разговоры во время еды, курение, особенно натощак, – все это часто является причиной скопления газа в желудке с появлением вздутия живота, отрыжки воздухом, ощущения переполнения желудка.
  • Учитывая, что жидкая пища легче поступает из желудка в двенадцатиперстную кишку, она должна быть обязательно включена в пищевой рацион. Нежелательно использование при приготовлении первых блюд и другой пищи пищевых концентратов и продуктов, содержащих даже разрешенные стабилизаторы и консерванты.
  • Пища не должна быть очень горячей или очень холодной.
  • В период появления симптомов диспепсии из рациона исключаются или существенно ограничиваются блюда, изготовленные с добавлением томатных паст, в том числе борщ, пицца, изделия из сдобного теста, риса, в первую очередь плов, сладкие компоты и соки, шоколад и другие сладости, овощи и фрукты в сыром виде, крепкий чай, кофе, особенно растворимый, газированные напитки.
  • Если в пищевом рационе присутствовали мясные продукты, особенно жирные, пациенту не следует в этот прием пищи употреблять молочные продукты, особенно цельное молоко.
  • Следует ограничить прием продуктов, в состав которых входит грубая клетчатка, для предупреждения образования «безоара».

Фармакологическая коррекция

Основой фармакологического лечения ДГ являются прокинетики (метоклопрамид, домперидон, цизаприд, эритромицин) – группа препаратов, которые на разных уровнях и с помощью различных механизмов изменяют пропульсивную активность желудочно-кишечного тракта и ускоряют транзит пищевого болюса по нему. Они отличаются по механизму действия дозированию, эффективности и профилю безопасности (табл. 2).

Комбинированная терапия

В случае если монотерапия прокинетиком не приводит к позитивным изменениям, целесообразна комбинация препаратов с различными механизмами действия. Считается, что наиболее эффективной у пациентов с ДГ является комбинация метоклопрамида с эритромицином. Хорошо зарекомендовала себя комбинация прокинетик+противорвотный препарат. Сочетание цизаприда с другими препаратами, особенно эритромицином, не допустимо ввиду наличия взаимодействия через СYР3А4, что потенцирует риск развития нежелательных сердечно-сосудистых событий.

Новые направления исследований

В настоящее время продолжают изучаться новые лекарственные препараты в терапии ДГ. Koshiyama и соавт. в неконтролируемом исследовании, в котором приняли участие пациенты с СД 2 типа, оценивали эффективность мозаприда – нового прокинетика, антагониста 5-HТ4-рецепторов. Терапия 15 мг мозаприда в течение 100 дней приводила к исчезновению всех клинических проявлений диспепсии. Исследование Watkins и соавт. продемонстрировало эффективность силденафила при ДГ на модели животных. Изучалось действие силденафила на эффекты ингибирующего действия 3',5'-ГМФ специфической фосфодиэстеразы-5, влияющей на скорость опорожнения желудка. Получены положительные результаты, свидетельствующие о способности силденафила уменьшать затрудненное опорожнение за счет расслабления пилорического отдела. Перспективными представляются такие лекарственные препараты, как тегасерод, частичные антагонисты 5-HТ4-рецепторов и ботулинический токсин.

Фармакологическая коррекция тошноты и рвоты

Тошнота и рвота, возникающие у пациентов с ДГ, требуют дополнительного применения противорвотных средств. В последние годы стало известно, что опиатные рецепторы, расположенные в межмышечном нервном сплетении кишечника, играют важную роль в регуляции эвакуаторно-моторной функции желудка. Небольшая частота побочных реакций и появление новых форм селективных антагонистов опиатных рецепторов для применения внутрь позволяют предполагать, что в будущем они совместно с антагонистами 5-НТ3-рецепторов (ондасетрон, доласетрон, гранисетрон), которые ускоряют эвакуацию пищи из желудка, могут иметь большое значение.

Таким образом, как показывают данные многочисленных исследований, нарушения моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта выступают важным патогенетическим фактором развития ДГ, что определяет клиническую картину заболевания. Своевременное выявление двигательных нарушений желудочно-кишечного тракта с помощью специальных методов инструментальной диагностики и применения адекватных препаратов, нормализующих гастроинтестинальную моторику, позволяют значительно улучшить результаты лечения и качество жизни таких больных. К сожалению, на практике скрининг ДГ остается редким явлением. Учитывая клинический и экономический ущерб от этого осложнения, тестирование больных СД на выявление ДГ должно быть стандартом их медицинского обеспечения. На сегодня, учитывая большой спектр действия современных прокинетиков, специалист должен сам решать, какому препарату следует отдать предпочтение. В этом ему должны помочь современные высокоточные неинвазивные и безопасные методики исследования. Решить эти задачи можно только в условиях специализированной клиники.